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DIAGNOSTIQUE DES MUCOPOLYSACCHARIDOSES
DIAGNOSTIQUE DIAGNOSTIQUE CLINIQUE CLINIQUECLINIQUE CLINIQUE
Les mucopolysaccharidoses (MPS), sont des maladies génétiques rares dues à l’accumulation anormale des glycosaminoglycanes (GAG) dans les cellules du corps.
Les manifestations cliniques dépendent de la quantité de ces glycosaminoglycanes emmagasinées et de la partie du corps où ils s’accumulent (os, articulations, yeux, cœur, cerveau).
L’accumulation progressive dans les cellules des glycosaminoglycanes (GAG) non dégradées finit par endommager les parties du corps touchées.
Il s’agit donc d’une maladie progressive, multisystémique. Dans l’immense majorité des cas, l’enfant nait après une grossesse et un accouchement normaux, avec un examen néonatal normal, mais au fur et à mesure que les cellules se surchargent, les symptômes apparaissent (Figure 3).
En fonction de la gravité de l’anomalie génétique et donc du degré de dysfonctionnement de l’enzyme qui en résulte, les symptômes sont plus ou moins sévères et concerne plusieurs organes.
Mucopolysaccharidoses de type I ou maladie de Hurler, Scheie, Hurler-Scheie
Pour le type I, on distingue trois formes cliniques, présentant des différences considérables du point de vue de la gravité des symptômes et de l’évolution.
Maladie de Hurler ou MPS de type I-H: c’est la forme la plus invalidante et la plus grave.
Maladie de Scheie ou type I-S: qui est la forme la plus atténuée des MPS I, elle n’altère pas les fonctions intellectuelles et modifie peu l’espérance de vie.
Maladie de Hurler-Scheie ou type I-H/S: c’est la forme intermédiaire au sein de laquelle les symptômes et le handicap qui en découle, sont très variables.
Cependant la séparation de ces trois catégories est artificielle. Actuellement il semble préférable de parler de forme modérée ou sévère.
Formes modérées Dans cette forme, l’enzyme alpha-L-iduronidase est présente en petites quantités et assure un minimum de dégradation des glycosaminoglycanes.
Les symptômes sont donc peu marqués, parfois à peine visibles dans l’enfance. Tout d’abord il n’y a pas de dégradation des fonctions intellectuelles; l’intelligence est normale tout au long de la vie, même s’il peut exister des difficultés d’apprentissage.
Le malade ne présente aucun signe physique particulier, contrairement à ce qu’on peut observer dans les formes sévères.
La taille est normale, ou à peine inferieure à la moyenne.
Il présente une raideur articulaire progressive, qui peut être la première manifestation clinique de ce tableau.
Sur le plan ophtalmologique, il présente une opacification de la cornée, augmentant avec l’âge et pouvant entrainer une baisse de la vision. Ailleurs une atteinte cardiaque peu sévère est observé (voir le chapitre sur complications cardiaques).
Rarement un encombrement pulmonaire, avec une toux et une difficulté respiratoire est rapporté.
Sur le plan abdominal, on note une hépato-splénomégalie légère.
Forme grave:
Les premiers symptômes apparaissent vers l’âge de six (06) voire huit (08) mois, puis s’accentuent, devenant plus marqués vers deux ans.
Apparence physique
Il présente une dysmorphie faciale, avec une macrocranie avec la saillie des bosses frontales, les cheveux sont généralement durs et épais, tout comme les sourcils; il arrive que les poils du corps soit assez développés (hirsutisme).
L’ensellure nasale est marquée avec des narines larges, antéversées.
Les paupières, les lobes des oreilles ainsi que les lèvres sont épaisses, la respiration se fait avec la bouche ouverte, il existe une macroglossie associée à une hypertrophie gingivale et les dents sont petites, espacées, avec un émail dentaire de mauvaise qualité.
Le cou est court, avec la tête dans les épaules.
Les membres sont trapus avec des extrémités très courtes.
Alors que l’avance staturo-pondérale est classique dans les premières années de la vie, il existe ensuite une cassure progressive de la croissance aboutissant à un nanisme sévère, avec une taille inférieure à 140 cm.
Manifestations ostéoarticulaires
Elle est extrêmement invalidante avec un enraidissement articulaire d’aggravation progressive, conduisant à un flexum des coudes et des genoux, avec parfois un genu valgum.
Il existe une limitation importante des mouvements d’abduction et d’antépulsion des épaules responsable d’une gêne fonctionnelle et d’une limitation des mouvements de pronosupination.
Au niveau des doigts (Figure 4), l’enraidissement des articulations interphalangiennes proximales et distales réalise au maximum un aspect de main en griffe, aggravé par la compression du nerf médian au niveau du canal carpien.
