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INTRODUCTION GÉNÉRALE
CHAPITRE 1 : N-alcényloxazolidin-ones : utilisation en synthèse stéréocontrôlée et préparation
1. ÉTUDE BIBLIOGRAPHIQUE
1.1. Utilisation des N-alcényloxazolidin-2-ones en synthèse
1.1.1. Réaction d’alkylation pallado-catalysée
1.1.2. Réaction d’α-métallation − fonctionnalisation électrophile
1.1.3. Réactions de photocycloaddition [2+2]
1.1.4. Réaction de cyclopropanation
1.1.5. Réaction d’époxydation
1.1.6. Réaction d’hétéro Diels-Alder
1.1.7. Réaction d’haloétherification
1.1.8. Bilan
1.2. Préparation des N-alcényloxazolidin-2-ones
1.2.1. Condensation des oxazolidinones avec des aldéhydes ou des cétones
1.2.2. Réaction de transvinylation
1.2.2.1. Réaction catalysée au mercure
1.2.2.2. Réaction catalysée au palladium
1.2.2.3. Réaction catalysée au cuivre des bromures/iodures d’alcényle
1.2.3. Réaction d’amination oxydante
1.2.4. Réaction d’hydroamidation d’alcyne catalysée par le rhénium
1.2.5. Réaction d’isomérisation d’N-allyloxazolidin-2-ones
1.2.6. Réaction d’hydrogénation d’N-ynamide
1.2.7. Réaction de β-élimination
1.2.7.1. Réaction de
β-élimination d’un alcool à partir d’un N,O-acétal
1.2.7.2. Autres β-éliminations
1.2.8. Réaction utilisant un complexe carbénique de chrome
1.2.9. Bilan
2. NOS TRAVAUX
2.1. Synthèse des oxazolidin-2-ones.
2.2. Synthèse des β-bromures de styryle et (Z)-1-bromopropène
2.3. Synthèse des N-alcényloxazolidin-2-ones par vinylation cupro-catalysée
2.4. Synthèse des N-alcényloxazolidin-2-ones par réaction entre oxazolidin-2-ones et aldéhydes
2.5. Synthèse de la (Z)-N-(4-nitrostyryl)oxazolidinone par isomérisation E Z
2.6. Conclusions et perspectives
CHAPITRE 2 : Cycloaddition entre N-alcényloxazolidin-2-ones et nitrones
1. ÉTUDE BIBLIOGRAPHIQUE
1.1. Introduction
1.2. Généralité de la cycloaddition
1,3-dipolaire des nitrones
1.2.1. Interaction des Orbitales moléculaires frontières
1.2.2. Rôle d’un acide de Lewis
1.2.3. Régiosélectivité
1.2.4. Stéréosélectivité
1.3. Cycloaddition dipolaire d’alcènes enrichis vis-à-vis de nitrones
1.3.1. Réaction de cycloaddition 1,3-dipolaire d’alcènes oxa-substitués
1.3.1.1. Nitrones activées par un groupement électroattracteur α
1.3.1.1.2. Considérations générales – Conditions thermiques
1.3.1.1.2. Utilisation des nitrones cycliques
1.3.1.2. Nitrones non-activées
1.3.1.2. 1. Conditions thermiques
1.3.1.2. 2. Utilisation d’un acide de Lewis
1.3.2. Réaction de cycloaddition
1,3-dipolaire des alcènes 1-azotés
1.4. Bilan
2. NOS TRAVAUX
2.1. Réaction de cycloaddition en conditions thermiques entre N-vinyloxazolidin-2ones et nitrones
2.1.1. Etude de réactivité dans les conditions classiques
2.1.1.1. Préparation des N-benzylnitrones 5
2.1.1.2. Cycloaddition en solution : étude de réactivité
2.1.2. Cycloaddition thermique sans solvant
2.1.3. Extension asymétrique mettant en jeu des dipolarophiles chiraux
2.1.4. Extension asymétrique mettant en jeu la nitrone de Tamura
2.2. Cas des dipolarophiles substitués en β : utilisation de TMSOTf
2.2.1. Étude préliminaire sur la cycloaddition catalysée par un acide de Lewis monocomplexant
2.2.2. Cycloaddition promue par TMSOTf
3. CONCLUSIONS ET PERSPECTIVES
CHAPITRE 3 : Accès à des aspartates carboxy-différenciés via les adduits issus des N-vinyloxazolidin-2-ones
1. OUVERTURE DES ISOXAZOLIDINES N-SUBSTITUÉES
1.1. Étude bibliographique
1.1.1. Par voie réductrice
1.1.1.1. Mo(CO) comme réducteur
1.1.1.2. TMSI comme réducteur
