Soutenance mémoire
Description anatomique de la formation hippocampique
La dénomination d’hippocampe est apparue dès le XVIème siècle, suite aux observations d’un anatomiste vénitien, Julius Caesar Aranzi (1587) qui fit le rapprochement entre la forme de cette structure du cerveau et celle d’un hippocampe (figure 1). Cette appellation fut par la suite réemployée par de nombreux anatomistes et officiellement acceptée dans le Nomina Anatomica, ancienne classification internationale de l’anatomie humaine.
La formation hippocampique est une structure située dans le lobe temporal médian du cerveau, sous la surface corticale. Chez les mammifères, elle est présente de manière symétrique dans les deux hémisphères cérébraux. Il n’existe pas de consensus quant à sa composition : certains la limitent à l’hippocampe, au gyrus denté et au subiculum quand d’autres incluent également le presubiculum, le parasubiculum et le cortex entorhinal (figures 2, 3 et 4). Quoi qu’il en soit tous s’accordent pour lui attribuer un rôle prépondérant dans les processus mnésiques ainsi que la navigation spatiale.
Complexe subiculaire et cortex entorhinal
Le complexe subiculaire est composé du subiculum, présubiculum et parasubiculum (figure 4). Il est une zone de transition entre les six couches du neocortex et l’archicortex. Le subiculum est le prolongement du CA1. Il est constitué de trois couches : une couche moléculaire (ou superficielle) située dans le prolongement du lacunosum moleculare du CA1, une couche de cellules pyramidales dans le prolongement du stratum pyramidale de CA1, et enfin une couche polymorphique (ou profonde) dans le prolongement du stratum oriens de CA1. Les régions du presubiculum et parasubiculum ressemblent plus au néocortex, avec une organisation typique à 6 couches (Amaral and Witter, 1989, O’Mara et al., 2001, Scharfman et al., 2000, Witter et al., 2000). Le cortex entorhinal contient des types cellulaires morphologiques distincts, et se subdivise en six couches comme le neocortex bien que la couche IV y soit moins développée.
L’hippocampe proprement dit (corne d’Ammon)
Le terme « cornu Ammonis » a été proposé en 1742 par le chirurgien français De Garengeot en référence au dieu de l’Egypte ancienne Amon. Chez les mammifères la forme tridimensionnelle de l’hippocampe est relativement complexe. Globalement l’hippocampe a une forme de tube recourbé, dont l’axe principal s’étend du noyau septal rostro-dorsal au lobe temporal caudoventral. Cet axe est généralement appelé l’axe septo-temporal, alors que l’axe orthogonal est qualifié de transverse. Chez les rongeurs les hippocampes des deux hémisphères cérébraux sont reliés à leur extrémité par la commissure hippocampique, située au milieu du cerveau juste sous la partie antérieure du corps calleux qui relie les deux hémisphères.
L’hippocampe propre peut être divisé en trois parties : CA1, CA2 et CA3 en fonction de la taille et de la densité des cellules pyramidales qui les composent (figure 4). L’organisation en couches est visible sur les tranches, on distingue la stratum pyramidale comprenant les somas des cellules principales, les cellules pyramidales. De part et d’autre de la corne d’Ammon se trouvent les couches polymorphique du côté basal et moléculaire du côté apical. Les cellules pyramidales constituent environ 90% des neurones de l’hippocampe propre (Traub, 1991). Le nom de ces cellules provient de la forme spécifique de leur soma qui possède une unique grosse dendrite initiale apicale, et plusieurs dendrites initiales basales plus petites. Ces dendrites sont couvertes d’épines dendritiques sur lesquelles terminent la plupart des connexions excitatrices. Dans CA3, les épines proximales, appelées « excroissances épineuses », sont particulièrement développées et reçoivent chacune des terminaisons synaptiques complexes venant d’une fibre moussue. Les axones cellules pyramidales sont myélinisés sur leur portion qui projette hors de l’hippocampe, tandis que la partie formant les connexions récurrentes et les collatéraux de Schaffer ne le sont pas. Les cellules pyramidales de la région CA3 ont des corps cellulaires plus gros que celles de CA1. La région CA2 a des frontières peu précises, elle correspondrait à une petite région de cellules pyramidales spécifiques, similaires à celles de la région CA3 mais ne recevant pas d’innervation des fibres moussues (Lorente de Nó, 1934).
