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Définition La pharmacorésistance
La pharmacorésistance est définie par l’O.M.S. comme l’aptitude d’une souche de plasmodium à survivre ou à se reproduire malgré l’administration d’un médicament à des doses égales ou supérieures aux doses ordinairement recommandées. Elle n’est pas synonyme d’échec thérapeutique, mais constitue une de ses causes. En effet l’échec thérapeutique se définit comme une incapacité à éliminer la parasitémie palustre ou à prévenir une recrudescence après l’administration d’un médicament antipaludique, que les symptômes cliniques soient résolus ou non .
La résistance aux médicaments survient à la suite de modifications génétiques (mutations ou amplifications géniques) qui confèrent une sensibilité réduite .
Cette définition remonte à l’époque où ni la technique de mise en culture in vitro de Plasmodium falciparum ni la chromatographie liquide de haute performance n’était au point et que le génotypage et la détection des mutations étaient encore un domaine naissant. Il n’est donc pas étonnant que la définition de la chimiorésistance citée ci-dessus soit fondée sur une observation clinique .
Afin de mieux comprendre les notions de «chimiorésistance» et d’adapter la stratégie de riposte pour retarder et limiter la dissémination des parasites résistants, le test in vivo, le test in vitro, le test dit moléculaire et le dosage de médicaments apportent toujours des informations complémentaires, sachant que chacune de ces méthodes aborde le phénomène de la chimiorésistance sous un angle différent et complémentaire .
La chimiorésistance des parasites constitue un des obstacles majeurs qui entravent les programmes nationaux de lutte contre le paludisme depuis des décennies. La situation mondiale du paludisme est marquée par la résistance des parasites à des antipaludiques majeurs, notamment à la chloroquine, le moins cher des médicaments antipaludiques .
Origine et historique de la résistance aux antipaludiques
Les premiers rapports documentés faisant état d’une résistance de Plasmodium falciparum à la Chloroquine ont été rédigés entre les années 1957 et 1960 en Asie du Sud-Est et en Amérique du Sud [11-12]. Du fait que la Chloroquine etait devenue le traitement de choix du paludisme depuis sa découverte dans les années 30, il fallait absolument être capable d’évaluer l’étendue de cette résistance dans les Régions de transmission du paludisme.
L’acquisition de la résistance par une souche de plasmodium vis-à-vis d’un antipaludique donné est un processus spontané lié aux aléas de recombinaison génique (mutation).
Par contre, l’apparition à grande échelle de la pharmacorésistance dans la population plasmodiale dépend, elle, de la pression sélective exercée par le médicament qui favorise la promotion des mutants capables de survivre en présence de ce médicament par ce qu’utilisant des voies métaboliques qui ne sont pas bloquées par ce dernier .
Pour autant que ces mutants échappent à l’action destructrice de l’immunité, ils vont se propager via les anophèles à d’autres hôtes. La propagation de la pharmacorésistance dépend de la conjonction de plusieurs facteurs, dont le plus important est sans aucun doute la large utilisation des médicaments antipaludiques auxquels le plasmodium est devenu peu sensible.
Secondairement, il faut tenir compte aussi de la réduction de la probabilité d’hybridation entre les souches sensibles et les souches insensibles dans l’estomac de l’anophèle, qui ne pourrait malheureusement qu’amplifier le phénomène .
Dans le cas de la pharmacorésistance à la chloroquine, certaines souches de Plasmodium falciparum résistantes ont acquis la capacité d’expurger le médicament de leur cytoplasme plus vite que ne le ferait un plasmodium non-résistant ou normal. Ceci est prouvé avec l’utilisation de la vérapamil (inhibiteur des pompes calciques) qui en neutralisant cette action restitue à la chloroquine toute son efficacité face aux plasmodiums chloroquino-résistants .
Il existe également des souches de P. vivax chloroquinoresistantes en Nouvelle Guinée .
Mise au point du test in vivo standardisé de l’OMS
Un système standardisé de e tests in vivo permettent d’évaluer la réponse de Plasmodium falciparum à la Chloroquine a été mise au point pour la première fois en 1965 [14]. Ce système a été officiellement révisé à deux reprises en 1967 puis en 1972 [15-16]. La méthodologie issue de cette révision était assez contraignante, exigeant des examens de sang quotidiens au cours de la première semaine suivant le traitement, suivi d’une période prolongée de surveillance (28 jours) au moyen d’examens sanguins hebdomadaires. Pour la recherche de la réapparition des plasmodies, les malades étaient gardés dans un environnement exempt de moustiques pour éviter la réinfestation pendant la période d’observation.
