Soutenance mémoire
Définition de la schizophrénie
La schizophrénie est une psychose présentant divers aspects cliniques (Schultz et coll., 1999). Elle est caractérisée par un désordre de la pensée ainsi que par des réponses émotionnelles inappropriées (Andreasen et coll., 1993, 1995). La maladie apparaît en général au cours de l’adolescence ou de la post-adolescence sans qu’il y ait eu dans la majorité des cas d’antécédent psychiatrique. Des anomalies lors des nombreuses transformations hormonales et biochimiques du cerveau au cours de la puberté ainsi que les sollicitations pour acquérir une indépendance socio professionnelle pourraient expliquer l’apparition de la schizophrénie chez le jeune adulte. La sévérité des symptômes varie d’une personne à l’autre. L’évolution de la maladie comprend des épisodes aigus avec aggravation des symptômes et des rémissions où les symptômes persistent le plus souvent à minima. La plupart du temps, les personnes de l’entourage du malade se rendent compte d’un bouleversement qui se caractérise par un changement du comportement, une baisse de performance dans le travail et une détérioration dans les relations sociales. Les schizophrènes s’isolent du monde extérieur. Ils peuvent être sujet à des délires et, tenir des propos en dehors de la réalité. Par exemple, ils se croient parfois espionnés et sont persuadés que des personnes complotent contre eux. Ils se prennent parfois pour un Messie et sont persuadés de détenir des pouvoirs et des capacités hors du commun. Souvent ce délire s’accompagne d’hallucinations auditives : ils entendent des voix. Ils peuvent également présenter des troubles du cours de la pensée, s’interrompre et repartir sur une autre idée.
En dehors des épisodes aigus le comportement des malades peut apparaître normal ou plus ou moins déficitaire (repli sur soi, bizarrerie de comportement….). La difficulté à discerner si un événement se situe dans la réalité ou s’ils sont sujets à des déformations de leurs perceptions reste un problème inhérent à ces malades. Devant la complexité du diagnostic des différents symptômes, plusieurs classifications internationales ont successivement été établies. Récemment les critères diagnostiques de l’Association de Psychiatrie Américaine (APA (The American Psychiatric Association), 1994. Diagnostic and Satistical Manual of Mental Disorders) classe les schizophrénies en plusieurs soustypes cliniques. On parlera (i) de schizophrénie paranoïde pour les patients où prédomine un délire polymorphe de persécution avec des hallucinations, (ii) de schizophrénie désorganisée pour ceux où prédominent des propos incohérents, (iii) de schizophrénie déficitaire pour ceux où les symptômes négatifs prédominent (repli sur soi, isolement). La schizophrénie est décrite comme un ensemble hétérogène de symptômes. Le syndrome peut se manifester par un trouble passant relativement inaperçu jusqu’à une forme très sévère. La schizophrénie affecte autant les hommes que les femmes. Elle est généralement plus grave chez les hommes que chez les femmes.
La recherche génétique dans le secteur de la psychopathologie a tout particulièrement mis l’accent sur la schizophrénie. Elle affecte plus de 60 millions de personnes dans le monde, sa fréquence est en effet estimée à 1% (Lindström et coll., 1997). La recherche sur la schizophrénie représente donc un enjeu primordial en santé publique (O’Donovan et coll., 1996).