Le gyrus denté
Le gyrus denté est composé de trois couches : la couche moléculaire, la couche granulaire et la couche polymorphique également appelée hilus (figures 5 et 6).
La couche moléculaire est la moins densément peuplée de neurones. Elle est pour l’essentiel occupée par les dendrites des cellules granulaires ainsi que les fibres de la voie perforante en provenance du cortex entorhinal. Quelques interneurones sont néanmoins présents et ont une action inhibitrice sur les cellules granulaires en projetant vers leurs dendrites. Ces neurones sont appelés MOPP pour « molecular layer perforant path-associated cells » (Halasy and Somogyi, 1993). En effet leur principale source d’excitation provient du cortex entorhinal par la voie perforante, mais celle-ci peut également provenir de fibres d’association, provenant de neurones du hilus du même hémisphère, ou de fibres commissurales, provenant de neurones du hilus de l’hémisphère opposé.
La couche granulaire se divise en lames supra-pyramidale et infra-pyramidale qui se rejoignent pour former la crête. Dans la plupart des coupes coronales, sagittales et horizontales, elle apparaît en forme de V ou de U. Elle est la couche la plus dense du gyrus denté, les cellules principales excitatrices qui la peuplent, appelées cellules granulaires y sont agrégées les unes aux autres sur une épaisseur de quelques dizaines de micromètres chez les rongeurs. Par ailleurs, quelques interneurones inhibiteurs, largement minoritaires, se retrouvent disséminés dans la couche granulaire. Les cellules en grain sont relativement petites. Leurs dendrites apicales s’étendent uniquement dans la couche moléculaire, située du côté du CA1 et du subiculum. Enfin, la couche granulaire encercle une dernière région cellulaire : la couche polymorphique ou hilus. Une grande variété de types cellulaires existe dans cette couche, avec toutefois une prépondérance des cellules moussues excitatrices.
La boucle trisynaptique
Les différentes régions cellulaires de l’hippocampe sont étroitement interconnectées. Un certain nombre d’études physiologiques et anatomiques (Ramon y Cajal, 1893 ; Lorente de No, 1933 ; Lorente de No, 1934 ; Raisman et al., 1965 ; Blackstad, 1956 ; Blackstad, 1958 ; Blackstad et al., 1970) ont conduit Andersen à émettre, à la fin des années 1960, l’hypothèse que ces connections se font de manière lamellaire (Andersen et al., 1969). « The lamellar hypothesis » propose que les quatre voies successivement activées lors d’une stimulation du cortex entorhinal (voie perforante, fibres moussues, collatérales de Schaffer, fibres du CA1) sont toutes orientées dans la même direction, transversalement à l’axe principal de l’hippocampe. L’hippocampe serait ainsi une succession de bandes parallèles qui pourraient opérer comme des unités fonctionnelles indépendantes.
