Déprotection régiosélective de composés peracétylés

Déprotection régiosélective de composés peracétylés

Méthodes de déprotection enzymatiques 

Parmi les solutions envisagées pour simplifier les séquences réactionnelles, la déprotection régiosélective de substrats peracétylés a été particulièrement considérée et a tout d’abord mené à l’élaboration de plusieurs méthodes enzymatiques. En effet, la première approche de déprotection régiosélective de composés peracétylés fait appel à des estérases et a été décrite en 1986 par Wong et al. Ces travaux reposent ainsi sur l’utilisation d’une enzyme issue de Candida cylindracea pour réaliser la déprotection régiosélective de la position 6 de l’α-méthyl-glucopyranoside peracétylé 1 et obtenir ainsi l’alcool 2 avec un rendement de 80% (Schéma 2). L’alcool obtenu peut ensuite être converti en fluor afin de générer le composé antitumoral 3, être méthylé ou bien être engagé dans des réactionsde glycosidations en tant qu’accepteur de glycosyle et permettre la synthèse d’un disaccharide tel que 5.

Glänzer et al. ont également décrit la déprotection sélective de la position 2 du pyranose à partir de l’enzyme issue de Rhizopus javanicusavec un rendement moyen de 47% . A partir du même substrat, Anderle et al. ont successivement décrit la déprotection sélective de la position 4 par l’enzyme issue de Porcine pancreas avec des rendements compris entre 63% et 69% puis celle de la position 2 par Candida cylindracea à hauteur de 77% afin d’atteindre la structure 9.

Malgré les progrès effectués dans le domaine de la biocatalyse, ces méthodes se sont peu imposées. En effet, les enzymes présentent une forte spécificité pour leurs substrats ainsi qu’une activité catalytique assez limitée et une faible stabilité, ce qui limite fortement leur champ d’application. Afin de les remplacer, des méthodes chimiques ont parallèlement été développées.

Méthodes de déprotection chimiques

Au-delà de ces méthodes enzymatiques, des méthodes chimiques ont aussi été développées afin de déprotéger sélectivement des composés peracétylés. La première procédure référencée est une alcoolyse d’acétates employant un acide de Lewis, le triflate d’ytterbium, comme catalyseur dans l’isopropanol. Ce système a été élaboré par Ilangovan et al. et a été appliqué à divers polyols protégés par des acétates, des benzoates et des pivalates. Dans le cadre de substrats possédant un acétate primaire et un acétate secondaire tels que 10, la déprotection s’effectue avec une sélectivité en faveur de l’acétate primaire . Cependant, les conditions utilisées, et notamment le chauffage à reflux, empêchent son application à des substrats complexes plus sensibles.

Deux ans plus tard, Otera et al. ont décrit une méthode particulièrement efficace de déprotection régio- et chimiosélective d’acétates primaires par méthanolyse catalysée par un complexe d’étain .  Contrairement à la biocatalyse, cette méthode s’applique à une large variété de substrats et est tolérante d’un grand nombre de groupements fonctionnels tels que les acétamides. Son développement est cependant resté assez limité, probablement à cause la faible disponibilité des réactifs employés.

Elaborée par Wang et al., l’utilisation d’hydrazine hydratée est une technique qui a permis la déprotection régio- et chimiosélective de la position 2 de glucopyranoses perprotégés avec des rendements allant de 45% à 80%. Elle a ainsi permis l’obtention de de 13 avec un rendement moyen de 49% . Malgré une efficacité moyenne, cette méthode simple d’utilisation a été employée en glycochimie et a permis l’accès à une large gamme de composés sélectivement déprotégés en position 2.

Une réaction de méthanolyse catalysée au diiode a également été développée par Zhang et al. et a permis la déprotection sélective de l’acétate primaire d’une gamme de glucopyranoses et de nucléosides . Bien qu’apparemment facile à mettre en place et tolérante de plusieurs groupements fonctionnels, elle n’a pas connu d’autres développements . Le mécanisme proposé pour cette réaction repose tout d’abord sur une complexation de l’un des oxygènes de la position 6 par le diiode suivie par une méthanolyse de l’acétate.

Enfin, une autre méthode possible pour déprotéger régiosélectivement un acétate repose sur l’utilisation d’ammoniaque dans le méthanol. En effet, Xiaoet al. ont ainsi décrit la modification sélective d’un triterpénoïde pentacyclique issu de l’acide oléanolique. L’emploi de cette méthode à température ambiante leur a tout d’abord permis d’obtenir le composé poly-déprotégé 18 mais l’optimisation de la température de réaction a ensuite mené à l’obtention du produit sélectivement dé O-acétylé 19 . Une étude de la réaction en fonction de la température leur a ensuite permis de conclure que la déprotection de la position 2 est suivie par celles de la position 4 puis 3. La position 6 est finalement déprotégée lorsque la température ambiante est atteinte.

