Soutenance mémoire
L’introduction du motif sulfamide dans des structures hétérocycliques permet de fournir des molécules pouvant présenter des propriétés chimiques et/ou pharmacologiques intéressantes. Les cyclosulfamides 1 préparés sur le modèle de l’urée cyclique 2 sont utilisés en clinique comme inhibiteurs de protéase virale .
Plusieurs peptidomimétiques présentant une analogie avec ces structures hétérocycliques ont été décrits dans la littérature, comme agents diurétiques , inhibiteurs potentiels de la protéase virale du VIH-1 , antidépresseurs , inhibiteurs de la transcriptase inverse et de la sérine protéase .
Sur le plan chimique, ces cyclosulfamides ont suscité beaucoup d’intérêts en raison de leur réactivité. En effet, ils peuvent être utilisés comme précurseurs dans la synthèse de molécules d’intérêt biologique. Le premier chapitre est consacré à une mise au point bibliographique sur la synthèse, les applications biologiques et chimiques des cyclosulfamides et de leurs analogues.
Les peptides jouent un rôle capital dans l’organisme, en tant qu’hormones, neurotransmetteurs et neuromodulateurs . Une multitude de peptides biologiquement actifs ont été découverts et caractérisés durant ces trente dernières années . La plupart de ceux-ci ont été trouvés dans les tissus neuronaux et non neuronaux, comme par exemple la somatostatine, la cholecystokinine, l’endorphine, l’angiotensine II, etc. Après s’être liés aux récepteurs, ces peptides influent sur la communication intercellulaire et contrôlent une série de fonctions vitales telles que la défense immunitaire, la digestion, la respiration, la reproduction, etc. De ce fait, le nombre de peptides normaux modifiés utilisés en tant que médicaments est en constante augmentation.
Des efforts majeurs ont été consacrés au développement d’agonistes et d’antagonistes de peptides pouvant être utilisés comme médicaments avec une grande spécificité et une faible toxicité. La grande diversité du rôle biologique joué par les peptides est due au nombre important de possibilités pour leurs structures primaires et tridimensionnelles. Désormais, la connaissance des conformations de peptides bioactifs est une étape majeure dans la compréhension de leur fonction biologique . La conception d’analogues de peptides bioactifs avec des conformations restreintes est la stratégie la plus communément utilisée au niveau des structures tridimensionnelles actives de ces analogues et de développer de nouveaux agents pharmaceutiques avec un meilleur profil thérapeutique . Toutefois, le nombre de conformations possible des peptides peut être réduit en introduisant une contrainte .
A l’image de la nature qui utilise plusieurs types de contraintes pour réduire la flexibilité des chaînes polypeptidiques comme l’incorporation de la proline (acide aminé cyclique) et la formation de macrocycles à travers des ponts disulfures (que l’on trouve dans l’oxytocine , la vasopressine et l’insuline ), les chimistes organiciens ont appris à réduire le degré de liberté conformationnelle par la cyclisation .
L’introduction des contraintes dans les polypeptides se fait à travers des modifications chimiques impliquant des liaisons covalentes. Ces contraintes peuvent être globales telle que la formation de liaisons covalentes entre des parties distantes de la séquence (Fig. 2). La formation d’une liaison amide ou disulfure est la méthode la plus simple pour introduire une cyclisation de ce type .
Synthèse de cyclosulfamides et analogues
Ils sont appelés sulfamides cycliques, les hétérocycles constitués au moins d’un azote lié au soufre du sulfonyle (SO2). Peu de cyclosulfamides ont été décrits dans la littérature, ils dérivent essentiellement du sulfamide (H2N-SO2-NH2) et de diaminoalkyles fonctionnalisés ou pas.
Cyclosulfamides à cinq chaînons
Synthèse de 1,1-Dioxydes de 1,2,5-Thiadiazolidine
Les 1,1-Dioxydes de 1,2,5-Thiadiazolidine 3 sont les premiers cyclosulfamides à cinq chaînons qui ont été décrits par Nara et al . en 1964 et utilisés comme plastifiants. Leur méthode consiste à faire réagir le sulfamide sur l’éthyldiamine par chauffage dans le DMF. Après un an, Ciaperoni et al . entreprennent la préparation des même composés en modifiant légèrement les conditions opératoires : le sulfamide et l’éthyldiamine sont chauffés dans le DMSO .
Synthèse de thiadiazolidines N, N’ substitués
Treize an après, Preiss fait réagir le chlorure de sulfuryle (SO2Cl2) sur le N,N’-(ditert butyl)éthylènediamine à -50°C pour obtenir les dioxydes de thiadiazolidines N2 et N5 substitués 4 , mais avec des rendements ne dépassent pas 16% dans les conditions optimales.
Les radicaux tert-butyles substitués sur ce composé ont été totalement ou partiellement éliminés par l’acide trifluoroacétique (TFA). Les dérivés 5 et 6 obtenus par cette réaction offrent des alternatives de substitution nucléophile sur les azotes pour conduire à des cyclosulfamides symétriques et dissymétriques .
