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Diagnostic de l’ictère à bilirubine libre :
Diagnostic positif
Clinique
La coloration jaune des téguments et des muqueuses peut être détectée chez le nouveau-né à l’inspection sous une bonne lumière. Son dépistage repose sur l’examen systématique du nouveau-né par l’équipe soignante de la maternité au moins toutes les 8 à 12 heures [6]. Cette évaluation est faite en anémiant la peau par la pression du doigt, ce qui permet de la « blanchir » et de révéler la couleur sous-jacente [10]. Il est préférable d’examiner l’enfant à la lumière du jour ou dans une pièce bien éclairée, pour révéler la couleur de la peau et des tissus sous-cutanés [6,10]. Chez le nouveau-né, il est plus difficile de rechercher l’ictère au niveau des conjonctives. Dans l’ictère à bilirubine libre, les selles sont normocolorées et les urines sont habituellement claires, sauf en cas d’hémolyse massive.
L’ictère néonatal cutané n’est pas perceptible à un taux sérique de bilirubine en dessous de 40 mg / L (68 μmol par L) [52]. L’augmentation du taux de la bilirubine est accompagnée de la progression cranio-caudale de l’ictère en commençant par la face, le tronc puis les extrémités et enfin les paumes des mains et les plantes des pieds. La régression se fait dans l’ordre inverse.
Une corrélation entre la topographie de l’ictère et le taux de bilirubine sérique est proposée :
– Face = 50 mg/l
– Thorax = 100 mg/l
– Abdomen = 120 mg/l
– Paumes et Plantes = plus de 150 mg/l.
Cependant les différences de la couleur de peau entre les races, la vitesse de dépôt de la bilirubine et d’autres facteurs, contribuent à la difficulté de prédire avec précision la concentration de la bilirubine en se basant uniquement sur la progression caudale [33].
Le bilirubinomètre transcutané
L’évaluation clinique de l’ictère et le suivi de son évolution ne peuvent être assurées par la seule inspection clinique [102], d’où l’importance de la surveillance pluriquotidienne de l’ictère à l’aide d’un bilirubinomètre transcutané et d’utiliser les résultats pour déterminer le profil de risque [4, 14, 22, 27, 63].
Les différents bilirubinomètres transcutanés [67] :
• Minolta® JM101 et 102 (premiers modèles) : index plus ou moins bien corrélé au taux de bilirubinémie, mais peu fiables chez les nouveau-nés de race noire [88].
• Le Bilicheck® (spectRx Inc, États-Unis) de conception plus récente est capable de différencier les absorptions spectrales des principaux éléments cutanés (dont la mélanine) pouvant interférer avec celles de la bilirubine. Il peut donc être utilisé chez le nouveau-né de race noire [81]. Le résultat est donné en μmol/L ou mg/L. Sa fiabilité est bonne [83]. Mais la nécessité d’un consommable à usage unique et le surcoût que cela représente est un frein pour un dépistage systématique.
• Bilimed®, Medick SA France est un nouveau modèle qui permet de pallier cet inconvénient car la mesure aussi fiable que celle du Bilicheck® se fait sans contact direct, donc sans consommable [81].
• Minolta® (JM103), version plus récente : la mesure est facile et se fait sans consommable, mais en contact direct avec le nouveau-né. La corrélation entre le taux sanguin et la mesure cutanée est très bonne [62].
Il est important avec l’utilisation des bilirubinomètres de déterminer une courbe de seuils au-delà desquels le dosage sanguin doit être réalisé.
En général le tracé de la bilirubinémie transcutanée est quasi plat au cours des 4 premiers jours chez 30℅ des nouveau-nés de race blanche à terme et cela correspond à une estimation sanguine de moins de 60 μmol/l ; une élévation limitée à moins de 170 μmol/l est enregistrée entre le 2ème et le 4ème jour chez environ 60℅ des nouveau-nés correspondant à l’ictère physiologique. Chez seulement 10℅ des nouveau-nés, l’enregistrement quotidien montre une élévation précoce, marquée ou constante devant alors faire prescrire un dosage sanguin.
On peut donc constater que selon la plupart des études faites, l’estimation de la bilirubine sanguine (BS) à partir de la bilirubine transcutanée (BTc) est fiable chez le nouveau-né à terme, et même chez le nouveau-né prématuré.