En conclusion, malgré d’importants développements, la déprotection sélective d’un acétate de composés peracétylés reste un enjeu majeur. En effet, à l’heure actuelle, les enzymes restent trop spécifiques pour être employées sur une large gamme de substrats. Les méthodes chimiques, bien que très efficaces, présentent des rendements généralement peu satisfaisants. Ainsi, seule la déprotection mise au point par Otera et al. s’avère particulièrement efficace pour réaliser cette réaction mais souffre cependant de la faible disponibilité de ses réactifs. Dans le cadre de l’élaboration d’une méthode de déprotection efficace et universelle, l’utilisation des systèmes bimétalliques de zirconium et d’aluminium a représenté une avancée importante.

Utilisation de mélanges de zirconocènes et d’organoaluminiques en chimie organique

Depuis leur première utilisation, les mélanges de zirconocènes et d’organoaluminiques ont montré un important potentiel en chimie organique aussi bien dans des réactions de polymérisation ou d’hydrozirconation d’alcènes et d’alcynes que dans la réduction de dérivés carbonylés.

Polymérisation de Ziegler-Natta

L’utilisation, en chimie organique, de complexes bimétalliques a débuté dans les années 1950 lors du développement, par Ziegler et al., de la polymérisation d’oléfines à partir de triéthylaluminium et de nickel métallique, à hautes pression et température .

Suite à cette découverte, Ziegler et al. ont travaillé à l’optimisation de leur procédure et ont notamment sondé l’effet des métaux de transition sur cette réaction. Ceci leur a permis de décrire la première polymérisation d’éthène à pression et température ambiante grâce à l’utilisation de tétrachlorure de titane et de chlorure de diéthylaluminium .

Cette réaction innovante a ensuite été complétée par la mise au point de la polymérisation stéréosélective du propène en polypropylène par Natta et al. La synthèse du polypropylène isotactique a ainsi été effectuée en 1954 et a été suivie par celle du polypropylène syndiotactique en 1959 .

Cette réaction a par la suite fait l’objet de nombreux travaux d’optimisation qui ont mené à l’utilisation préférentielle de méthylaluminoxane (de structure (Me(Al(Me)-O)nAlMe2), une espèce obtenue par hydrolyse partielle du triméthylaluminium. Une nouvelle procédure, efficace à la fois pour polymériser l’éthène et le propène, a ensuite été développée par Sinn et al. et implique l’utilisation de dichlorure de bis(cyclopentadiènyle)zirconium (Cp2ZrCl2) et de méthylaluminoxane . Cette réaction n’a cependant permis d’obtenir que des polymères atactiques mais d’autres études ont ensuite permis de synthétiser des polypropylènes isotactiques via l’utilisation de métallocènes chiraux ou pontés de la colonne IV tels que 26 et27 .