La composante génétique de la schizophrénie
Dans un premier temps, les études d’agrégation familiale ont montré un nombre plus important d’apparentés atteints dans certaines familles de schizophrènes en comparaison avec la population générale (McGue and Gottesman, 1991). Ces études rapportent le chiffre de 8 à 18% de risque de développer la maladie pour un enfant ayant un de ses parents atteint. Si les deux parents souffrent de schizophrénie, ce pourcentage s’élève de 15 à 50 % (Shields and Gottesman, 1977). Des études de jumeaux et d’adoption ont été conduites pour déterminer la part des facteurs génétiques et celle des facteurs environnementaux dans le déterminisme de la schizophrénie. Les études de jumeaux ont montré une concordance de 48 % pour les jumeaux monozygotes (vrais jumeaux) et de 17 % pour les jumeaux dizygotes (faux jumeaux) (Gottesman et coll., 1991). Ceci signifie qu’environ une fois sur deux des jumeaux monozygotes, génétiquement identiques, diffèrent pour la pathologie (c’est-à-dire que si l’un des jumeaux est atteint, le deuxième à 50 % de risque de l’être). Une autre façon de faire la part entre une origine environnementale ou génétique a été donnée par les études d’adoption qui étudient des individus génétiquement prédisposés ou non à la schizophrénie et qui ne partagent pas le même environnement familial. Le but de ces études est de déterminer la contribution des parents adoptifs atteints ou non au développement de la schizophrénie chez l’enfant adopté prédisposé ou non. Ces études montrent que le risque de développer une schizophrénie est pratiquement le même pour des enfants de parents schizophrènes, qu’ils soient élevés par leurs parents biologiques ou adoptés à la naissance et donc élevés par des parents adoptifs. Pearson a développé une méthode statistique : la corrélation, qui traduit les ressemblances familiales en caractères mesurables. En utilisant cette méthode, Magnello démontre qu’il existe une corrélation entre le risque de développer la schizophrénie et le degré de parenté entre l’enfant adopté et le cas familial de schizophrénie (Magnello et coll., 1998). Les résultats des études d’adoption sont en accord avec ceux des études de jumeaux. Ils mettent l’accent sur la contribution des gènes dans la prédisposition à la schizophrénie. En utilisant les différentes classifications des schizophrénies qui tentent de regrouper les symptômes, les études d’adoption ont montré que la maladie était plus fréquemment héritée sous sa forme la plus grave (Gottesman et coll., 1991).
L’ensemble des études d’agrégation familiale, de jumeaux et d’adoption montre l’existence d’une composante génétique dans la schizophrénie, les facteurs environnementaux qu’ils soient d’ordre biologique ou d’ordre socio-culturel contribuant au déclenchement de ce syndrome (Kendler et coll., 1994). La schizophrénie est un syndrome multifactoriel.
Le mode de transmission de la schizophrénie
Le mode de transmission de la schizophrénie n’est pas de type mendélien classique, c’est-à-dire ni autosomique dominant, ni récessif ni lié au chromosome X. Les hypothèses de transmission de la schizophrénie selon un mode autosomique dominant et récessif sont à exclure. On devrait trouver 50 % des enfants atteints en cas de transmission autosomique dominante et 25 % en cas de transmission récessive si les deux parents sont porteurs du gène malade ; ce qui n’est pas le cas pour la schizophrénie. L’hypothèse de transmission liée au chromosome X est également à exclure car on retrouve autant de garçons atteints que de filles atteintes dans les familles de schizophrènes. Les études d’agrégation sont plus en faveur de l’implication de plusieurs gènes dans le syndrome schizophrénique. De nombreux modèles impliquant plusieurs gènes ont été proposés. La transmission de ce syndrome est compatible avec un modèle multifactoriel qui combinerait les effets de plusieurs gènes ayant chacun un rôle équivalent mineur (Gottesman et coll., 1987). L’hypothèse de ce modèle polygénique est en accord avec les résultats des analyses de ségrégation. Dans ce modèle, l’héritabilité est estimée à 80 % environ, les 20% restant étant du à l’impact des facteurs environnementaux, ces derniers constituent donc une part non négligeable dans le développement du syndrome. Cependant ces études ne permettent pas de déterminer le nombre de gènes mineurs, ni leur mode de fonctionnement. Neel (1972), développe l’idée que l’un des gènes impliqués a un poids plus important (gène majeur) et combine ses effets à ceux de poids moins important (gènes mineurs) pour déclencher la personnalité schizotypique, la schizophrénie étant déclenchée par les facteurs environnementaux. L’existence d’un gène majeur unique ne peut cependant pas être exclue dans certaines familles (Gottesman et coll., 1987).
La schizophrénie est un syndrome multifactoriel à hérédité complexe. L’utilisation d’outils toujours plus performants en biologie moléculaire permet désormais de rechercher des gènes de prédisposition à la schizophrénie. Grâce au développement important d’outils d’exploration du génome, de nombreux marqueurs génétiques polymorphes ont été identifiés et sont utilisés de façon quotidienne dans l’identification d’association entre un marqueur et une maladie. Plus de 5000 de ces marqueurs ont été identifiés, recensés et ordonnés les uns par rapport aux autres par le Généthon (Weissenbach et coll., 1992 ; Dib et coll., 1996). Il est actuellement possible de mettre en place des technologies permettant d’analyser de manière fiable un très grand nombre de génotypes à partir de l’ADN génomique d’individus atteints et de leur familles.