Paraclinique : biochimie
Une fois le dépistage réalisé, un contrôle sanguin de la bilirubinémie est nécessaire, et le dosage de la bilirubine totale reste l’examen de référence pour le diagnostic de l’ictère néonatal.
Dosage de la bilirubine totale plasmatique :
En cas d’ictère, un dosage sérique de la bilirubine totale et conjuguée est nécessaire avant d’initier tout traitement. La valeur de la bilirubine non conjuguée (indirecte) est calculée par soustraction de la bilirubine directe à la bilirubine totale.
Normalement le taux de bilirubine totale est inférieur à 20 μmol/l avec une bilirubine directe inférieure à 5 μmol/l.
Les taux de bilirubine sont exprimés en μmol/l ou en mg/dl.
La meilleure méthode disponible pour prédire l’hyper-bilirubinémie grave semble être le recours à une mesure de la BST (bilirubine sérique totale), analysée en tenant compte de l’âge gestationnel du nourrisson. Les nourrissons de moins de 38 semaines d’âge gestationnel dont la concentration de BST dépasse le 75e percentile présentent un risque d’hyper-bilirubinémie grave de plus de 10 % [23]. De même, les nourrissons de 39 à 40 semaines d’âge gestationnel dont la concentration de BST dépasse le 95e percentile présentent un risque de plus de 10 % (figure 6) [9].
Taux de bilirubine non conjuguée et bilirubine conjuguée :
Le dosage de BC est fondamental pour le diagnostic, s’il est supérieur à 10-20% de la bilirubine totale, il s’agit d’un ictère à bilirubine conjuguée posant un problème thérapeutique particulier, il faudra dans ce cas rechercher les étiologies des ictères à BC.
Nous nous intéressons dans ce mémoire aux ictères à bilirubine libre.
Rapport bilirubine totale/albumine sérique : [46, 47,65]
La détermination du rapport molaire bilirubine sur albumine fournit une bonne évaluation du risque potentiel de neurotoxicité de la bilirubine libre. Chez le nouveau-né à terme, lorsque le rapport bilirubine/albumine est inférieur à 70 %, les risques de neurotoxicité de la bilirubine libre sont faibles, voire négligeables. La réalisation de ce ratio est préconisée par l’American Academy of Pediatrics (AAP). Il a été proposé par Ahlfors pour aider à poser une indication d’EST chez les nouveau-nés à terme et prématurés. Cependant, une étude récente a montré que l’utilisation supplémentaire du rapport bilirubine /albumine dans la gestion de l’hyper-bilirubinémie chez les nourrissons prématurés de 32SA ou moins n’a pas amélioré leur développement neurologique.
Bilirunine non liée à l’albumine
Le taux de bilirubine non liée renseigne sur la fraction de la bilirubine libre, non liée à l’albumine et susceptible de traverser les membranes cellulaires dont la barrière hémo-méningée. Il permet d’évaluer le risque d’encéphalopathie bilirubinique.
Diagnostic différentiel
L’ictère du nouveau-né peut être confondu la coloration des conjonctives par certains collyres (exemple la Rifamycine, Argyol)
Diagnostic étiologique
Enquête étiologique
Anamnèse
Elle précise les éléments suivants :
– Notion de consanguinité
– Antécédents familiaux de maladie ictérique ou de maladie hémolytique constitutionnelle ou de dysthyroïdie
– Antécédent d’incompatibilité sanguine foeto-maternelle
– Suivi de la grossesse : notion de facteurs de risque infectieux, complications obstétricales, groupe sanguin maternel,
– Circonstances de la naissance : terme de naissance, voie haute ou basse, durée du travail, poids de naissance, notion d’accouchement traumatique ou instrumental, adaptation néonatale, présence de lésions traumatiques cranio-céphalique ou autres…
– Age d’apparition de l’ictère : un ictère précoce dans les 24 premières heures de vie est toujours pathologique et constitue un facteur de risque d’hyper bilirubinémie sévère [10, 32, 89] ou un ictère prolongé (après le 14ème jour de vie).
– Importance de la coloration jaune des muqueuses et évolution topographique.
– Rechercher une incompatibilité foeto-maternelle.
