Soutenance mémoire
STRUCTURE DU MUSCLE SQUELETTIQUE
Les muscles squelettiques, attachés aux os par des tendons, sont composés de tissu musculaire (i.e. fibres musculaires) permettant la contraction, de tissu conjonctif (i.e. endomysium, perimysium et epimysium) ,assurant le maintien de la structure du muscle et la transmission du mouvement aux pièces osseuses, de tissu nerveux (i.e. motoneurones) contrôlant la contraction et le tonus musculaire et de vaisseaux sanguins permettant l’apport d’oxygène et de nutriments ainsi que l’élimination des déchets (Astrand and Rodahl, 1973; Grassé et al., 1968). Chaque muscle est recouvert de l’épimysium et est composé de nombreux faisceaux de fibres, chacun étant délimité par le périmysium. Chaque faisceau contient de nombreuses fibres musculaires, entre lesquelles est présent une matrice extracellulaire appelée endomysium (figure 3). Les muscles squelettiques (à l’exception des muscles orbiculaires des lèvres et des muscles peauciers) se rattachent aux os par des tendons. Ils sont entourés d’une gaine de tissu conjonctif appelée épimysium, et irrigués par la présence de nombreux vaisseaux sanguins. Un muscle se décompose en plusieurs faisceaux de fibres, délimités par le périmysium. Chaque faisceau contient de nombreuses fibres musculaires autour desquelles est présent un tissu conjonctif appelé endomysium. Chaque fibre musculaire est entourée d’une membrane appelée sarcolemme, constituée d’une lame basale et de la membrane plasmique (Kühnel, 2003). Les cellules souches musculaires, appelées cellules satellites, sont insérées entre la lame basale et la membrane plasmique et permettent la régénération musculaire suite à une lésion (Muir et al., 1965). La différenciation musculaire implique la fusion de nombreux progéniteurs myocytaires appelés myoblastes (i.e. cellules satellites activées) conduisant à la formation de fibres matures multinuclées. Les noyaux de ces cellules sont répartis de façon hélicoidale sous le sarcolemme. Le cytoplasme des fibres musculaires, appelé sarcoplasme, contient notamment des mitochondries, des réserves énergétiques (sous forme de gouttelettes lipididiques et de glycogène) et de nombreuses myofibrilles entourées de réticulum sarcoplasmique (figure 4).
METABOLISME ENERGETIQUE
Comme décrit ci-dessus, le bon fonctionnement du muscle squelettique nécessite un apport d’énergie sous forme d’ATP. Les deux principaux substrats énergétiques du muscle sont le glucose et les acides gras (AG) (figure 6). Le glucose sanguin (i.e. d’origine alimentaire ou provenant de la dégradation du glycogène hépatique) est capté par les muscles squelettiques par le transporteur GLUT4 suite à l’augmentation postprandiale de la glycémie (en réponse à une stimulation des cellules musculaires par l’insuline) ainsi que de façon basale par le transporteur GLUT1 (Klip and Marette, 1992). Le glucose y est stocké sous forme de glycogène (i.e. glycogénogenèse), qui pourra être mobilisé (i.e. glycolyse) si les besoins en énergie augmentent, par exemple lors de la pratique d’un exercice physique. La glycolyse dégrade le glucose en pyruvate. Ce dernier pourra alors soit être transformé en lactate (i.e. glycolyse anaérobie lactique), soit entrer dans le cycle de Krebs et fournir de l’ATP via les phosphorylations oxydatives au niveau de la chaîne respiratoire des mitochondries (i.e. glycolyse aérobie). Cependant, les réserves de glycogène sont limitées et peuvent être rapidement épuisées lors d’une augmentation importante des besoins énergétiques. Les AG, d’origine circulante (i.e. provenant de la dégradation des réserves de triacylglycérols du tissu adipeux) ou stockés sous forme de triacylglycérols dans des gouttelettes lipidiques au sein des cellules musculaires (i.e. triacylglycérols intramyocellulaires, IMTG), constituent une autre source d’énergie. L’hydrolyse de ces gouttelettes (i.e. lipolyse) permet de fournir au muscle de l’énergie lors de la pratique d’un exercice physique d’intensité modérée. La production d’énergie à partir de substrats lipidiques nécessite l’apport d’oxygène pour synthétiser de l’ATP (i.e. aérobie). Les processus de synthèse et de dégradation des lipides musculaires seront décrits de façon détaillée dans la suite de ce manuscrit. Par ailleurs, de l’ATP peut être produit par l’hydrolyse des réserves de phosphocréatine en créatine par la créatine phosphokinase (i.e. anaérobie alactique). Ce processus a l’avantage de fournir de l’énergie de façon très rapide, mais les réserves de phosphocréatine sont extrêmement limitées (Wilmore and Costill, 2002).