Il existe également une limitation précoce de la flexion des articulations métacarpo-phalangiennes, extrêmement gênantes sur le plan fonctionnel.
L’enraidissement des chevilles est responsable d’une marche sur la pointe des pieds.
Au niveau des hanches, il existe une dysplasie fémorale et cotyloïdienne avec un coxa valga, qui aboutit fréquemment à une luxation de la hanche.
L’atteinte vertébrale se traduit par une cypho-scoliose thoraco-lombaire, nécessitant des traitements orthopédiques lourds.
Manifestations neurosensorielles
Elles sont d’importance variable.
La surdité est quasi constante, de type mixte (avec une composante liée aux otites séreuses et l’encombrement chronique et une composante liée à l’atteinte du nerf auditif et aux modifications osseuses au niveau des osselets).
Une opacification cornéenne (Figure 5), d’aggravation progressive, responsable de photophobie, d’une perte progressive de l’acuité visuelle non corrigeable, pouvant conduire à la cécité peut être observé. Un glaucome ou une rétinopathie et une atrophie optique sont fréquentes.
Une dégradation psychomotrice progressive s’installe, avec d’abord une stagnation puis une perte des acquisitions et un déficit intellectuel assez sévère, aggravés parfois par la constitution d’une hydrocéphalie.
Manifestations gastro-intestinales
L’abdomen est distendu, hypotonique, avec une hépato-splénomégalie qui s’aggrave au cours du temps.
Il existe une hernie ombilicale et/ou inguinale.
On observe un trouble du transit (une constipation, mais surtout une diarrhée importante)
Il est aussi noté un trouble de la déglutition.
Manifestations ORL et pulmonaires
On observe un encombrement rhinopharyngé chronique.
Aussi, il est décrit des otites séro-muqueuses conduisant à une hypoacousie.
Une infiltration progressive des amygdales et du tissu adénoïde est responsable d’un encombrement nasal chronique, avec une respiration bruyante et une infection récidivante des voies aériennes supérieures.
De plus la rigidité et l’écrasement antéro-supérieurs du grill costal, associé à la distension abdominale, entrainent une gêne respiratoire par diminution de l’ampliation thoracique.
Il est souvent décrit un syndrome respiratoire obstructif avec une apnée du sommeil causé par l’infiltration progressive des glycosaminoglycanes dans la trachée.
Une infection pulmonaire fréquente parfois sévère est aussi décrite.
Manifestations cardiaques
L’épaississement des valves mitrales et aortique est responsable d’une insuffisance mitrale et/ou aortique (voir chapitre complications cardiaques).
Mucopolysaccharidose de type II ou maladie de Hunter
Il présente aussi comme dans le type I une forme sévère et une forme modérée.
Les symptômes de la forme sévère, apparaissent vers l’âge de deux voire cinq ans et ressemblent à ceux graves du type I, à l’exception des opacités cornéennes qui sont absentes, d’une atteinte squelettique moins marquée; par contre l’atteinte neurocognitive est plus importante.
Le décès survient souvent vers la première voire la deuxième décennie par une obstruction des voies aériennes, une complication cardiaque et neurologique.
La forme modérée ressemble aussi à celle du type I dans sa forme atténuée, avec une survie au delà de la deuxième décennie, sans une dégradation mentale significative, mais avec les mêmes complications évolutives, notamment cervico-céphaliques.
Il est décrit dans la littérature quelques rares cas de forme féminine de la maladie de Hunter, avec comme principal signe un retard de croissance et une
hépatomégalie. Il existe cependant, mais de façon très sporadique, des formes
sévères chez les filles atteintes du type II, ceci résulte du phénomène appelé inactivation du chromosome X, au cours duquel le gène altéré situé sur l’un deschromosomes X, prend le dessus sur le gène normal situé sur l’autre.
Mucopolysaccharidose de type VI ou maladie de Maroteaux-Lamy
L’existence de nombreuses mutations explique l’hétérogénéité clinique.
Le développement psychomoteur est normal et l’atteinte somatique, dans les formes sévères, est similaire à celle de la maladie de Hurler.
La dysmorphie faciale est modérée. La croissance s’arrête vers l’âge de six ou huit ans. Il existe des troubles statiques rachidiens et une protrusion sternale. La mobilité articulaire (genou, hanche, coude) peut être limitée et un syndrome du canal carpien est fréquent.
Une hépatosplénomégalie, des opacités cornéennes et une surdité sont présentes.
Les anomalies squelettiques entrent dans le cadre de dysostoses multiples et sont similaires à celles de la maladie de Hurler.
Il existe une forme oùle nanisme et les déformations squelettiques sont plus sévères.