L’utilisation de la génétique moléculaire dans l’identification de gènes de susceptibilité à la schizophrénie
Outils moléculaires disponibles
Développement des cartes génétiques
En raison de l’importante complexité du génome humain, son étude nécessite l’établissement de cartes génétiques permettant de se repérer le long des chromosomes grâce à des marqueurs polymorphes composés de fragments d’ADN isolés à partir du génome. Sturtevant et Morgan, en 1913, établissent la théorie chromosomique de l’hérédité, montrant que deux marqueurs localisés sur un même chromosome sont généralement transmis ensemble à la génération suivante. A partir de 1970, une collection de marqueurs utilisables en génétique humaine s’est développée sous la forme de fragments d’ADN génomique définissant chacun un locus unique dans le génome. Ces fragments d’ADN ont été identifiés en fonction de leur polymorphisme qui se manifeste par des variations nucléotidiques au sein de la même séquence. Chaque variation définit un allèle (voir définition en annexe 1). En 1992, le professeur Jean Weissenbach établit la première carte génétique humaine au Généthon, fondée sur le développement de marqueurs de type microsatellites caractérisés par des répétitions de dinucléotides superieures à 12 répétitions pour la plupart (encore appelés CA repeat). Depuis, plusieurs cartes génétiques sont disponibles (carte de Marshfield, site web : http://www. Marrshfield.com) ainsi que des cartes génétiques intégrées (cartes intégrées du généthon/CEPH du site web : http://www.genethon.fr).
Premiers résultats du séquençage du génome humain
Le “ Projet Génome Humain ” a démarré au début des années 90. Ce programme international a pour but de déterminer la séquence des 3,5 milliards de nucléotides des 23 paires de chromosomes constituant la double hélice d’ADN. Le séquençage des grandes molécules d’ADN comme un chromosome commence par une étape cartographique consistant à reconstituer l’ordre des fragments qui proviennent de la molécule qui compose la carte physique. La séquence du génome humain donne une estimation d’environ 30 000 gènes (Deloukas etcoll., 1998). La mise en évidence de nouvelles variations de séquences entre les ADN des différents individus permet d’établir des “ empreintes génétiques ”. On définit une empreinte génétique avec un large échantillon de marqueurs choisis en fonction non seulement de leur spécificité mais aussi en fonction de leur polymorphisme (polymorphisme défini par des variations de séquences). Chacune de ces variations constitue les différents allèles du marqueur. En 1996, les responsables des centres nationaux d’étude du génome ont procédé au “ partage ” du génome afin de répartir son séquençage. Dès 1998, la France débute le séquençage du chromosome 14 qui sera entièrement assuré par le Génoscope dans la génopole d’Evry. Le 15 Mars 1999, les instituts nationaux de la santé américaine (National Institute of Health (NIH)) ont annoncé que le projet international du décryptage du génome humain avait achevé avec succès sa phase d’essai et que le financement du séquençage de l’ADN à grande échelle était décidé. Au 31 Décembre 2001, 63 % de la séquence du génome était complètement identifiée avec encore 34,8 % partiellement connue et 2,2 % toujours inconnue. On estime que la séquence la entière du génome humain sera connue en 2003, mais les résultats obtenus à ce jour permettent d’espérer de l’atteindre bien plus tôt. Plusieurs milliers de gènes responsables de maladies génétiques complexes pourront être trouvés plus rapidement grâce à la séquence du génome humain.
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Table des matières
Introduction
1 )Définition de la schizophrénie
2) La composante génétique de la schizophrénie
3) Le mode de transmission de la schizophrénie
4) L’utilisation de la génétique moléculaire dans l’identification de gènes de susceptibilité à la schizophrénie
a/ Outils moléculaires disponibles
(i) Développement des cartes génétiques
(ii) Premiers résultats du séquençage du génome humain
(iii) Identification de gènes responsables de maladies génétiques
b/ Méthode d’analyse statistique
(i) Etudes de liaison
¨ Les méthodes paramétriques : exemple de la méthode des lod score
¨ Les méthodes non-paramétriques
(ii) Etudes d’association
c/ Criblages du génome de familles de schizophrènes
d/ Etudes de régions candidates identifiées par les premiers criblages du génome humain
e/ Etudes de gènes candidats
* L’anticipation et la schizophrénie
Conclusion