ADAPTATIONS MUSCULAIRES A L’EXERCICE PHYSIQUE
La pratique d’une activité physique entraîne une augmentation drastique de la dépense énergétique et l’énergie chimique sous forme d’ATP doit être rapidement produite afin de combler les besoins nécessaires à la contraction musculaire. Il convient toutefois de distinguer deux grandes catégories d’exercices physiques : l’exercice de type aérobie (i.e. endurance, intensité modérée à forte) d’une part, et l’exercice de type résistance (i.e. sprint, très forte intensité) d’autre part. Lors de la pratique d’un exercice d’intensité modérée, l’ATP va être fourni principalement par l’oxydation de substrats énergétiques circulants (i.e. AG et glucose). Plus l’intensité de l’exercice augmente et (1) plus l’utilisation des substrats énergétique d’origine musculaire est privilégiée (i.e. glycogène et IMTG) et (2) plus le métabolisme est orienté vers l’utilisation des glucides (Romijn et al., 1993; Romijn et al., 2000). Il est important de noter qu’à quantité égale, les glucides apportent moins d’énergie que les lipides mais que leur dégradation nécessite moins d’oxygène, les rendant ainsi plus adaptés à une augmentation rapide des besoins en ATP. Ce sont donc les substrats préférentiellement utilisés lors d’un exercice intense. Ainsi, lors de la pratique d’un exercice de forte intensité, la majorité de l’énergie provient de la dégradation des réserves de glycogène musculaire. Cependant, lorsque la durée de l’exercice augmente, la part des lipides oxydés va elle aussi augmenter pour fournir l’énergie nécessaire à la contraction. Notons qu’il existe, pour chaque individu, une intensité d’exercice à laquelle une quantité maximale de lipides va être oxydée, appelée « lipoxmax », correspondant à un exercice pratiqué à une intensité représentant environ 25 à 30 % de la consommation maximale d’oxygène (VO2max) chez le sujet obèse et pouvant atteindre 65% de la VO2max chez le sujet entraîné (Horowitz and Klein, 2000). Enfin, les réserves d’IMTG sont préférentiellement utilisées lors d’exercice d’intensité modérée et de longue durée (figure 8). Lors de la pratique d’un exercice très intense, représentant 4 à 4,5 fois la puissance maximale aérobie (PMA), dont la durée ne peut excéder 10 secondes, les sources d’énergie musculaire sont la phosphocréatine et les réserves d’ATP musculaires. Lors de la pratique d’un exercice de résistance, représentant 1 à 1,5 fois la PMA et de courte durée, le supplément d’énergie nécessaire à la réalisation de l’exercice est assuré de façon anaérobie par la dégradation des réserves de glycogène conduisant à la production de lactate (Gaitanos et al., 1993; Parolin et al., 1999). Notons que la pratique d’un exercice de type intermittent (i.e. alternance pendant une plus longue durée de phases d’exercice de résistance et de repos) entraîne également l’utilisation des réserves d’IMTG, spécifiquement dans les fibres de type I, qui vont être oxydés pour fournir de l’ATP (Koopman et al., 2006).