Examen physique
L’examen clinique doit également préciser un certain nombre d’éléments importants pour l’évaluation de l’ictère :
Signes cliniques associés à l’ictère (pâleur, apathie, léthargie, fatigue lors des repas, vomissements, fièvre, urine sombre ou selles claires hépatomégalie, splénomégalie …).
Les signes de prématurité
Présence d’un céphalhématome, d’une bosse séro-sanguine (BSS).
Signes de dysmorphie
Signes en faveur d’une hypothyroïdie congénitale (post-maturité, macrosomie, hypotonie, fontanelle large, macroglossie [21,100].
Examens complémentaires
Hématologie :
Le groupage sanguin ABO/ Rhésus et sous-systèmes :
Sur l’ensemble des grossesses, 20% sont ABO incompatibles. Dans ces circonstances, le sang maternel contient des anticorps anti-A, anti-B et anti-AB alors que les hématies foetales portent le ou les antigènes correspondants. En réalité, les nouveau-nés issus de mères rhésus négatif et du groupe sanguin O ont plus de risque d’avoir un ictère néonatal par IFME dans le système Rhésus et le système ABO [7, 96]. La fréquence des incompatibilités O-A est nettement supérieure à celle des incompatibilités O-B mais ceux-ci tendent à avoir plus de risques que les incompatibilités O-A [49]. Les sous-groupes O-B ont un risque plus élevé pour développer une hyperbilirubinémie ; en général, l’hyperbilirubinémie se développe significativement plus chez les nouveau-nés de groupe O-B que O-A. La première valeur de bilirubine plasmatique totale qui a dépassé le 95ème percentile a été notée plus tôt chez les nouveau-nés de sous-groupe O-B. Ceux-ci ont aussi tendance à commencer la photothérapie plus tôt que les sous-groupes O-A [49].
L’hémogramme :
Peut montrer :
– Une hyperleucocytose ou une leucopénie ou une thrombopénie en faveur d’une infection.
– Une anémie pouvant être le témoin d’une hémolyse [47, 56].
– Une réticulocytose élevée voire une érythroblastose marquée toujours dans les hémolyses.
– La présence de sphérocytes, de schizocytes, de poïlkilocytes.
Test de Coombs direct [58] :
Les globules rouges ayant fixé des anticorps sont agglutinés par un sérum antiglobine humaine ; ceci permet de mettre en évidence des anticorps immuns d’origine maternelle circulant dans le sang du nouveau-né et fixés sur ses hématies. Ce test a une valeur diagnostique fondamentale: il affirme le caractère immunologique d’un processus hémolytique.
La négativité habituelle de ce test est expliquée par des sites antigéniques réactionnaires peu nombreux et situés à de grandes distances les uns des autres fixant ainsi peu d’anticorps Immunoglobulines G.
Test de Coombs indirect [27] :
Il consiste à mettre des globules rouges rhésus positif, en contact avec le sérum de la mère rhésus négatif. Si la mère est immunisée, les globules rouges rhésus positif se chargent en anticorps. La réaction est révélée par une agglutination en présence d’un sérum antiglobuline.
Biochimie :
La C-Réactive Protéine (CRP): intérêt pour le diagnostic de l’origine infectieuse de l’ictère
Albuminémie
Bilans hépatiques : transaminase, taux de prothrombine
Fonctions hypophysaires : hormones thyroïdiens, hormones de croissance
Dosages spécifiques : G6PD, Pyruvate Kinase
Bactériologie et virologie :
ECBU
Sérologies TORSCH
Ponction lombaire
Hémocultures
Imagerie : L’ETF et L’IRM
Tests génétiques
Les étiologies :
Ictère physiologique :
Il apparaît au 2ème ou 3ème jour de vie, est d’intensité modérée et reste parfaitement isolé. Il disparaît vers le 5 ou 6ème jour de vie, en règle avant le dixième jour [5].
Chez le nouveau-né prématuré, l’ictère peut être plus prolongé et plus marqué.
Il s’agit d’un diagnostic d’élimination et plusieurs mécanismes y contribuent [58].
Ictère par hémolyse
Ces ictères par hémolyse sont associés à une anémie et dans les formes sévères à une splénomégalie (triade de Chauffard).