1.1.1.3. SmI 2 6 comme réducteur
1.1.2. Par voie oxydante
1.1.3. Par voie dismutative via N-quaternarisation
1.1.4. Bilan
1.2. Nos travaux : Ouverture du cycle isoxazolidinique via N-benzylation
1.2.1. Optimisation des conditions
1.2.2. Application aux adduits dérivés des N-vinyloxazolidines achirales
1.2.3. Détermination de la configuration absolue des adduits 6o et 6p
1.2.4. Tentative d’ouverture des adduits issus de la nitrone de Tamura
1.2.5. Bilan
2. TENTATIVES D’ACCÈS À DES α,β-DIPEPTIDES
3. ACCÈS AUX ASPARTATES CARBOXY-DIFFÉRENCIÉS
3.1. Étude bibliographique
3.1.1. Protection sélective des fonctions α-amino et acide α-carboxylique
3.1.1.1. Hexafluoroacétone comme agent protecteur
3.1.1.2. Formaldéhyde comme agent protecteur
3.1.2. Utilisation de l’ahydride aspartique
3.1.2.1. Alcools comme nucléophile
3.1.2.2. Amines comme nucléophile
3.1.3. Méthodes enzymatiques
3.1.4. Synthèse asymétrique des aspartates
3.1.4.1. Réaction de Mannich
3.1.4.2. Réaction d’aza-Michael
3.1.5. Bilan
3.2. Nos travaux : Accès à des aspartates carboxy-différenciés
3.2.1. Accès à des aspartates carboxy-différenciés et racémiques
3.2.2. Accès à des aspartates carboxy-différenciés énantioenrichis
4. CONCLUSIONS ET PERSPECTIVES
CHAPITRE 4 : N-(β,β-difluorovinyl)oxazolidin-2-ones : conception et utilisation en cycloadditions [3+2] et [4+2]
1. ÉTUDE BIBLIOGRAPHIQUE
1.1. Objectif
1.2. Importance biologique de composés porteurs du groupement gem-difluorométhylène
1.3. Les 1,1-difluoroalcènes-2-hétérosubstitués
1.3.2. Le 1,1-difluoro-2-(N,N-diéthylcarbamato)éthène
1.3.2. Le 2,2-difluorovinyl tosylate
1.4. Bilan
2. NOS TRAVAUX
2.1. Synthèse des N-(β,β-difluorovinyl)oxazolidin-2-ones
2.1.1. Tentative par N-vinylation directe
2.1.2. Voie en 2 étapes via élimination d’HF
2.2. Cycloaddition 1,3-dipolaire entre les N-(β,β-difluorovinyl)oxazolidin-2-ones et la N-benzyl-α-carbonyloxyéthylnitrone
2.3. Tentative d’ouverture des adduits 11c via N-quaternarisation
2.4. Extension synthétique : hétérocycloaddition [4+2] entre les N-(β,β-difluorovinyl)oxazolidin-2-ones et le benzylidènepyruvate de méthyle
2.5. Conclusions et perspectives
CHAPITRE 5 : Développement d’une nouvelle famille de nitrones α,αdisubstituées-précurseurs pour la synthèse des α-aminoacides α,α-disubstitués via cycloaddition 1,3-dipolaire
1. ÉTUDE BIBLIOGRAPHIQUE
1.1. Importance des α-aminoacides α,α-disubstitués
1.2. Méthodes de synthèse asymétrique des dérivés d’AAD
1.2.1. Auto-régénération de centres stéréogènes (self-regeneration of stereocenters-SRS) Oxazolidine Tétrahydropyrimidinones
Oxazoline
Tétrahydropyrroloindoles
1.2.2. Mémoire de chiralité
1.2.3. Alkylation diastéréosélective d’équivalents d’énolates d’α-aminoacides chiraux
1.2.3.1. Utilisation des dérivés cycliques d’α-aminoacides
1.2.3.1.1. Bis-lactimes de Schöllkopf
1.2.3.1.2. 2,3,4,6-tétrahydro-1,4-oxazin-2-ones
1.2.3.1.3. Oxazolines
1.2.3.2. Utilisation des dérivés acycliques de la glycine
1.2.4. Alkylation déconjugante diastéréosélective de déhydroamino acides
1.2.5. Addition nucléophile sur des imines
1.2.5.1. Réaction de Mannich
1.2.5.2. Réaction de Strecker
1.2.6. Cycloaddition [2+2+2] d’un 1,6-diyne avec un déhydroaminoacide
1.2.7. Substitution allylique énantiosélective catalysée aux métaux de transition
1.2.8. Alkylation catalysée par des agents à transfert de phase
1.2.8.1. Voie énantiosélective
1.2.8.2. Voie diastéréosélective
1.2.9. Amination électrophile des composés carbonylés α-branchés
1.2.10. Autres méthodes
