Défense contre les radicaux libres de l’oxygène

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Vieillissement des organes et systèmes

¾ Système nerveux
Les altérations du cerveau chez les personnes âgées ont depuis longtemps été pressenties comme principalement responsables du vieillissement. Ce sentiment a été basé sur le fait que les personnes âgées ont une capacité réduite à apprendre et qu’elles ont une forte tendance à l’oubli. Les différentes maladies dégénératives sont très souvent observées chez les personnes âgées. L’incidence de la maladie d’ALZHEIMER (d’après le nom d’un médecin allemand du début du siècle dernier), dont la fréquence augmente en fonction de l’âge (11), est une des maladies les plus connues. Des études récentes suggèrent que les changements cérébraux sont plus subtils que la simple perte neuronale. La perte neuronale existe mais n’est pas diffuse. Elle touche sélectivement des parties spécifiques du cerveau. (101)
Des altérations cérébrales majeures sont dues à la diminution de la densité de certains récepteurs ou de la production des neurotransmetteurs et à la démyélinisation des fibres nerveuses qui jouent un rôle fondamentale dans la transmission des signaux. (119, 155) sujets âgés. A : chez le sujet jeune ; B : chez le sujet âgé.
De nombreuses modifications neuropathologiques et neurobiologiques du système nerveux central ont été décrites au cours du vieillissement parmi lesquelles il faut principalement mentionner la diminution du nombre de neurones corticaux, la raréfaction de la substance blanche et la diminution de certains neurotransmetteurs intracérébral (en particulier l’acetyl-choline), la dégénérescence de l’hippocampe responsable de la mémoire spatiale.
Les fonctions motrices et sensitives sont peu modifiées par le vieillissement.
¾ Système endocrinien
Des changements importants, tels que la mort cellulaire programmée (apodose), la destruction du tissu endocrinien par des auto-anticorps ou les transformations cancéreuses sont observées dans les tissus endocriniens des personnes âgées avec comme conséquence majeure la diminution de la production de certaines hormones. D’autres altérations, telles que celles de la liaison entre les hormones et leurs récepteurs, l’élimination excessive d’hormones du sang circulant, la capacité diminuée de l’organe cible à répondre à la stimulation hormonale, sont responsables d’une forte proportion d’altérations physiques et métaboliques observées chez les personnes âgées. (97)
Ainsi on peut citer les altérations anatomo-pathologiques suivantes :
– Au niveau du pancréas et du métabolisme du glucose ; elles mènent souvent à l’apparition du diabète chez les personnes âgées. (77)
– Sur la glande thyroïde et l’axe l’adeno-hypophysaire ; ces altérations provoquent une diminution de la production des hormones thyroïdiennes. De plus, un nombre important de réactions auto-immunes dirigées contre ces hormones et contre les tissus de la glande thyroïdienne sont observées chez les sujets âgés. (18, 91)
– Au niveau de l′adéno-hypophyse, des testicules et des ovaires : il y’a une diminution de la production d’hormones sexuelles. (71)
– Chez l’homme, le vieillissement s’accompagne de la diminution progressive de la concentration d’androgène et de testostérone plasmatiques. Chez les femmes, une forte altération de l’axe hypotalamo-hypophysaire mène à la ménopause et à la diminution de la production des oestrogènes.
Des thérapies de substitutions hormonales sont actuellement proposées dans le but de limiter certaines dégénérescences ; elles ne sont cependant pas sans risques. Une thérapie de substitution de la testostérone peut améliorer le statut musculo-osseux et rétablir les fonctions sexuelles des hommes âgés. (149) Les avantages de la substitution oestrogénique sont multiples car cette substitution serait un facteur protecteur contre la maladie d’ALZHEIMER et certaines maladies cardiovasculaires (101) mais des risques accrus de cancers peuvent apparaître lorsque la substitution hormonale est excessive. (77, 160)
L’utilisation de DHEA (déhydroepiandrosterone, produite par la glande surrénale) semble avoir des résultats encourageants dans le traitement de la perte de la masse maigre et de la masse osseuse chez les sujets âgés des deux sexes. Ce traitement normalise également la production des différentes cytosines et influence la régulation du système immun (77, 153) et aurait, pour le moins dans certaines conditions expérimentales, un effet inhibiteur sur le développement de certains cancers. (75)
Un autre candidat pour diminuer les effets délétères de l’âge est l’hormone de croissance. Même si le rôle exact de l’hormone de croissance (77) n’est pas encore établi chez les sujets âgés, certains changements physiologiques liés au vieillissement sont similaires aux effets d’une carence en hormone de croissance dont le taux est diminué chez les sujets âgés. Cependant, l’existence d’un équilibre fragile entre le « trop » et le « pas assez » de l’hormone de croissance rend particulièrement délicate son utilisation thérapeutique. (7)