Hémolyses acquises
Immunologiques : Les incompatibilités foeto-maternelles (IFM):
Les principaux critères d’hémolyse par IFM sont les suivants [6] :
– Hématocrite < 45% ou hémoglobine < 145 g/l
– Ictère précoce (=durant les premières 24 heures de vie)
– Bilirubine totale > 240 μmol/l durant les premières 48 heures de vie
– Test de Coombs direct positif
– Augmentation de la bilirubine durant la photothérapie
Les situations d’incompatibilité sanguine foeto-maternelle doivent être évoquées en premier lieu devant un ictère précoce. L’incompatibilité rhésus devient de plus en plus rare: la mère est Rhésus négatif et le nouveau-né rhésus positif. L’antigène responsable est l’antigène D ou plus souvent maintenant les antigènes c, C et E. Le test de Coombs est positif, de type Immunoglobuline G. L’ictère est intense et le risque est important en l’absence de traitement. En l’absence d’anasarque foetale, la mortalité périnatale est de 1 pour 100 environ dans un centre spécialisé et en France elle est estimée à 1-2 pour 100 000 naissances [77]. Son incidence comprise entre 6 et 10 pour 1000 naissances jusqu’en 1970, s’est effondrée en 25 ans (0.9 pour 1000 en région parisienne en 1995) sous l’effet de l’immunoprophylaxie rhésus et de la chute de l’indice de fécondité [23].
Elle est symptomatique dans environ 50 pour 100, et elle est la plus grave des immunisations foeto-maternelles.
Le meilleur traitement est le traitement préventif par administration du sérum anti-D chez toute femme rhésus négatif dans les 48 heures suivant un accouchement d’un rhésus positif ou un avortement.
Les autres causes d’IFM sont devenues beaucoup plus fréquentes et il s’agit le plus souvent d’une incompatibilité dans le système ABO. La mère est alors de groupe O et le nouveau-né de groupe A ou B. L’hémolyse peut toucher le nouveau-né premier né, contrairement à l’incompatibilité rhésus; elle est également moins sévère et moins précoce que celle rencontrée au cours de l’incompatibilité rhésus. Dans cette situation, le test de Coombs est souvent négatif.
Ictère au lait de mère
L’ictère au lait de mère survient chez environ 2 à 3 % des nouveau-nés allaités. [13,75].
Il apparaît en général vers le 5 ou 6ème jour de vie. Il s’agit d’un ictère modéré et totalement isolé, tant cliniquement que biologiquement. L’ictère persiste plusieurs semaines, tant que le nouveau-né est nourri par sa mère. Il disparaît en quelques jours si l’allaitement est interrompu. Les pratiques anciennes consistant à chauffer le lait maternel à 56° C pendant 10 minutes doivent être abandonnées. En effet, le caractère totalement bénin de l’ictère au lait de mère doit faire préférer la poursuite de l’allaitement une fois le diagnostic établi avec certitude.
Cet ictère survient d’autant plus volontiers que la mère a eu une montée laiteuse précoce et abondante. Il semblerait que cette montée laiteuse précoce et abondante pourrait favoriser la présence, au sein du lait, de grandes quantités de lipoprotéines lipases, à l’origine d’une libération accrue d’acides gras: ces derniers seraient capables, in vivo, d’inhiber la glucuro-conjugaison de la bilirubine [75].
L’ictère au jeun :
On observe fréquemment une association entre un ictère précoce et un allaitement au sein mal conduit entraînant rapidement une perte de poids de 8 à 12℅ dans la première semaine. Il s’agit d’une exacerbation de l’ictère physiologique, favorisée par le retard de la mise au sein avec des tétées trop espacées les trois premiers jours de la vie. Le mécanisme est lié à l’accentuation du cycle entéro-hépatique de la bilirubine par ralentissement de l’évacuation digestive. L’analyse des cas de l’ictère nucléaire suggère dans un grand nombre d’observations le rôle de ce trouble fonctionnel transitoire dans la genèse de l’hyperbilirubinémie néonatale sévère. La régression de l’ictère est franche en un ou deux jours sous l’effet de l’augmentation de la fréquence et du volume des tétées ou d’une supplémentation lactée transitoire [92].
Déficit constitutionnel et permanent de la glucuro-conjugaison de la bilirubine :
Il s’agit de la maladie de Gilbert et celle de Crigler-Najjar. Réunies par la biochimie et la biologie moléculaire, les maladies de Gilbert et de Crigler-Najjar sont toutefois bien différentes.