1.2.11. Bilan
1.3. Nitrones par addition nucléophile d’hydroxylamines sur des alcynes
1.3.1. Addition nucléophile de N-hydroxylamines sur des acétylènedicarboxylates
1.3.2. Addition nucléophile de N-hydroxylamines sur des alcynes
1.4. Bilan et objectifs
2. NOS TRAVAUX
2.1. Conception de nouvelles nitrones aspartiques
2.2. Cycloaddition 1,3-dipolaire de nitrones aspartiques vis-à-vis des alcènes
2.2.1. Etude de la réactivité
2.2.2. Extension de l’étude à une nitrone aspartique « carboxy-différenciée »
2.2.3. Extension asymétrique mettant en jeu des éthers vinyliques chiraux et des nitrones aspartiques achirales
2.2.4. Extension asymétrique mettant en jeu des éthers vinyliques achiraux et nitrones aspartiques chirales
2.2.5. Accès aux dérivés d’AAD hautement fonctionnalisés
2.2.5.1. Tentatives d’ouverture de l’isoxazolidine
2.2.5.1.1. Ouverture par voie dismutative
2.2.5.1.2. Ouverture par voie réductrice
2.2.5.2. Ouverture des isoxazolidines N-acétylées
2.3. Conclusions et perspectives
PARTIE EXPÉRIMENTALE
Informations générales
CHAPITRE 1
1. Synthèse des oxazolidin-2-ones 2a-f
2. Synthèse des bromures d’alcényle
2.1. (Z)-1-Bromoprop-1-ène 3b
2.2. (Z)-(2-Bromovinyl)benzène Z-3d.
2.3. (E)-1-(2-Bromovinyl)-4-méthoxybenzène E-3e
2.4. (Z)-1-(2-Bromovinyl)-4-nitrobenzène Z-3f
3. Synthèse des N-alcényl-oxazolidin-2-ones
3.1. Méthode de Buchwald.
3.1.1. Protocole général de la préparation des N-vinylamides 4a-e,j
3.1.2. Protocole général de la préparation des N-alcénylamides 4f-i,k-m
3.2. Méthode de condensation entre oxazolidin-2-ones et aldéhydes
3.3. Méthode d’isomérisation
CHAPITRE 2
1. Protocole de la préparation du chlorhydrate de N-benzylhydroxylamine
2. Préparation des N-benzylnitrones
2.1. Protocole de la préparation de la N-benzyl-α-carbonyloxynitrone 5a
2.2. Préparation de la N-benzyl-α-phénylnitrone 5b par oxydation catalysée au rhénium 152
2.3. Protocole général pour la préparation N-benzylnitrones 5c-e par condensation 153
2.4. Préparation de la nitrone de Tamura
3. Protocole général de la cycloaddition thermique
4. Protocole général de la cycloaddition promue par TMSOTf
CHAPITRE 3
1. Protocole générale de préparation de 8a,d,e,f
2. Transformation en dérivés aspartates en série racémique
3. Transformation en dérivés aspartates en série énantioenrichie
CHAPITRE 4
1. Synthèse des N-(β,β-difluorovinyl)oxazolidin-2-ones
1.1. Trifluorométhanesulfonate de 2,2,2-trifluoroéthyle 1n
1.2. Synthèse en deux étapes des N-(β,β-difluorovinyl)oxazolidin-2-ones 10
2. Cycloaddition [3+2] promue par TMSOTf entre N-(β,β-difluorovinyl)oxazolidin-2-ones et nitrone ester 5a
3. Cycloaddition [4+2] entre N-(β,β-difluorovinyl)oxazolidin-2-ones et benzylidènepyruvate de méthyle
CHAPITRE 5
1. Mode opératoire de préparer les nitrones 13a,b,d,e
2. Protocole général de la cycloadditon entre nitrones 13 et alcènes 14a-c,j
2.1. Adduits issus des nitrones 13a,b et dipolarophiles achiraux 14a,c-j
2.2. Adduits issus des nitrones 13a,b et dipolarophiles chiraux 14n,p
2.3. Adduits issus des nitrones chirales 13d,e et dipolarophiles achiraux 14i,j
3. Nitrone aspartique soufrée 13c
3.1. Synthèse de la nitrone aspartique soufrée
3.1.1. (E)-Éthoxy-2-oxobut-3-énoate d’éthyle 16a
3.1.2. 3-(1,3-Dithiolan-2-yl)-2-oxopropanoate d’éthyle 16c
4. Accès aux dérivés α-aminoacides α,α-disubstitués
4.1. Débenzylation par hydrogénolyse
4.2. N-Acétylation
4.3. Ouverture réductrice de l’isoxazolidine N-acétylée
RÉSUMÉ
ABSTRACT
Memoire Complet