Les modifications apportées ultérieurement ont permis de choisir entre une période raccourcie de sept jours (le «test standard de l’OMS») et une période de 28 jours plus longue (le « test prolongé ») selon qu’il était possible ou non d’exclure une réinfestation.
Dans la pratique, les chercheurs ont apporté des modifications et variations à ces tests. Ces modifications officieuses du protocole ont commencé à faire apparaître l’utilité d’analyser les réponses cliniques au traitement notamment de calculer les laps de temps nécessaires de la disparition de la fièvre et des autres symptômes cliniques, la durée écoulée jusqu’à la réapparition des plasmodies et la réponse hématologique [17- 20]. Du fait de l’accent croissant mis sur la réponse clinique, ces développent ont commencé à prendre en compte des questions telles que les répercussions potentielles d’une immunité acquise sous-jacente la possibilité d’inclusion de sujets asymptomatiques. En conséquent, on a observé un mouvement visant à n’inclure que les sujets symptomatiques dans le test et dans les régions de transmission intense, à se concentrer sur la tranche d’âge exposée au plus grand risque de morbidité grave, de mortalité et la moins susceptible d’avoir une réponse immunitaire bien développée contre le paludisme, c’est-à-dire les enfants de moins de 5 ans. On a également observé une tendance à s’écarter de la courte période d’observation de 7 jours pour adopter des périodes d’observation d’une durée suffisante d’au moins 14 jours pour déceler des modifications de l’état clinique et des paramètres hématologiques.
Ces efforts ont abouti à un nouveau protocole standardisé élaboré conjointement par les Centers for Disease Control and Prevention Atlanta et l’OMS lors d’un atelier interpays sur le traitement antipaludique et resistance au Kenya, en Zambie et au Malawi, qui a eu lieu à Mangochi, Malawi en 1996 .
Au cours de la même période, un second protocole a été mis au point spécifiquement pour les régions où la transmission du paludisme est faible à modérée, dans un premier temps à Manille Philippines en 1996 suivie d’une réunion d’experts à Manus, au Brésil en 1998 [22]. Les recommandations faisant suite à une réunion à Phnom Penh, Cambodge, en 2000, ont permis d’affiner le protocole .
L’existence de ces deux protocoles officiels dictés par des différences dans l’épidémiologie du paludisme a entrainé une certaine confusion. S’ils utilisaient les mêmes termes pour classer les échecs thérapeutiques, les définitions des termes proprement dits n’étaient pas les mêmes dans les régions où la transmission est intense que celles où elle est faible à modérée. De ce fait, il était impossible de comparer les résultats obtenus dans différentes régions du monde voire dans les régions d’un même Pays ayant des taux de transmission variables.
Un seul protocole a été adopté pour harmoniser les deux protocoles afin d’obtenir un seul standardisé dans le monde entier. De plus, certains problèmes de méthodologies ont été constatés lors de l’usage du protocole de 1996. Ces problèmes furent l’objet d’une correction. Les modifications apportées à ce protocole ont amené à une discussion et d’un accord conclu lors d’une consultation informelle qui s’est tenue en Genève en 2001 [24]. A part la mise à jour du protocole, les objectifs de cette consultation étaient de déterminer le role potentiel des tests in vivo et des méthodes moléculaires pour détecter les marqueurs de la résistance aux antipaludiques, et de préciser les éléments techniques et opérationnels pour renforcer la surveillance de la pharmacorésistance des accès palustres à falciparum et vivax.
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Table des matières
INTRODUCTION
I- GENERALITES
I.1. Définition La pharmaco résistance
I.2. Origine et historique de la résistance aux antipaludiques
I.3. Mise au point du test in vivo standardisé de l’OMS
I.4. Importance des tests in vivo dans l’élaboration d’une politique de traitement du paludisme
I.5. Les types de résistances
I.6. Classification des réponses au traitement
II- METHODOLOGIE
1- Cadre de l’étude
2- Type d’étude
3- Periode et durée de l’étude
4- Population d’étude
a) Critères d’inclusion
b) Critères d’exclusion
5- Mode d’echantillonnage et taille de l’echantilon
6- Variables étudiées
7- Mode de collecte de données
8- Mode de saisie et analyse de données
9- Considerations ethiques
10- Limite de l’étude
III- RESULTATS
1- Caractéristiques de l’échantillon
2- Température, parasitémie et gametocytémie
3- Gametocytémie
4- Hémoglobine
5- Efficacité
6- Effets indésirables
IV- DISCUSSIONS
1- Température, parasitémie et gamétocytémie
2- Efficacité
3- Effets indésirables
4- Effets sur l’anémie
5- Suggestions
CONCLUSION
BIBLIOGRAPHIE
ANNEXES