En effet, si la maladie de Gilbert est davantage une variante de la normale qu’une vraie anomalie, la maladie de Crigler-Najjar est une maladie sévère au traitement lourd.
La maladie de Gilbert est fréquente et totalement bénigne [55]. Elle est liée à un déficit partiel de l’activité de la BGT et son incidence est voisine de 5 à 8 % de la population [17,70].
Elle se manifeste habituellement, surtout chez l’adolescent par des épisodes ictériques souvent déclenchés par un stress, une infection, ou un jeun prolongé. Des douleurs abdominales et une asthénie peuvent s’associer à l’épisode ictérique.
Les bases moléculaires de la maladie de Gilbert sont maintenant bien identifiées. Dans les populations européennes et américaines du Nord, la maladie est liée à la présence, à l’état homozygote, d’une insertion d’un di-nucléotide Tynine-Adénine (TA) au sein du promoteur du gène codant pour la BGT. A l’opposé, en Asie, l’insertion du di-nucléotide Tynine-Adénine est quasiment absente, et la maladie de Gilbert est le plus souvent liée à la présence à l’état hétéro-ou homozygote, d’une mutation dans la séquence codante du gène de la BGT (mutation au codon 71 substituant au niveau de la protéine une arginine à une glycine). Ainsi, bien que cliniquement et biochimiquement identiques, il semble exister, au plan moléculaire, deux maladies de Gilbert selon l’origine géographique des populations.
Ces acquisitions récentes dans le domaine moléculaire ont permis de mieux comprendre le rôle de la maladie de Gilbert dans la genèse de l’ictère néonatal. S’il est vraisemblable que la maladie de Gilbert ne peut à elle seule déclencher un ictère néonatal, elle joue néanmoins un rôle important de cofacteur. Ainsi, la maladie de Gilbert semble capable d’accélérer le développement de l’ictère néonatal chez le nouveau-né à terme, et d’entraîner la persistance de l’ictère au-delà des délais habituel. De même, l’association d’une maladie de Gilbert à une hémolyse constitutionnelle telle qu’un déficit en G6PD ou une sphérocytose héréditaire, augmente considérablement le risque d’ictère intense chez le nouveau-né porteur. Il est à ce jour relativement aisé de dépister et l’insertion du di-nucléotide TA et la présence de la mutation au codon 71[85, 104].
Néanmoins, ces analyses doivent être réservées aux situations particulières que peuvent représenter l’ictère précoce, l’ictère intense, ou l’ictère associé à d’autres pathologies.
Enfin, en période néonatale, une sténose hypertrophique du pylore peut survenir vers l’âge de 3 semaines. Cette sténose du pylore peut s’accompagner d’un ictère à bilirubine non conjuguée.
Les études moléculaires ont bien confirmé ce qu’avaient laissé pressentir les données cliniques biologiques et enzymologiques : l’ictère de la sténose du pylore est une manifestation précoce de la maladie de Gilbert [98].
La maladie de Crigler-Najjar est une affection exceptionnelle qui touche environ1 nouveau-né sur 1 000 000. Elle est transmise sur un mode autosomique récessif et est due à un déficit constitutionnel et permanent de l’activité de la BGT. L’ictère néonatal est précoce et intense, et nécessite le plus souvent la réalisation d’une, voire plusieurs, exsanguinotransfusions.
Le risque d’ictère nucléaire est majeur chez les nouveau-nés atteints de cette maladie. Ultérieurement, ces nouveau-nés survivent grâce à la photothérapie.
Cliniquement, on distingue deux variétés de maladie de Crigler-Najjar selon la sensibilité au traitement inducteur par le phénobarbital.
Dans la maladie de type I, le traitement est inefficace, alors que dans la maladie de type II, le phénobarbital induit une décroissance rapide des concentrations de bilirubine plasmatique permettant de mettre le nouveau-né à l’abri des complications neurologiques potentielles.
A l’opposer, les nouveau-nés ayant une maladie de Crigler-Najjar de type I, doivent être maintenus sous photothérapie quotidienne (10 à 12 heures par jour).
