Soutenance mémoire
L’hépatite C est une maladie infectieuse transmissible par le sang et due au virus de l’hépatite C (VHC) qui se multiplie dans les cellules du foie. L’infection peut évoluer vers une hépatite chronique, plus tard une cirrhose (fibrose cicatricielle du foie) et enfin un cancer du foie. Dans le monde, 71 millions d’individus sont porteurs chroniques du VHC, et environ 390 000 en meurent chaque année. (OMS-2017) L’objectif de l’OMS pour 2020 serait de facilité l’accès au traitement chez 10 à 30 % des malades, et pour 2030, de réduire de 90% les nouvelles contaminations, et de 65% la mortalité, grâce à la prévention, le dépistage mais également l’accès et le suivi au traitement.
Le VHC est responsable à la fois de l’infection aiguë et de l’infection chronique. La forme aiguë de la maladie est généralement asymptomatique et n’est que très rarement associée à une maladie engageant le pronostic vital. Environ 15 à 45% des personnes infectées éliminent spontanément le virus dans les 6 mois qui suivent l’infection sans aucun traitement. Pour les autres, soit 60% à 80% des personnes infectées et l’infection évoluera vers la forme chronique de la maladie (fibrose, cirrhose, ou cancer du foie). Contrairement aux hépatites virales A et B, il n’existe pas de vaccin contre ce virus. Les premiers traitements utilisaient une bithérapie interféron-ribavirine dont l’efficacité est très relative (<40). De plus, il est coûteux, très long et entraine de nombreux effets secondaires.
Définition et Classification du virus de l’hépatite C
Définition
L’hépatite C est une maladie du foie causée par un virus, le virus de l’hépatite C (VHC). Ce dernier, mesurant un peu moins de 60 nm de diamètre, est un virus enveloppé. Il possède un génome à Acide Ribonucléique (ARN) monocaténaire linéaire de polarité positive contenu dans une capside protéique de symétrie icosaédrique. Ce virus présente une grande variabilité génétique : en effet, à ce jour, six génotypes différents ont été caractérisés et de nombreux sous-types ont été décrits (45).
Classification
Le virus de l’hépatite C a été classé au sein de la famille des Flaviviridae. Cette famille comporte trois genres :
– le genre Pestivirus comprenant des virus responsables d’infections vétérinaires comme le virus de la peste porcine classique (Classical Swine Fever Virus, CSFV) et le virus de la diarrhée virale bovine (Bovine Viral Diarrhea virus, BVDV),
– le genre Flavivirus comportant de nombreux virus (tous étant des arbovirus, c’est-à dire qui se transmettent par piqure d’arthropodes) comme le virus de la Dengue (DENV), le virus de la Fièvre Jaune (Yellow Fever Virus, YFV) ou le virus de l’encéphalite japonaise (Japanese Encephalitis Virus, JEV)
– Et le genre Hepacivirus créé afin de permettre la classification du VHC. Les GB virus A, B et C appartenant à la famille des Flaviviridae n’ont été classés dans aucun de ces trois genres.
L’histoire de l’hépatite C : de sa découverte à nos jours
L’hépatite C a été découverte bien après l’hépatite A et l’hépatite B. Dans les années 70, pendant son mandat en tant que chef de la section des maladies infectieuses à l’Institut National de la Santé (National Institutes of Health), Harvey J. Alter, et ses collègues firent un constat : certaines infections hépatiques après transfusion sanguine n’étaient dues ni au virus de l’hépatite A ni à celui de l’hépatite B ; en attendant de l’isoler et de l’identifier totalement, ce virus a été appelé virus NANB (Non-A, Non-B). En 1987, après les recherches de Michael Houghton, Qui-Lim Choo, et George Kuo, en collaboration avec Daniel W. Bradley, il a été développé au Center of Diseases Control (CDC), un test de diagnostic du VHC basé sur une approche de clonage moléculaire (37). Ces chercheurs utilisèrent plusieurs centaines de millilitres de plasma hautement infectieux (titre > 106 copies/ml) d’un chimpanzé infecté expérimentalement par le virus des hépatites NANB. Une étape d’ultracentrifugation en gradient de densité a permis de réaliser une concentration du virus. Des fractions pouvant contenir le virus ont été utilisées pour extraire la totalité des acides nucléiques, puis l’ADN complémentaire fut synthétisé à partir des ARN (figure 2). Tout le matériel nucléique ainsi obtenu fut cloné dans le bactériophage lambda-Gt Il afin d’obtenir une librairie d’ADN complémentaire (ADNc) qu’il fut possible de cribler pour l’expression d’un antigène viral potentiel. Ce dernier a alors été détecté avec le sérum d’un malade atteint d’infection chronique, que l’on avait supposé contenir un anticorps contre ce virus (12).