¾ Système immunitaire
Il a été postulé que les altérations du système immunitaire jouent un rôle majeur dans le vieillissement. On a d’ailleurs observé que les sujets centenaires en bonne santé n’ont aucune augmentation des réactions auto-immunes. (42, 91)
Les altérations du système immunitaire sont fortement impliquées dans le vieillissement de l’organisme. La réponse immunitaire humorale est globalement préservée chez la personne âgée. En revanche, les réponses immunitaires à médiation cellulaire sont diminuées, notamment celles impliquant les lymphocytes T. Le déclin des défenses immunitaires se manifeste chez les personnes âgées par une fragilité excessive face aux infections, par une augmentation des phénomènes auto-immuns et de certains cancers. (118) De nombreuses altérations au niveau de la prolifération de lymphocytes (14, 39, 105), de la production de cytosines (RIANCHO, 1994), de la résistance aux parasites et aux tumeurs (141) et de l’induction de l’auto-immunité (55, 152) ont été décrites chez les sujets âgés.
Cependant la possibilité que la production d’anticorps, la diminution progressive du nombre de cellules immunocompétentes et la perte de la communication inter-cellulaire soient responsables de la sénescence du système immun, doit également être envisagée. (88)
¾ Tissu conjonctif et peau
Le vieillissement de la peau est un des premiers signes extérieurs du vieillissement. La peau constitue normalement une barrière de protection mécanique et sensorielle de l’organisme. Avec l’âge surviennent certaines modifications.
L’apparition des rides est l’un des signes les plus précoces du vieillissement surtout chez les populations à peau claire. L’apparition des rides est due en grande partie à l’altération du tissu conjonctif. L’exposition exagérée aux rayonnements solaires (surtout UV) est un des facteurs environnementaux majeurs impliqués dans l’accélération du processus du vieillissement de la peau.
Le tissu conjonctif est composé d’une part par des cellules (fibroblastes, lymphocytes) et d’autre part par la matrice extracellulaire (très complexe et comprenant de nombreux constituants). (129) Le collagène est fortement altéré chez les personnes âgées. En plus des pontages intra-moléculaires, la synthèse du collagène par les fibroblastes est diminuée en fonction de l’âge et l’activité des enzymes responsables de la transformation de ces fibres est altérée. (26, 111) D’autres fibres de l’espace extra-cellulaire, comme l’élastine, sont également modifiées en fonction de l’âge. Les fibres de l’élastine sont composées d’élastine et de micro-fibrilles glycérophtaliques. La diminution du nombre de micro-fibrilles, la fragmentation de l’élastine pour les lipides et le calcium augmentent en fonction de l’âge. (136) La fragmentation de l’élastine est particulièrement nocive pour l’organisme car les peptides formés ont une grande affinité pour les récepteurs à élastine-laminine exprimés à la surface d’un grand nombre de cellules (fibroblastes, cellules musculaires lisses, monocytes, lymphocytes).
La liaison entre les peptides nouvellement formés, d’élastine et le récepteur ci-mentionné provoque l’activation cellulaire, le chémotactisme (attraction d’autres cellules), la libération des enzymes lytiques ainsi que la production des RLO. (120)
Les fibroblastes subissent également les effets délétères de l’âge. Les fibroblastes isolés à partir de l’organisme des donneurs âgés expriment à leur surface, moins de récepteurs spécifiques pour les facteurs de croissance et prolifèrent moins efficacement à la stimulation aux mitogènes que les fibroblastes contrôlent. Un retard dans la phosphorylation de certains récepteurs suite à la liaison avec des facteurs de croissance correspondants et une perturbation des voies de signalisation intracellulaire sont certainement à l’origine de cette limite proliférative observée in vitro. (56, 127) Le vieillissement de la peau est en grande partie due aux multiples altérations de la matrice extracellulaire. La perte d’élasticité, l’apparition des rides, la diminution de l’épaisseur du derme, du nombre de cellules (fibroblastes, macrophages, éosinophiles) et des vaisseaux sanguins sont les caractéristiques les plus importantes de la peau qui vieillit. Même si toutes les caractéristiques de la peau vieillissante et celle exposée aux radiations UV ne sont pas identiques (10, 89), un certain nombre de similitudes existent. L’étude précise des mécanismes responsables du vieillissement chronologique de la peau et du vieillissement précoce induit par des UV permet de distinguer entre l’impact de l’environnement (rôle des UV et des RLO) et celui de l’âge chronologique. (89)