La survie jusqu’à l’âge adulte est possible, parfois aggravée par la survenue de complications cardiaques, respiratoires ou médullaires comme dans la formemodérée du type I.
Mucopolysaccharidose de type VII (maladie de Sly)
C’est une forme très rare; seulement quelque 35 cas ont été décrits depuis sa découverte .
La présentation clinique varie de l’anasarque foetoplacentaire aux formes modérées de l’adulte.
Les jeunes enfants ont l’aspect de la maladie de Hurler, avec une hépatomégalie, associées de hernies inguinales et ombilicales, de retard mental de croissance avec coxa valga.
Des variantes avec une dysplasie squelettique sévère ont été décrites.
Diagnostic biologique
Le diagnostic repose sur l’étude des glycosaminoglycanes urinaires, qui sont présentes en forte quantité.
Le sujet sain excrète dans ses urines des glycosaminoglycanes, dont la quantité diminue avec l’âge (il excrète essentiellement les chondroïtines sulfates).
Le dépistage urinaire est réalisé par la méthode de Humbel.
La technique consiste à la précipitation des GAG acide; l’échantillon concentré final permet la mesure quantitative des GAG et leur identification par électrophorèse, séparant ainsi les différents types de GAG urinaire.
Les GAG sont révélées par la coloration au bleue de 1-9 diméthylméthylène. Le résultat est exprimé en mg/g de créatinine et en fonction de l’âge.
Le diagnostic de certitude est la mise en évidence de l’absence ou du déficit enzymatique dans les leucocytes, ou le sérum ou les fibroblastes, à partir de 10 cc de sang prélevé sur EDTA.
Le traitement enzymatique substitutif
C’est un nouveau traitement disponible qui permet d’administrer directement une enzyme identique à l’enzyme déficitaire dans le sang du malade.
Ce traitement permet une amélioration de la prise en charge des malades atteints de mucopolysaccharidoses.
L’enzymothérapie substitutive permet de fournir suffisamment d’enzymes pour dégrader en partie les glycosaminoglycanes (GAG) accumulés dans les cellules du malade.
L’enzyme est administrée chaque semaine par perfusion (en quelques heures) et ce durant toute la vie, à raison de 100 UI/Kg ou 0,5mg de poids corporel/Kg.
Les premiers effets du traitement peuvent être long à apparaitre, puisque l’enzyme détruit peu a peu les déchets accumulés pendant des mois, voir desannées.
L’enzymothérapie permet d’améliorer la fonction respiratoire et cardiaque, d’accroitre la tolérance à l’exercice, de réduire le volume du foie et de la rate, de diminuer le phénomène d’apnée du sommeil.
Cependant au niveau cardiaque elle permet seulement de diminuer l’hypertrophie du ventricule gauche, mais l’atteinte valvulaire reste inchangée.
Elle ne traverse pas non plus la barrière hémato-encéphalique quelle que soit la dose prescrite, ce qui explique la non amélioration des fonctions du systèmenerveux central.
Elle améliore la mobilité articulaire.
L’initiation précoce du traitement avant les dommages irréversibles, peut être plus efficace dans la progression de la maladie.
L’enzymothérapie à ce jour n’est disponible que pour les types I, II, VI (Laronidase pour le type I, Idursulfase pour le II et Galsulfase pour le VI).
Il y a pour l’instant, peu d’effets indésirables observes, se limitant à quelques douleurs articulaires ou abdominales, des céphalées, des éruptions cutanées légères, une bouffée de chaleur, une fièvre. Une réaction allergique à l’enzyme survient dans quelque cas, qui ne nécessite pas l’arrêt du traitement, car souvent maitrisé par un traitement symptomatique (antipyrétique, anti histamine 2 ou un ralentissement de la vitesse de perfusion). Dans l’ensemble, ce traitement est bien toléré par le malade.
Traitement des troubles neurologiques
Il n’y a pas de traitement permettant de limiter la dégradation intellectuelle des malades.
L’épilepsie est habituellement bien traitée par des antiépileptiques (valproate de sodium, carbamazépine, oxycarbazépine).
Les tremblements, la rigidité et les contractions musculaires répondent au traitement.
Des séances avec un psychomotricien permettent de retarder la perte des fonctions motrices et à maximiser ses capacités.
Les troubles du comportement et du sommeil sont difficiles à traiter et leur prise en charge reste insatisfaisante, puisque les traitements disponibles ne sont pas efficaces, en particulier ceux de l’hyperactivité. Les antihistaminiques ou les neuroleptiques prises au début de la maladie peuvent montrer une certaine efficacité.
Quant au trouble du sommeil, les antidépresseurs tricycliques permettent de les réguler en tranquillisant l’enfant.