Un laborieux et très minutieux travail imposant de nombreux contrôles et durant plusieurs années a dû être réalisé. Il a été nécessaire d’étudier plus d’un million de clones avant de parvenir à l’identification du premier clone bactérien (5-1-1), qui produisait une protéine réagissant spécifiquement avec le sérum des malades infectés par le virus. Une insertion de 155 paires de base responsable de l’expression de la protéine virale spécifique fut alors identifiée et utilisée comme sonde d’hybridation afin d’analyser une nouvelle fois la librairie d’ADNc. Un deuxième clone (C-100) contenant un plus grand fragment du génome viral a alors été sélectionné. Aucun des deux clones ainsi obtenus n’hybridait avec les ADN de l’homme ou du chimpanzé (62).
En revanche, ces sondes reconnaissaient un ARN monocaténaire de 10 000 nucléotides, présent dans le concentré de particules virales préparé à partir du sérum de chimpanzé infectieux. L’étape suivante a consisté à insérer les séquences d’ADNc viral spécifique dans un plasmide contenant le gène de la superoxyde dismutase humaine afin de pouvoir exprimer de grandes quantités de polypeptides viraux. La protéine virale ainsi obtenue réagissait de façon spécifique en immunoblot (technique permettant de détecter des molécules immobilisées sur une membrane avec des anticorps) avec des sérums de malades ainsi que de chimpanzés infectés par le virus NANB. Finalement, un premier dosage radio-immunologique a été réalisé à partir d’une protéine de 363 amino-acides exprimée dans la levure (12). Grâce à ce test, il a été possible de préciser la prévalence des anticorps dans différents sous-groupes d’hépatites présumées non-A, non-B. Les premiers résultats ont confirmé la validité de l’approche conduite. Le plus fréquent des virus NANB à contamination parentérale présumée avait bien été identifié. Il fut désigné virus de l’hépatite C (VHC) en 1989 (38). La frise ci-dessous (figure 4) donne la chronologie de la découverte du virus de l’hépatite C et l’évolution de son traitement dans le temps, jusqu’à aujourd’hui.
Morphologie, et structure du VHC
Morphologie du VHC
Le VHC est un petit virus enveloppé de 55 à 65 nm de diamètre. Son génome est constitué d’un ARN simple brin de polarité positive. L’ARN viral est contenu dans une capside protéique à symétrie icosaédrique. Cette capside est entourée d’une enveloppe lipidique d’origine cellulaire dans laquelle sont insérées les protéines virales spécifiques E1 et E2 organisées en complexes dimériques.
Structure du VHC
Organisation génomique
Le génome du VHC est un ARN monocaténaire linéaire de polarité positive, d’une taille de 9600 nucléotides environ, divisé en quatre parties. En effet, les régions non-codante situées aux extrémités 5’ et 3’ encadrent une phase de lecture ouverte (Open Reading Frame ou ORF) qui code pour une polyprotéine d’environ 3000 acides aminés environ. Cette région codante est constituée de protéines structurales et non-structurales .
Chaque région a des fonctions ou porte des éléments essentiels à la multiplication du virus.