THEORIES GENETIQUES

Le fait que la durée maximale de la longévité varie selon les espèces animales implique qu’il existe un mécanisme de régulation génétique dans le processus du vieillissement. Les théories génétiques postulent que le vieillissement est programmé dans le matériel génétique (ADN) lui-même. Ces théories se basent sur des études familiales ainsi que sur des études effectuées sur des jumeaux homozygotes qui ont permis d’identifier une composante génétique de la longévité. (58, 59)
L’ADN est composée de deux chaînes complémentaires de nucléotides. Chaque nucléotide contient une des bases aminées (thymine, adénine, cytosine, gaunine) liées chimiquement aux molécules de sucre (désoxyribose) et au phosphate. Les nucléotides liés les uns aux autres forment de longues chaînes d’ADN (1.000.000.000 nucléotides chez l’homme, longueur totale d’environ 2m). Chacune de ces chaînes
s’apparie avec une chaîne complémentaire pour former une double hélice d’ADN. La grande partie de l’information génétique nécessaire à la production des protéines cellulaires est contenue dans l’ADN génomique (à l’exception de celle qui est contenue dans l’ADN mitochondrial), protégé par des protéines spécifiques (histones), fragmenté en 46 chromosomes et enfermé dans les noyaux cellulaires.
Lors de la multiplication cellulaire, le matériel génétique est très exactement dupliqué à partir de l’original (réplication), et une copie identique est transmise à chaque cellule fille. Afin d’assurer une transmission correcte de l’information génétique d’une cellule à une autre, aucune erreur n’est permise lors de la duplication de matériel génétique, lors de la conversion de l’ADN en ARN messager (transcription) ni lors de la synthèse des protéines (traduction). Pour réduire les risques de transmettre des erreurs génétiques, la transcription et de la traduction sont accompagnées par des mécanismes de contrôle et de réparation de l’ADN. Le vieillissement peut être dû, d’une part, à une accumulation des erreurs lors de la transmission de l’information génétique ou, d’autre part, à une mise en marche des « horloges biologiques » programmant l’arrêt du cycle cellulaire.

Erreurs de transmission de l’information

Le matériel génétique est altéré en fonction de l’âge. (9, 123)
Des oxydations, des méthyliques, des fragmentations inter-nucléosomiques, des échanges de chromatides et des mutations de l’ADN et de la machinerie responsable de la réplication s’accumulent chez les sujets âgés. (2, 29, 99, 109, 123) Des altérations importantes ont également été observées en microscopie électronique : augmentation de la taille du noyau, altération de la structure de la chromatine, raccourcissement de la longueur des molécules de l’ADN. (92)
Les différentes altérations de l’ADN sont le résultat d’erreurs de transcription et/ou de traduction, de mutations spontanées, d’erreurs dans le cadrage (« framework ») de la lecture, de « splicing alternatifs ». Elles peuvent se faire spontanément, être amplifiées par certains facteurs environnementaux ou résulter d’une déficience de différents systèmes de réparations.
L’ADN génomique humain subit quotidiennement de nombreuses attaques oxydatives (estimées à 1000pa) (1), mais le taux des maladies qui en résultent, telles que les cancers, reste malgré tout très limité. Ce faible taux de cancers suggére l’existence d’un système de réparation efficace. Afin de limiter le nombre d’altérations produites par les attaques oxydations sur l’ADN génomique, les cellules disposent d’un certain nombre de systèmes de réparation.
Plusieurs hypothèses suggèrent que le vieillissement commence lorsque les mécanismes responsables de la réparation de l’ADN sont dépassés par le nombre d’erreurs accumulées. La découverte du gène responsable du syndrome de Werner est une des preuves expérimentales qui soutiennent cette hypothèse mais d’autres résultats expérimentaux sont controversés. (13, 52, 126, 156)
Le syndrome de Werner est une maladie autosomale récessive (chromosome 8) caractérisée par un vieillissement précoce de divers systèmes et tissus (47, 66). Cette maladie survient dans les 10 premières années de la vie chez des enfants apparemment normaux. Le gène responsable de la maladie est cloné. Son homologue chez les sujets normaux code une protéine (WRN) qui montre un certain nombre d’homologies avec les hélicases (par exemple chez E. Coli). Les hélicases sont des enzymes intervenant dans la réplication de l’ADN. Elles sont responsables du déroulement et de la réparation de la double hélice de l’ADN. (48) Chez les sujets atteints du syndrome de Werner, ce gène est mité, la réparation de l’ADN ne s’effectue pas correctement et mène à la synthèse d’un nombre important de protéines non fonctionnelles. De nombreuses lésions tissulaires en résultent et mènent à un vieillissement prématuré des patients.