Cette boucle d’activation (cortex entorhinal, gyrus denté, CA3, CA1, cortex entorhinal) est qualifiée de circuit trisynaptique (figure 7). Elle est unidirectionnelle et principalement glutamatergique (Amaral and Witter, 1995). Le cortex entorhinal projette sur le gyrus denté via la voie perforante. Les cellules granulaires du gyrus denté projettent ensuite massivement via leurs axones sur l’arborisation dendritique des cellules pyramidales de CA3, formant ainsi les fibres moussues. Ces cellules pyramidales envoient à leur tour leurs prolongements axoniques (collatérales de Schaffer) sur les cellules pyramidales de CA1 selon une topographie extrêmement précise. Longtemps décrite comme l’unique organisation interne de l’hippocampe, cette organisation lamellaire n’est cependant pas la seule. En effet, les cellules de CA3 envoient de nombreuses projections sur les autres cellules pyramidales de CA3 par des collatérales axoniques. L’existence de ce circuit récurrent (système collatéral récurrent) fait de CA3 une région très fortement interconnectée de l’hippocampe. Cette structure est de ce fait, importante dans l’acquisition rapide d’information (Rolls and Kesner, 2006), ce qui contraste beaucoup avec l’organisation de CA1 où les cellules pyramidales ne sont que faiblement interconnectées. De plus, il existe des projections directes du cortex entorhinal sur CA1, CA2 et CA3 (Witter and Moser, 2006 ; Chevaleyre and Siegelbaum, 2010). CA1 projette d’ailleurs en retour sur le cortex entorhinal via le subiculum. Par ailleurs, au sein de chacun des champs hippocampiques, il existe de nombreux interneurones majoritairement GABAergiques (Freund and Buzsaki, 1996; Jinno and Kosaka, 2006) qui possèdent des arborisations axonales étendues et dirigées aussi bien transversalement que longitudinalement. L’organisation hippocampique conduit donc à de nombreuses interactions entre neurones appartenant à des domaines hippocampiques distincts. Les hippocampes droit et gauche échangent également des informations entre eux, via les fibres commissurales: les cellules pyramidales de CA1 et CA3 se projettent en effet aussi sur l’hippocampe controlatéral. A cette organisation architecturale interne complexe, il faut ajouter les relations diverses que l’hippocampe entretient avec les autres structures environnantes (figure 8).
Rôle de l’hippocampe
Mémoire
Chez les mammifères et chez l’Homme, l’hippocampe est considéré comme l’une des structures cérébrales indispensables à la mémorisation. L’étude clinique de patients amnésiques ayant subi des lésions des lobes temporaux cérébraux a permis de souligner son importance. Le célèbre cas du patient H.M., rapporté par William Scoville et Brenda Milner en 1957 (Scoville and Milner, 1957), a fourni des informations majeures quant aux aspects neurobiologiques de la mémoire. H.M. avait subi une ablation bilatérale des hippocampes dans le but de soigner une épilepsie sévère du lobe temporal. Cette opération, qui l’avait guéri de son épilepsie, avait provoqué un déficit de mémorisation très important : perte totale des souvenirs récents et incapacité à en stocker de nouveaux. H.M pouvait toutefois retenir une information pendant quelques minutes à l’aide de stratégies mnémotechniques et en maintenant activement et continuellement l’information en mémoire. Cependant au bout d’un certain laps de temps et dès que son attention était redirigée, il perdait l’information et ne se souvenait absolument pas de l’exercice qu’il venait de réaliser. Initialement, Milner pensait que le handicap mnésique de H.M était total, mais en 1962, elle démontra qu’il était capable de développer une sorte de mémoire inconsciente (Tulving, 1972). En effet, il parvenait à exécuter un certain nombre de tâches relevant de la mémoire à long terme, mais qui ne faisaient pas appel explicitement et consciemment aux informations acquises. Par exemple, il réussissait à apprendre et à progresser dans la tâche du dessin en miroir, qui consiste à reproduire par le dessin une image inversée par un miroir, et ce sans jamais se rappeler qu’il l’avait déjà dessiné les jours précédents. Grâce à ces travaux plusieurs principes fondamentaux ont été mis à jour : une lésion du lobe temporal médian affecte les processus cognitifs de mémorisation sans affecter les aptitudes perceptives et cognitives globales ; mémoire à court terme et mémoire à long terme sont dissociées (figure 9); la mémoire à long terme revêt plusieurs formes, notamment la mémoire déclarative, qui peuvent faire appel à différentes structures cérébrales.
A l’heure actuelle des incertitudes demeurent sur le nombre exact de systèmes mnésiques, mais un certain consensus semble atteint sur les régions cérébrales qui les sous-tendent, et le rôle de l’hippocampe dans les mémoires déclarative et épisodique (Wood et al., 1999 ; Cohen and Squire, 1980 ; Vargha-Khadem et al., 1997). La classification proposée par Larry Squire (Squire, 2004) est l’une des plus utilisée (figure 9). Le critère majeur de distinction mis en avant est le niveau de conscience avec lequel on fait appel à ses souvenirs : la capacité de se rappeler de faits ou d’évènements de manière explicite/consciente ou implicite/non consciente établit ainsi la différence entre mémoires déclarative et non déclarative.