Synthèse de cyclosulfamides chiraux symétriques
K.H.Ahn et al ont exploité la méthode de Ciaperoni pour préparer des cyclosulfamides à cinq chaînons chiraux symétriques (schéma 4) : le chauffage du (1R, 2R)- diphényl-1,1-diaminométhane et du sulfamide (H2N-SO2-NH2) à 130°C à reflux pendant 18 heures dans le DMSO conduit au 1,1-dioxyde-3,4-diphényl-1,2,5 thiadiazolidine 7 à symétrie C2 avec un rendement de 60%.
|
Table des matières
Introduction générale
Chapitre I : Cyclosulfamides synthèse et propriétés
I : Synthèse de cyclosulfamides et analogues
I-1 : Cyclosulfamides à cinq chaînons
I-1-1 : Synthèse de 1,1-Dioxydes de 1,2,5-Thiadiazolidine
I-1-2 : Synthèse de thiadiazolidines N, N’ substitués
I-1-3 : Synthèse de cyclosulfamides chiraux symétriques
I-2 : Cyclosulfamides à six et sept chaînons
I-2-1 : synthèse selon le protocole synthétique décrit par M.Preiss
I-2-2 : Synthèse de cyclosulfamides à sept chaînons
I-2-3 : Synthèse de cyclosulfamides à sept et huit chaînons
I-1-4 : Synthèse de cyclosulfamides modifies
I-2-4 : Synthèse de cyclosulfamides aromatiques hétérosubstitués
I-2-6 : Nouveaux sulfamides hétérocycliques
I-2-6-1 : Synthèse de sulfamides cycliques à partir de N, N’-bis (2-aryléthyl) sulfamide
I-2-6-2 : Synthèse par combinaison des motifs urée-sulfamide
I-2-7 : Synthèse des analogues de dioxyde de thiadiazépine
I-2-7-1 : Synthèse de dioxydes de dibenzothiadiazépine
I-2-7-2 : Synthèse des dioxydes de pyrido et dipyridothiadiazépine
I-3 : Cyclosulfamides à huit chaînons
II : Propriétés des cyclosulfamides
II-1 : Sur le plan pharmacologique
II-1-1 : Inhibiteurs potentiels de la protéase du VIH-1
II-1-1-1 : Le DMP 323 et 450
II-1-2 : Inhibiteurs de la transcriptase inverse du VIH-1
II-1-2-1 : Antidépresseurs
II-1-2-2 : Diurétiques
II-2 : Sur le plan chimique
II-2-1 : Auxiliaires chiraux dans la synthèse de dipeptides contraints
II-2-2 : Comme précurseurs de dérivés d’intérêt biologique
II-2-2-1 : précurseurs de sulfahydantoines
II-2-2-2 : Tryptamines
II-2-2-3 : Les bétaines
Conclusion
Chapitre II : Aperçu bibliographique sur la synthèse et l’activité de peptides contraints
I : synthèse et Propriétés pharmacologiques de peptides contraints à pont carbonyle
I-1 : Propriétés pharmacologiques
I-1-1 : Dipepide fluoromethyl cétone
I-1-2 : Enalapril 1
I-1-3 : Dipeptide aldehyde
I-1-4 : GE 20372
I-2 : Quelques exemples de synthèse de peptides contraints à pont carbonyle
I-2-1 : Synthèse du GE 20372
I-2-2 : Synthèse de dipepide fluoromethyl cétone
II : Synthèse et propriétés pharmacologiques de peptides contraints à pont sulfonyle
II-1 : Propriétés pharmacologiques
II -1-1 : Molécules développées par Merck
II-1-2 : Molécules développées par Bayer
II-1-3 : Molécules développées par Dupont
II-1-4 : Molécules développés par Schire Biochem
II-2 : Quelques exemples de synthèse de peptides contraints à pont sulfone
II-2-1 : Peptides contraints à motif sulfahydantoine
II-2-1-1 : Synthèse et propriétés des sulfahydantoines
II-2-1-1-1 : propriétés
II-2-1-1-2 : synthèse
II-2-1-1-2-1 : Première méthode
II-2-1-1-2-2 : Deuxième méthode
II-2-1-1-2-3 : Troisième méthode
II-2-1-2 : Synthèse de dipeptides contraints à motif sulfahydantoines
II-2-1-2-1 : Selon la voie A
II-2-1-2-1-1 : Alkylation avec le lactate d’éthyle (alcool 1)
II-2-1-2-1-2 : Alkylation avec le 2-chloroéthanol
II-2-1-2-1-3 : Alkylation avec les alcools allyliques
II-2-1-2-2 : Selon la voie B
II-2-1-2-2-1 : Cyclisation en milieu MeONa ou EtONa
II-2-1-2-2-1 : Cyclisation en milieu tBuOK
II-2-2 : Peptides contraints à motif cyclosulfamide
II-2-2-1 : Première méthode de synthèse
II-2-2-2 : Deuxième méthode de synthèse
II-2-2-3 : Troisième méthode de synthèse
II-2-2-4 : Quatrième méthode de synthèse
Conclusion générale