L’ADN mitochondrial et le vieillissement

De nombreuses théories du vieillissement suggèrent que les altérations de l’ADN mitochondrial sont également responsables du vieillissement de l’organisme. L’ADN mitochondrial est particulièrement vulnérable aux altérations car il n’est pas protégé par les histones et est dépourvu de tout système de réparation. Toute altération de l’ADN mitochondrial ou des protéines mitochondriales est délétère pour la cellule ; il en résulte une diminution de la production de l’ATP.

Instabilité génétique

Les télomères sont des séquences répétitives (souvent 5-8pb, (TTAGGG) n) (33) placées aux extrémités des chromosomes. Leur rôle est de prévenir la dégradation et la fusion des chromosomes. (81)
Chez la plupart des eucaryotes, les télomères sont répliqués par une polymérase spécifique, portant le nom de télomérase ,dont l’activité diminue en fonction de l’âge (sauf dans les cellules cancéreuses, ce qui explique partiellement leur immortalité (134) et dans les cellules germinales. (5) Ainsi, à chaque réplication cellulaire la longueur des télomères diminue, les chromosomes deviennent instables et le message contenu dans la partie distale du chromosome n’est pas correctement interprété. Au bout d’un certain nombre de divisions cellulaires, l’information génétique nécessaire à la poursuite de la prolifération cellulaire manque et la cellule ne se divise plus. (16)
Il a été postulé que la perte des télomères joue le rôle d’horloge génétique et que leur raccourcissement pourrait être responsable de la sénescence réplicative de cellules somatiques. La cellule aurait donc un compteur interne qui dépendrait de la longueur initiale du télomère. Cette dernière serait programmée pour assurer un nombre fixe, préalablement déterminé par des facteurs génétiques, de divisions cellulaires. (32)
Des preuves expérimentales directes quant au rôle déterminant de la diminution de la longueur des télomères dans la sénescence réplicative manquent et il existe un certain nombre d’exceptions. Les télomères de souris sont, par exemple, particulièrement longs. Cette longueur de départ est suffisante pour assurer la prolifération cellulaire pendant longtemps, ce qui devrait protéger l’animal contre la sénescence réplicative. Cependant, tel n’est pas le cas. Un autre exemple est celui des champignons (Podospora anserina) qui ne montrent aucun raccourcissement des télomères lors de la sénéscence. (132)
La diminution de la longueur des télomères et la perte de l’activité de la télomèrase pourraient avoir une autre utilité que celle d’horloge interne et servir plutôt de mécanisme de protection contre la prolifération exagérée des cellules et empêcher la cancérogenèse. (21) Le prix à payer pour bénéficier de l’effet protecteur de ce mécanisme serait de perdre une partie de l’information génétique après un certain nombre de divisions cellulaires.
En plus de la perte des télomères, le vieillissement peut être dû à la perte progressive de la structure compacte de la chromatine (hétérochromatine). En effet , à chaque division cellulaire, la structure compacte de la chromatine pourrait devenir de plus en plus lâche et par là plus accessible aux différents facteurs de transcription. (151) Ainsi, des régions génétiques inaccessibles aux facteurs de transcription divers chez les sujets jeunes seraient exposées, puis exprimées, chez les sujets âgés. La surexpression de ces gènes normalement destinés à rester silencieux peut être à l’origine de la désorganisation cellulaire puis du vieillissement.