➤ La région 5’ non codante (5’NC) :
La région 5’NC de l’ARN du VHC correspond aux 341 premiers nucléotides (voir figure 8). C’est une région très conservée et structurée, sans coiffe à son extrémité. Elle consiste en 4 domaines (I à IV) organisés en tige boucle :
● les domaines I et II (nucléotides 1 à 115) sont impliqués dans la réplication du génome viral,
● les domaines II, III et IV (nucléotides 116 à 341) constituent le site interne d’entrée du ribosome (IRES pour Internal Ribosome Entry Site) permettant l’initiation de la traduction de l’ARN viral c’est-à-dire le démarrage de la traduction d’un ARN messager de manière interne (voir figure 7). Ainsi les fonctions attribuées à l’IRES et sa grande conservation de séquence, font de cette région une cible clé pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques .
|
Table des matières
INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : L’HEPATITE C, DU VIRUS A LA MALADIE
1- Définition et Classification du virus de l’hépatite C
1.1- Définition
1.2- Classification
2- L’histoire de l’hépatite C : de sa découverte à nos jours
3- Morphologie, et structure du VHC
3.1- Morphologie du VHC
3.2- Structure du VHC
3.2.1- Organisation génomique
3.2.2- Protéines du VHC
4- Cycle de multiplication du VHC
5- Diversité génétique et ses conséquences
5.1-Classification en types et sous-types
5.1.1-Bases de la classification
5.1.2- Distribution géographique des génotypes
5.2- Les quasi-espèces
6- Epidémiologie du VHC
6.1- Prévalence de l’hépatite C
6.1.1- Dans le monde
6.1.2- En Afrique et au Sénégal
6.2- Mode de transmission du VHC
6.2.1- Transfusion de produits sanguins
6.2.2- Usage de drogue par voie intraveineuse
6.2.3- Transmission nosocomiale et iatrogène
6.2.4- Autres modes de transmissions
7- Pouvoir pathogène du VHC
7.1- Histoire naturelle de l’hépatite C
7.2- L’infection aiguë
7.3- L’infection chronique
7.4- Manifestations extra-hépatique
7.5- Les complications de l’hépatite C sur le foie
8- Du diagnostic de l’hépatite C au suivi du traitement
8.1- Diagnostic de l’infection virale
8.1.1- Détection des anticorps anti-VHC
8.1.2- Détection et quantification de l’ARN viral
8.1.3- Interprétation des résultats
8.2- Décision thérapeutique
8.3- Suivi thérapeutique
9-Traitements anciennement utilisés
DEUXIEME PARTIE : LES NOUVEAUX TRAITEMENTS DE L’HEPATITE C
1- Contexte et approche méthodologique
2.1- Classification et mécanismes d’action
2.1.1- Inhibiteurs de protéase NS3/NS4A
2.1.2- Inhibiteurs de NS5A
2.1.3- Inhibiteurs de NS5B
2.2- Les traitements reconnus par l’EASL en 2018
2.2.1- Médicaments pangénotypiques
2.2.2- Médicaments à génotypes spécifiques
3- Traitement selon le profil du patient
3.1- Patients atteints d’hépatite aigue C
3.2- Patients atteints de l’hépatite chronique C sans cirrhose ou avec cirrhose compensée
3.3- Patients atteints d’une cirrhose décompensée, avec une indication de transplantation hépatique
3.4- Patients rejetant la transplantation hépatique
3.5- Patients atteints d’une cirrhose décompensée, sans indications de transplantation
3.6- Traitements des cas « spéciaux »
3.6.1- Patients co-infectés avec le virus de l’hépatite B
3.6.2- Patients co-infectés avec le VIH
3.6.3- Manifestations du complexe immun de l’hépatite C chronique
3.6.4- Patients atteints d’insuffisance rénale
3.6.5- Les Utilisateurs de Drogues Injectables (UDI) et tout patient sous traitement de substitution aux opioïdes
3.6.6- Patients souffrants d’hémoglobinopathies et de troubles hémorragiques
3.6.7- Enfants et adolescents
4- Retraitement des patients ayant eu une réponse virologique non-soutenue
5- Le suivi du traitement
5.1- Surveillance de l’efficacité du traitement
5.2- Surveillance de la sécurité du traitement
5.3- Surveillance des interactions médicamenteuses
6- Moyens mis en place pour améliorer l’observance du traitement
7- Les limites du traitement de l’hépatite virale C
7.1- Le cout du traitement dans le monde
7.2- Les résistances aux AAD
CONCLUSION
BIBLIOGRAPHIE
