Cyclopropane et Atome de Fluor

Cyclopropane et Atome de Fluor 

Le cyclopropane 

Les chimistes organiciens ont toujours été fascinés par l’unité la plus petite et la plus tendue de la famille des cycloalcanes, le cyclopropane. Il est l’élément structural de base de nombreux produits naturels issus de plantes, de champignons ou de microorganismes. Parmi ceux-ci, il est possible de citer la (+) africanol, la constanolactone A, la (+)-acétoxycrénulide, la curacine A, le FR 900848 ou l’ambruticine . Il compose aussi la structure de certains métabolites, et de ce fait, est présent dans un grand nombre de molécules bioactives.

Généralités

La première synthèse d’un cyclopropane a été décrite en 1884 par William H. Perkin, chimiste travaillant dans les laboratoires de Adolf Von Baeyer à Munich, grâce à la condensation du malonate de diéthyle sur le 1,2-dibromoéthane .Depuis cette découverte, de nombreux chimistes se sont intéressés à ce motif.

Par sa géométrie inhabituelle, le motif cyclopropanique permet de modifier les propriétés physicochimiques et pharmacologiques de composés biologiquement actifs. En effet, le cycle à trois carbones se caractérise par des angles de liaison de 60°, déviant considérablement de la valeur idéale de 109.5° habituellement adoptée par les carbones sp3 . Cela lui confère une tension de cycle sans précédent estimée à 27.5 kcal.mol-1 . Outre les contributions angulaires (tension de Baeyer), cette tension de cycle est également causée par des contributions torsionnelles (tension de Pitzer) dues à l’arrangement coplanaire des trois atomes de carbone, contraignant les liaisons C-H à adopter un arrangement éclipsé. Différentes théories ont été avancées pour tenter d’expliquer ce comportement particulier.

En 1949, un premier modèle est proposé par Coulson et Moffitt dans lequel les atomes de carbones du cycle sont hybridés sp3 . Ils sont liés entre eux par le recouvrement des orbitales sp3 décalées de 22° par rapport à l’axe de liaison entre les atomes de carbones, formant ainsi des liaisons « tordues » (« bent »). Cette déviation se traduit par une perte de recouvrement de 20% en comparaison à un lien carbone-carbone acyclique, expliquant la fragilité du cyclopropane. La même année, Walsh présente un modèle où chaque atome de carbone du cycle est dans un état d’hybridation sp2 , l’orbitale 2p étant perpendiculaire au plan du cycle et les deux autres orbitales hybrides sp2 se dirigeant vers l’extérieur, entraînant ainsi un mauvais recouvrement orbitalaire .

Quelques décennies plus tard, en 1995, le groupe de Gerratt a démontré par la théorie des couplages de spin que les orbitales liantes des cyclopropanes étaient tordues, confirmant ainsi l’hypothèse de Coulson et Moffitt. Ces liaisons « tordues » apportent un certain caractère π aux liaisons carbone-carbone du cycle et une hybridation particulière principalement sp2 . De plus, la longueur de ces liaisons (1.51 Å) est intermédiaire entre une liaison C-C classique (1.53 Å) et une double liaison C=C (1.45 Å). L’ensemble de ces caractéristiques confère aux cyclopropanes une réactivité proche de celle des oléfines.

Le cyclopropane dans les molécules bioactives 

De nombreux produits bioactifs présentant des activités diverses (insecticide, fongicide, antitumorale, antibactérienne…) intègrent dans leur structure une unité cyclopropanique. En 2010, environ 10% des molécules pharmaceutiques présentes sur le marché possédaient un tel motif. Quelques exemples de ces composés biologiquement actifs et leur domaine d’application sont cités ci-après.

En agrochimie, les pyréthrinoïdes sont aujourd’hui parmi les insecticides les plus utilisés . Ils sont les dérivés synthétiques des pyréthrines, substances naturelles présentes dans les fleurs de chrysanthème. Contrairement à elles, ils présentent l’avantage d’être stables à la lumière, très sélectifs pour certaines espèces et non toxiques pour les oiseaux et les mammifères. L’apparition du premier composé de cette famille, la perméthrine, remonte à 1973. Il représentait alors une alternative à des molécules plus anciennes, comme le DDT, dont l’écotoxicité commençait à être décriée.