Arrêt du cycle cellulaire

On a remarqué que les fibroblastes sénescents effectuent un nombre limité de divisions cellulaires in vitro et s’arrêtent probablement au stade G1 du cycle cellulaire. (131)
Plusieurs hypothèses quant à l’origine de cet arrêt ont été proposées. Toutes les hypothèses identifient un déséquilibre au niveau de la régulation particulièrement fine entre les protéines régulatrices et inhibitrices du cycle cellulaire mais ne proposent pas encore un mécanisme exact de cet arrêt. La diminution de l’expression des gènes codant les protéines régulatrices du cycle cellulaire, l’augmentation de l’expression des gènes codant les inhibiteurs des protéines régulatrices et l’altération de la cascade de signalisation intracellulaire peuvent induire un déséquilibre dans le fonctionnement précis du cycle cellulaire (68, 83, 137).
Cependant rien n’affirme que seules les protéines sont obligatoirement impliquées dans l’arrêt du cycle cellulaire.
Un autre élément clé pour la progression du cycle cellulaire, tel que le calcium, peut y jouer un rôle non négligeable. (139) En effet, la régulation du pool intracellulaire de calcium est fortement altérée en fonction de l’âge. Un équilibre précis qui gère la progression du cycle cellulaire est ainsi rompu, ce qui mène à l’arrêt du cycle cellulaire. (15)

THEORIES ENVIRONNEMENTALES

Les théories environnementales du vieillissement sont basées sur l’étude des différents facteurs externes ou internes qui endommagent les cellules, désorganisent les tissus et induisent le vieillissement. Les études des théories environnementales ne sont pas basées sur la comparaison des différents paramètres (bien trop nombreux) entre les sujets âgés, mais s’attachent plutôt à observer les différences au niveau de la longévité, en présence ou en l’absence de facteurs spécifiques.

Les radicaux libres de l’oxygène

Les radicaux libres de l’oxygène (RLO) espèces très réactives produites au cours du métabolisme de l’oxygène, exercent un stress oxydatif prononcé capable d’altérer l’ADN et les acides gras de la membrane cellulaire (Burdon, 1995). L’organisme se protége contre les radicaux libres par plusieurs systèmes : les super oxyde dismutases, les catalases, la glutathion peroxydase séléno-dépendante et les vitamines anti-oxydantes (A,C ,E ). (79)
Au cours du vieillissement cet équilibre est altéré avec d’une part une production de radicaux libres augmentée au sein des mitochondries et d’autre part des systèmes de protection moins efficaces. Ces radicaux sont impliqués dans la survenue de nombreuses pathologies humaines telles que les maladies dégénératives, les cancers, les maladies cardiovasculaires, la cataracte, les inflammations chroniques et les lésions dues à la fumée de tabac. (3) Ils sont également supposés initier un certain nombre de lésions cellulaires et enclencher les mécanismes régulateurs du vieillissement.

Formation et propriétés chimiques

Les RLO sont produits dans les conditions normales lors du transport mitochondrial d’électrons ainsi que les enzymes telles que la cyclooxygenase, le cytochrome p450, la xanthine oxydase ou la NADPH oxydase dans les cellules phagocytaires. Leur formation peut également être induite par de nombreux facteurs environnementaux tels que l’ozone, les radiations ultraviolettes, la fumée de tabac, divers produits chimiques et les bactéries. (25, 154) Leur mode de formation, à partir de l’oxygène moléculaire, est représente dans la figure 9.

Table des matières

INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : PHYSIOLOGIE DU VIEILLISSEMENT
I. DEFINITION
II MECANISME DU VIEILLISSEMENT
1. Protéines
2. Les lipides
3. Vieillissement des cellules, tissus, organes et systèmes
4. Vieillissement des organes et systèmes
III. THEORIES GENETIQUES
1. Erreurs de transmission de l’information
2. L’ADN mitochondrial et le vieillissement
3. Instabilité génétique
4. Arrêt du cycle cellulaire
IV. THEORIES ENVIRONNEMENTALES
1. Les radicaux libres de l’oxygène
1.1. Formation et propriétés chimiques
1.2. Fonction biologique
1.3. Défense contre les radicaux libres de l’oxygène
2. Rôle du stress
3. Influence du mode de vie
4. D’autres Facteurs Environnementaux
4.1. Pollution chimique, radiations
4.2. Style de vie
IV. L’APPROCHE ANTHROPOBIOLOGIQUE
DEUXIEME PARTIE : TRAVAIL PERSONNEL
I. OBJECTIF DE L’ETUDE
II. METHODOLOGIE
III. RESULTATS
1. Population
2. Mode de vie
3. Pratique religieuse
5. Activité sexuelle
6. Alimentation
7. Restrictions alimentaires.
8. Malnutrition
9. Etat de la denture
10. Revenus
11. Mesures anthropométriques
12. Perception de la santé
13. Perception du vieillissement
14. Perception de la vieillesse
IV. DISCUSSION
CONCLUSION
RECOMMANDATIONS
BIBLIOGRAPHIE

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