Les bases moléculaires des maladies de Crigler-Najjar de type I et de type II sont connues. Il s’agit d’affections hétérogènes et plus d’une vingtaine de mutations ont été décrites à ce jour [16,54]. La biologie moléculaire est le seul moyen de réaliser au cas par cas le diagnostic prénatal de la maladie de Crigler-Najjar [24].
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Table des matières
PREMIERE PARTIE: REVUE DE LA LITTERATURE
I. Généralités
1. Définition
2 .Rappels sur le métabolisme et physiopathologie
3. Epidémiologie et facteurs de risque
3.1. Fréquence
3.2. Sexe
3.3. Facteurs de risque
II. Diagnostic de l’ictère à bilirubine libre
2.1. Diagnostic positif
2.1.1. Clinique
2.1.2. Le bilirubinomètre transcutané
2.1.3. Paraclinique : biochimie
2.1.3.1. Dosage de la bilirubine totale plasmatique
2.1.3.2. Taux de bilirubine non conjuguée et bilirubine conjuguée
2.1.3.3. Rapport bilirubine totale/albumine sérique
2.1.3.4. Bilirunine non liée à l’albumine
2.2. Diagnostic différentiel
2.3. Diagnostic étiologique
2.3.1. Enquête étiologique
2.3.1.1. Anamnèse
2.3.1.2. Examen physique
2.3.1.3. Examens complémentaires
2.3.2 .Les étiologies
2.3.2.1. Ictère physiologique
2.3.2.2. Ictère par hémolyse
2.3.2.3. Ictère au lait de mère
2.3.2.4. L’ictère au jeun
2.3.2.5. Déficit constitutionnel et permanent de la glucuro-conjugaison de la bilirubine
2.3.2.6. Hypothyroïdie congénitale
2.3.2.7. Ictère du prématuré
III. Prise en charge thérapeutique:
3.1. Buts du traitement
3.2. Les moyens
3.2.1. La photothérapie
3.2.2. Exsanguino-transfusion
3.2.3. Perfusions d’albumine
3.2.4. Immunoglobulines polyvalentes intraveineuses
3.2.5. Phénobarbital
3.2.6. Le clofibrate
3.3. Indications
DEUXIEME PARTIE : NOTRE ETUDE
I. PATIENTS ET METHODES
1. Cadre d’étude
2. Méthodologie
2.1. Type et période de l’étude
2.2. Population de l’étude
2.3. Recueil des données
II. Résultats
1. Epidémiologie
1.1. Incidence
1.2. Répartition des cas selon les années
1.3. Répartition des cas selon les mois
1.4. Répartition selon l’âge d’admission
1.5. Répartition selon le sexe
1.6. Répartition selon l’origine géographique
2. Antécédents maternels et familiaux
2.1. Répartition selon les antécédents maternels et familiaux
2.2. Répartition des cas selon le groupe sanguin rhésus des mères
3. Données obstétricales
3.1. Suivi de la grossesse
3.2. Complications obstétricales
4. Données périnatales
4.1. Données de l’accouchement
4.2. Répartition des nouveau-nés en fonction de leur poids de naissance.
4.3. Mode d’alimentation
5. Données cliniques
5.1. Délai d’apparition de l’ictère
5.2. Mode d’installation
5.3. Localisation de l’ictère
5.4. Signes cliniques associés
6. Données paracliniques
6.1. Groupe sanguin rhésus des nouveau-nés
6.2. Taux de la bilirubinémie à l’admission
6.3. Autres anomalies biologiques
7. Etiologies retenues pour les ictères
8. Données thérapeutiques
8.1. Thérapeutiques utilisées contre l’ictère
8.2. Répartition selon les données de la photothérapie
8.3. Autres thérapeutiques associées
9. Evolution
9.1. Durée d’hospitalisation
9.2. Evolution de la bilirubinémie
9.3. Survenue d’encéphalopathie bilirubinémique : ictère nucléaire
9.4. Taux de létalité
10. Données analytiques
10.1. Facteurs de mortalité
10.2. Facteurs de risques
DISCUSSION
I. Données épidémiologiques
II. Antécédents
III. Données cliniques
IV. Données paracliniques
V. Etiologies
VI. Traitement et évolution
CONCLUSION ET RECOMMANDATIONS
BIBLIOGRAPHIE
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