Navigation spatiale
Les cellules de lieu découvertes en 1971 par John O’Keefe et John Dostrovsky (O’Keefe & Dostrovsky, 1971), constituent encore aujourd’hui l’argument majeur de l’implication de l’hippocampe dans le traitement de l’information spatiale. Ces cellules pyramidales des champs CA1 et CA3 ont la particularité de ne décharger que dans des régions restreintes de l’environnement de l’animal. Autrement dit, ces cellules dont l’activité est intrinsèquement liée à la position de l’animal, présentent un champ d’activité (« place field ») aux propriétés comparables par certains points aux champs récepteurs des cellules du cortex visuel décrites par Hubel and Wiesel (1959). Néanmoins, il est extrêmement difficile d’isoler le stimulus nécessaire et suffisant capable de déclencher une réponse des cellules de lieu. Les premières études visant à isoler ces caractéristiques montrent clairement la complexité et la diversité des réponses enregistrées (O’Keefe and Conway, 1978), ce qui reflète la diversité des entrées du système hippocampique, mettant en évidence l’intégration multimodalitaire qui prédomine dans cette structure. S’il est encore difficile aujourd’hui d’expliquer de manière exhaustive “why [place cells] fire where they fire” (O’Keefe and Conway, 1978), plus de trente ans de recherche sur ce modèle cellulaire ont permis d’établir les caractéristiques essentielles de ces neurones pyramidaux (O’Keefe and Speakman, 1987 ; Muller and Kubie, 1987 ; O’Keefe and Burgess, 1996 ; Ranck, 1973 ; Jung et al., 1994).
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Table des matières
I INTRODUCTION
1. Description anatomique de la formation hippocampique
a. Complexe subiculaire et cortex entorhinal
b. L’hippocampe propre
c. Le gyrus denté
d. La boucle trisynaptique
e. Rôle de l’hippocampe
i. Mémoire
ii. Navigation spatiale
f. Hippocampe dorsal versus hippocampe ventral ?
2. Neurones du gyrus denté chez le rongeur
a. Classification morphologique des neurones du gyrus denté
i. Cellules moussues
ii. Cellules en panier ou « basket cells »
iii. Cellules axoaxoniques ou cellules chandelier
iv. Cellules HIPP (Hilar Perforant Path-associated)
v. Cellules HICAP (HIlar Commissural-Associational Pathway related)
vi. Cellules MOPP (Molecular layer Perforant Path-associated)
vii. Autres neurones
b. Caractéristiques moléculaires des neurones du gyrus denté
i. Calrétinine (CR)
ii. Calbindine (CB)
iii. Parvalbumine (PV)
iv. Neuropeptide Y (NPY)
v. Somatostatine (SOM)
vi. Cholecystokinine (CCK)
vii. Peptide Vasoactif Intestinal (VIP)
viii. Oxyde Nitrique Synthétase neuronale (NOS1)
c. Classification électrophysiologique des neurones du gyrus denté
i. Les cellules granulaires
ii. Les cellules moussues
iii. Les interneurones du hilus
d. Connectivités au sein du gyrus denté
3. Neurogénèse hippocampique adulte
a. Méthodologies
b. Différentes phases
i. Cellules souches
ii. Cellules progénitrices
iii. Cellules granulaires immatures
iv. Cellules granulaires matures
4. Maladies neurodégénératives affectant l’hippocampe
a. Epilepsie
i. Présentation générale de l’épilepsie
ii. Epilepsie et gyrus denté
b. Maladie d’Alzheimer
i. Présentation générale de la maladie d’Alzheimer
ii. Maladie d’Alzheimer et gyrus denté
5. Introduction des résultats
II RESULTATS
1. Article 1
a. Présentation de l’article 1
b. Article 1 : Multiparametric characterization of GABAergic and glutamatergic neurons of the hilar dentate gyrus in mice
c. Conclusions et perspectives de l’article 1
2. Article 2
a. Présentation de l’article 2
b. Article 2 : Manipulating hippocampal progenitors to stimulate the production of news neurons in the adult mouse brain
i. Introduction
ii. Matériels et Méthodes
iii. Résultats
c. Conclusions et perspectives de l’article 2
III DISCUSSION ET PERSPECTIVES
IV REFERENCES
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