En chimie médicinale, les agents thérapeutiques contenant un motif cyclopropanique sont utilisés dans le traitement de pathologies variées. Souvent utilisé comme isostère contraint de groupement iso-propyle ou gem-diméthyle, il semble plus intéressant de se focaliser sur les exemples suivants de molécules actives où le cyclopropane est une unité essentielle à l’activité biologique.

Propriétés de l’atome de fluor et des molécules fluorées

Généralités sur l’atome de fluor

Depuis la découverte du fluor élémentaire par Henri Moissan en 1886, récompensé par un prix Nobel en 1906, rien ne laissait imaginer qu’un siècle plus tard les composés organofluorés auraient une présence aussi privilégiée dans de nombreux secteurs tels que les matériaux, les polymères, l’agrochimie mais également la chimie médicinale. L’évolution du nombre de publications concernant les composés organofluorés témoigne de l’intense activité de recherche dans ce domaine et atteste de l’importance croissante de ces composés.

L’utilisation du fluor en chimie bioorganique est un sujet relativement jeune puisqu’il faut attendre les années 1950 pour assister aux premières applications dans ce domaine avec la découverte des anesthésiques généraux fluorés, des propriétés antitumorales du fluorouracile, ainsi que des importants effets biologiques résultant de l’introduction d’un atome de fluor dans les corticostéroïdes . À titre d’exemple, l’acétate de la fluorodihydrocortisone a présenté une activité inflammatoire onze fois supérieure à la molécule d’origine non fluorée.

L’incorporation d’un ou plusieurs atomes de fluor peut induire de profondes modifications sur les propriétés physiques, chimiques et biologiques d’une molécule, conduisant souvent à une amélioration de son profil thérapeutique. Pour mieux comprendre l’impact que peut avoir l’introduction d’un atome de fluor, il est primordial de présenter les caractéristiques physicochimiques de celui-ci.

Table des matières

INTRODUCTION GÉNÉRALE
A – Cyclopropane et Atome de Fluor
I – Le cyclopropane
I.1 – Généralités
I.2 – Le cyclopropane dans les molécules bioactives
II – Propriétés de l’atome de fluor et des molécules fluorées
II.1 – Généralités sur l’atome de fluor
II.1.1 – Effets électroniques
II.1.2 – Effets stériques
II.1.3 – Liaisons hydrogène
II.2 – Conséquences de l’incorporation d’un atome de fluor sur les propriétés de molécules bioactives
II.3 – Le fluor dans l’industrie
II.4 – Conclusion
III – Les cyclopropanes monofluorés
III.1 – Généralités
III.2 – Intérêts biologiques des cyclopropanes monofluorés
III.3 – Méthodes de synthèse des cyclopropanes fluorés
III.3.1 – Addition de fluorocarbènes sur les oléfines
III.3.1.1 – À partir des halogénométhanes
III.3.1.1.a) Fluorocarbènes
III.3.1.1.b) Chloro- et bromofluorocarbènes
III.3.1.1.c) Fluorocarbéthoxycarbènes
III.3.1.1.d) (Alkynyl)fluorocarbènes
III.3.1.2 – À partir des fluorodiazirines
III.3.2 – Addition de carbènes sur des fluorooléfines
III.3.2.1 – Cyclopropanation de Simmons-Smith
III.3.2.2 – Diazoalcanes et diazoesters
III.3.3 – Réactions de type Michael Initiated Ring Closure (MIRC)
III.3.3.1 – Définition
III.3.3.2 – Application à la synthèse de cyclopropanes monofluorés
III.3.4 – Conclusion
B – Peptides et Peptidomimétiques
I – Les peptides
I.1 – Structure des peptides
I.2 – Les peptides en tant que médicaments
I.3 – Problèmes liés aux peptides
II – Les peptidomimétiques
II.1 – Conception des peptidomimétiques
II.2 – Modifications structurales
II.2.1 – Incorporation d’acides aminés non naturels
II.2.2 – Isostère de la liaison peptidique
III.3 – Conclusion
C – Présentation du Projet
I – Travaux antérieurs du laboratoire
II – Objectifs du projet
CONCLUSION GÉNÉRALE

Lire le rapport complet