La mélatonine peut également aider à rétablir un meilleur rythme veillesommeil.
Le drainage chirurgical du liquide cérébro-spinal est souvent nécessaire pour traiter l’hydrocéphalie.
Traitement des troubles respiratoires
Les infections respiratoires sont traités par les antibiotiques.
Les vaccins contre le pneumocoque et la grippe peuvent éventuellement être administrés pour limiter les risques.
La kinésithérapie respiratoire peut être nécessaire.
L’amygdalectomie est souvent indiquée, car elle contribue à désobstruer les voies respiratoires.
La ventilation mécanique pendant la nuit peut être nécessaire pour prévenir l’apnée du sommeil.
Une trachéotomie est souvent nécessaire dans des cas de difficulté respiratoire extrême.
Traitement des difficultés alimentaire
Des séances d’orthophonie peuvent permettre de préserver la mastication et d’aider les enfants à avaler leurs aliments sans risque.
Dans des cas extrêmes, une alimentation entérale est nécessaire.
Traitement des problèmes de visions, d’audition et bucco-dentaire
L’opacification de la cornée est difficile à enrayer, même si une greffe de la cornée est parfois efficace.
Il faut une hygiène bucco-dentaire avec un soin correcte.
Le traitement des otites séro-muqueuses consiste en la mise en place d’un drain transtympanique suivi d’une adénoïdectomie (ablation des végétations adénoïdes).
L’appareillage auditif, parfois nécessaire pour la surdité est important, car il permet de préserver les possibilités de communication et favorise l’apprentissage de l’enfant.
La prise en charge des troubles du langage par un orthophoniste est aussi importante.
EVOLUTION
Il a présenté en cours d’hospitalisation, trois épisodes de diarrhée glaireuse et sanglante, le selle KAOP est revenu stérile, maitrisé sous traitement symptomatique.
On note une bonne évolution clinique avec régression complète des signes d’insuffisance cardiaque,
Le malade est mis en exéat après une semaine d’hospitalisation. Plusieurs mois plus tard, il présente une complication cardiaque à type de fibrillation auriculaire (figure 20), ayant nécessité l’adjonction au traitement de la Digoxine (0,125 mg/j) et de l’acénocoumarol (2 mg/j). Un retour en rythme sinusal est obtenu au bout de sept (07) jours.
Aussi il présente une dysphonie et une hépato-splénomégalie.
DISCUSSION
Les mucopolysaccharidoses sont un groupe de maladies métaboliques, héréditaires, dites de surcharge lysosomale.
Elles sont caractérisées biochimiquement par l’accumulation tissulaire et une excrétion urinaire accrue des glycosaminoglycanes (GAG).
Un déficit enzymatique lysosomale, génétiquement déterminé est à l’ origine de l’incapacité des lysosomes à dégrader ces GAG.
En effet, ces lysosomes contiennent des enzymes qui décomposent ces GAG en petites molécules réutilisables par la cellule. Dans ces maladies, l’enzyme est déficitaire, ce qui entraine l’accumulation des GAG dans les lysosomes.
Dans l’immense majorité des cas, l’enfant nait après une grossesse et un accouchement normaux, avec un examen néonatal normal, mais au fur et à mesure que les cellules se surchargent, les symptômes apparaissent.
Il s’agit donc d’une maladie chronique, progressive, multisystémique.
Les manifestations cliniques dépendent de la quantité de ces glycosaminoglycanes emmagasinées et de la partie du corps où ils s’accumulent (os, articulations, yeux, cœur, cerveau) [19, 23, 55,74].
Les caractéristiques cliniques à l’exception du type III sont : une petite taille (nanisme), un facies grossier, une perte auditive (surdité), des complications cardiaques et respiratoires [9, 19, 28]. Ces caractéristiques sont présentes chez nos deux patients.
Les types de mucopolysaccharidoses qui présentent une atteinte neurologique sont les types III, VII et les formes graves des types I et II.
La dysostose multiple (l’ensemble des atteintes squelettiques), caractéristique des mucopolysaccharidoses est notée chez les types I, II, IV, VI et touche le crâne, le thorax, le bassin, les mains et la colonne vertébrale.
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Table des matières
INTRODUCTION
RAPPEL
1-1. Historique
1-2. Biochimie
1-3. Génétique et incidence
1-4. DIAGNOSTIQUE DES MUCOPOLYSACCHARIDOSES
1-5. TRAITEMENT
OBSERVATION CLINIQUE 1
L’examen clinique à l’admission
Les examens paracliniques
Résumé
TRAITEMENT
EVOLUTION
OBSERVATION CLINIQUE 2
DISCUSSION
CONLUSION
REFERENCES
ANNEXES
ANNEXE 1
ANNEXE 2