ACCUMULATION D’ESPECES LIPIDIQUES LIPOTOXIQUES ET INSULINO-RESISTANCE MUSCULAIRE
Depuis qu’il a été établi que les IMTG ne sont pas directement responsables du développement de l’insulino-résistance musculaire, de nombreuses études ont cherché à identifier les acteurs moléculaires impliqués dans l’altération de la sensibilité à l’insuline du muscle squelettique. La génération d’espèces actives de l’oxygène induite par une surcharge lipidique au niveau des mitochondries (Pillarisetti and Saxena, 2004), la peroxydation lipidique due à la stagnation des IMTG dans les cellules musculaires (Russell, 2004) ainsi qu’un stress du réticulum endoplasmique (Flamment et al., 2012; Hotamisligil, 2010) ont été associés à l’insulino-résistance musculaire. Bien qu’il soit communément admis que ces mécanismes sont associés à l’insulino-résistance, leur implication en tant que cause ou conséquence de la diminution de la sensibilité à l’insuline est toujours débattu (Boden, 2009; Bonnard et al., 2008; Martinez, 2006; Montgomery and Turner, 2015). Par ailleurs, des espèces lipidiques dérivées des IMTG telles que les acyl-CoA à longue chaîne (ACoA-LC), les diacylglycérols et les céramides ont ainsi été associées à la dérégulation de la signalisation insulinique au sein du muscle squelettique (figure 12).
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Table des matières
PRINCIPALES ABREVIATIONS
1. CONTEXTE
2. PHYSIOLOGIE DU MUSCLE SQUELETTIQUE
2.1. STRUCTURE DU MUSCLE SQUELETTIQUE
2.2. METABOLISME ENERGETIQUE
2.3. ADAPTATIONS MUSCULAIRES A L’EXERCICE PHYSIQUE
3. TISSU ADIPEUX INTRAMUSCULAIRE ET INSULINO-RESISTANCE
3.1. MECANISMES A L’ORIGINE DE L’ACCUMULATION DE TISSU ADIPEUX INTRAMUSCULAIRE
3.2. ASSOCIATION ENTRE ACCUMULATION DE TISSU ADIPEUX INTRAMUSCULAIRE ET INSULINO-RESISTANCE
4. TRIACYLGLYCEROLS INTRAMYOCELLULAIRES ET INSULINO-RESISTANCE
4.1. SYNTHESE DE TRIACYLGLYCEROLS INTRAMYOCELLULAIRES
4.2. LIEN ENTRE TRIACYLGLYCEROLS INTRAMYOCELLULAIRES ET INSULINO-RESISTANCE
5. ACCUMULATION D’ESPECES LIPIDIQUES LIPOTOXIQUES ET INSULINO-RESISTANCE MUSCULAIRE
5.1. ACYL-CoA A LONGUE CHAINE
5.2. DIACYLGLYCEROLS
5.3. CERAMIDES
5.4. MECANISMES MOLECULAIRES DE L’ALTERATION DU SIGNAL INSULINIQUE
5.5. MECANISMES A L’ORIGINE DE L’ACCUMULATION D’ESPECES LIPOTOXIQUES
6. DEREGULATION DE LA LIPOLYSE MUSCULAIRE ET INSULINO-RESISTANCE
6.1. MONOACYLGLYCEROL LIPASE ET LIPASE HORMONO SENSIBLE
6.2. ADIPOSE TRIGLYCERIDE LIPASE
6.3. PERILIPINES
7. OBJECTIFS DE THESE
8. RESULTATS
8.1. PUBLICATION 1 : LES PROGENITEURS ADIPOCYTAIRES ISOLES DU MUSCLE SQUELETTIQUE DE SUJETS OBESES HUMAINS DONNENT NAISSANCE A DES ADIPOCYTES BLANCS FONCTIONNELS QUI CONTRIBUENT AU DEVELOPPEMENT DE L’INSULINO-RESISTANCE
8.1.1. Publication 1
8.1.2. Discussion
8.2. PUBLICATION 2 : G0/G1 SWITCH GENE 2 CONTROLE L’ACTIVITE DE L’ADIPOSE TRIGLYCERIDE LIPASE ET LE METABOLISME LIPIDIQUE DANS LE MUSCLE SQUELETTIQUE
8.2.1. Publication 2
8.2.2. Discussion
8.3. PUBLICATION 3 : LA PERILIPINE 5 AJUSTE L’OXYDATION DES LIPIDES AUX BESOINS METABOLIQUES ET PROTEGE D’UNE LIPOTOXICITE DANS LE MUSCLE SQUELETTIQUE
8.3.1. Caractérisation du modèle de contraction de cellules musculaires humaines in vitro
8.3.2. Publication 3
8.3.3. Discussion
9. CONCLUSION ET PERSPECTIVES
BIBLIOGRAPHIE
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