Table des matières

INTRODUCTION GENERALE
A. Déprotection régiosélective de composés peracétylés
1) Méthodes de déprotection enzymatiques
2) Méthodes de déprotection chimiques
B. Utilisation de mélanges de zirconocènes et d’organoaluminiques en chimie organique
1) Polymérisation de Ziegler-Natta
2) Le réactif de Schwartz
a) Synthèse du chlorohydrure de zirconocène
b) Hydrozirconation d’alcènes et d’alcynes
c) Réductions
i) Réductions de dérivés carbonylés
ii) Réductions d’imines
d) Générations in situ du réactif de Schwartz
3) Hydroalumination et carboalumination d’alcènes et d’alcynes catalysées par le zirconium
a) Hydroalumination de liaisons multiples C-C
b) Carboalumination de liaisons multiples C-C
C. Déprotection régio- et chimiosélective d’acétates primaires
a) Déprotection d’acétates primaires
b) Hydroalumination médiée par le zirconium d’acétates primaires
D. Objectifs de thèse
CHAPITRE 1 : ETUDE DES CLUSTERS MIXTES DE ZIRCONIUM ET D’ALUMINIUM ET DEVELOPPEMENT DE CONDITIONS CATALYTIQUES EN ZIRCONIUM
A. Contexte bibliographique : mécanisme de l’hydroalumination d’oléfines catalysée par le zirconium
1) Identification des clusters de zirconium et d’aluminium
2) Identification des espèces actives
3) Mécanisme de la réaction d’hydroalumination d’oléfines catalysée par le zirconium
a) Hydrozirconation du propène
i) Hydrozirconation par le réactif de Schwartz
ii) Hydrozirconation par le cluster 1:1
iii) Hydrozirconation par les clusters 1:2
b) Etape de transmétallation
i) Cp2Zr(H)Cl comme agent d’hydrométallation
ii) Clusters 162 et iv comme agents d’hydrométallation
c) Mécanisme de l’hydroalumination catalysée par le Cp2ZrCl2 du propène
4) Influence des sels de zirconium sur les clusters
5) Objectifs du premier chapitre
B. Développement de conditions de déprotection catalytiques en zirconium
1) Etude du diester modèle
a) Déprotection par le système K2CO3/MeOH
b) Elaboration de conditions catalytiques en zirconium
2) Application des conditions catalytiques à l’α-méthyl-glucopyranoside peracétate
3) Extension de la réaction de dé-O-acétylation régiosélective catalysée par le zirconium
4) Mécanisme de la réaction d’hydroalumination de dérivés carbonylés catalysée par le zirconium
C. Etude de l’influence du zirconocène dans la réaction d’hydroalumination de dérivés carbonylés médiée par le zirconium
1) Déprotection du diester modèle
2) Etude de la déprotection de l’α-méthyl glucopyranoside peracétylé
D. Conclusion
CHAPITRE 2 : DEPROTECTION CHIMIOSELECTIVE D’ACETATES EN PRESENCE DE BENZOATES
A. Etat de l’art de la déprotection chimiosélective d’un acétate en présence d’un benzoate
1) Déprotection chimiosélective en conditions acides
a) Acide de Brönsted
b) Acide de Lewis
2) Déprotection chimiosélective en conditions basiques
a) Conditions impliquant l’ion méthanolate
b) Autres conditions
3) Déprotection chimiosélective enzymatique
B. Déprotection chimiosélective d’acétates en présence de benzoates
1) Utilisation du système K2CO3/MeOH
2) Hydroalumination chimiosélective médiée par le zirconium
a) Déprotection chimiosélective assistée par le Cp2ZrCl2
b) Influence des autres sels de zirconium dans la déprotection chimiosélective d’acétates primaires
3) Etude de la déprotection d’un acétate secondaire face à un benzoate primaire
a) Déprotection assistée par le Cp2ZrCl2
b) Influence des sels de zirconium dans la déprotection chimiosélective d’acétates primaires
C. Conclusion
CHAPITRE 3 : EXTENSION A LA DEPROTECTION CHIMIOSELECTIVE DE CARBONATES DE METHYLE
A. Le carbonate de méthyle
1) Utilités du carbonate de méthyle en glycochimie
2) Déprotection chimiosélective du carbonate de méthyle en présence d’esters
B. Déprotection chimiosélective du carbonate de méthyle en présence d’esters
1) Déprotection par les conditions de la littérature
a) Etude d’un carbonate primaire en présence d’un pivalate primaire
b) Etude d’un carbonate primaire en présence d’un benzoate primaire
c) Déprotection d’un carbonate primaire en présence d’un acétate primaire
2) Hydroalumination médiée par le zirconium des substrats modèles
a) Déprotection d’un carbonate primaire en présence d’un ester primaire
i) Carbonate de méthyle primaire vs. pivalate primaire
ii) Carbonate de méthyle primaire vs. benzoate primaire
iii) Carbonate de méthyle primaire vs. acétate primaire
iv) Conclusion
b) Déprotection d’un carbonate primaire en présence d’un ester secondaire
i) Carbonate de méthyle primaire vs. pivalate secondaire
ii) Carbonate de méthyle primaire vs. benzoate secondaire
iii) Carbonate de méthyle primaire vs. acétate secondaire
c) Déprotection d’un carbonate secondaire en présence d’un ester primaire
i) Pivalate primaire vs. carbonate de méthyle secondaire
ii) Benzoate primaire vs. carbonate de méthyle secondaire
iii) Acétate primaire vs. carbonate de méthyle secondaire
iv) Conclusion
v) Conclusion à la déprotection des substrats modèles
3) Extension à la déprotection chimiosélective de sucres
a) Etude de l’α-méthyl-mannopyranoside
i) Déprotection d’un carbonate en position axiale
ii) Optimisation du traitement de la réaction
iii) Déprotection d’un carbonate en position équatoriale
iv) Conclusion
b) Etude du β-méthyl-glucopyranoside
i) Déprotection d’un carbonate en position 2
ii) Déprotection d’un carbonate en position 3
C. Conclusion
CHAPITRE 4 : DEPROTECTION ET FONCTIONNALISATION REGIOSELECTIVES DE NUCLEOSIDES PERACETYLES
A. Déprotection régiosélective de nucléosides peracétylés : état de l’art
1) Déprotection régiosélective par des enzymes
2) Déprotection par des méthodes chimiques
3) Conclusion
B. Synthèse de nucléosides par hydroalumination régiosélective d’acétates primaires
1) Déprotection de la cytidine peracétylée
a) Déprotection par le réactif de Schwartz
b) Déprotection par un mélange de zirconium et de DIBAL-H
2) Déprotection et fonctionnalisation du peracétate de ribofuranose
a) Déprotection du ribofuranose peracétylé
b) Fonctionnalisation de la position 5 du 1,2,3-tri-O-acétyl ribofuranose 282
C. Conclusion
CONCLUSION GENERALE

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