CYCLO-OXYGENASE (COX) ET PROSTAGLANDINES

CYCLO-OXYGENASE (COX) ET PROSTAGLANDINES

Les inhibiteurs COX-2 sélectifs

Les inhibiteurs COX-2 sélectifs ou coxibs bloquent de manière encore plus importante l’activité de la COX-2 aux doses thérapeutiques. Le caractère sélectif est défini en conditions in vitro par un ratio CI50 COX-1 / CI50 COX-2 supérieur à 1000. On considère donc que ces AINS n’inhibent pas l’agrégation plaquettaire et sont les AINS les mieux tolérés au niveau digestif. L’inhibiteur COX-2 sélectif le plus couramment utilisé en cancérologie canine est le firocoxib à 5 mg/kg/j.

Cibles des inhibiteurs de la COX-2 indépendantes de la COX-2:

L’effet pharmacologique de certains AINS, le célécoxib notamment, apparaît également être médié par des voies de synthèse indépendantes de la COX-2 qui ne sont pas encore totalement caractérisées. Parmi les cibles potentielles, au moins deux composés cellulaires, la PDK1 et les SERCA, semblent être directement contrôlés par le célécoxib94,148.
Ces résultats encouragent la mise au point de dérivés du célécoxib n’ayant plus d’effet inhibiteur sur la COX-2 mais un effet supérieur sur la PDK1 ou les SERCA. L’OSU-03012 est un exemple de dérivé dont on espère qu’ils s’avéreront utiles en thérapie anticancéreuse209.
Dans l’espèce canine, la synthèse de la protéine NAG-1 (NSAID-activated gene-1) est également induite par plusieurs AINS. Les résultats les plus prometteurs ont été obtenus expérimentalement avec le piroxicam203. D’autres gènes impliqués dans la carcinogenèse sont altérés par des concentrations physiologiques en AINS parmi lesquels l’EGR-1, le TSP-1 et l’ATF36,12,. Ces gènes constitueront à l’avenir des sujets de recherche en cancérologie.
Inhibiteurs de la COX-2 et cultures de cellules tumorales:
Les cultures cellulaires in vitro constituent des outils de qualité pour explorer le rôle de la COX-2 dans la carcinogenèse et évaluer de potentiels agents de chimiothérapie.
Cependant, ces études restent rares chez les carnivores domestiques d’autant plus que seules des lignées cellulaires canines ont été développées pour le moment.
Des études ont montré que le NS, un inhibiteur COX-2 sélectif, bloque de manière significative la synthèse de PGE2 et diminue ainsi la prolifération cellulaire de cellules mammaires tumorales et de kératinocytes tumoraux issus de carcinomes épidermoïdes oraux13,. Le méloxicam, un inhibiteur COX-2 préférentiel, a également montré in vitro un effet pro-apoptotique et inhibiteur sur la croissance de cellules canines tumorales issues d’ostéosarcomes. Comme cela a pu être montré dans l’espèce humaine, ces résultats suggèrent que l’inhibition de la COX-2 contribue à diminuer la prolifération des cellules canines tumorales et à contrôler la croissance tumorale.
Les modèles de xénogreffes tumorales sur des souris nues constituent une étape préalable aux essais cliniques dans l’étude in vivo des effets des inhibiteurs de la COX-2. En récréant un environnement dynamique, elles offrent en effet la possibilité d’évaluer in vivo l’effet de ces principes actifs sur la croissance et l’angiogenèse tumorales ou l’apoptose.
Bien que cela ait été réalisé dans l’espèce humaine, des xénogreffes de tumeurs mammaires canines ont été utilisées dans une seule étude sur les inhibiteurs de la COX-2.
Le déracoxib et le piroxicam ont montré un effet inhibiteur sur la croissance des xénogreffes chez la souris, suggérant qu’ils pouvaient faire l’objet d’études cliniques prospectives.

Guide du mémoire de fin d’études avec la catégorie Médecine Vétérinaire

Étudiant en université, dans une école supérieur ou d’ingénieur, et que vous cherchez des ressources pédagogiques entièrement gratuites, il est jamais trop tard pour commencer à apprendre et consulter une liste des projets proposées cette année, vous trouverez ici des centaines de rapports pfe spécialement conçu pour vous aider à rédiger votre rapport de stage, vous prouvez les télécharger librement en divers formats (DOC, RAR, PDF).. Tout ce que vous devez faire est de télécharger le pfe et ouvrir le fichier PDF ou DOC. Ce rapport complet, pour aider les autres étudiants dans leurs propres travaux, est classé dans la catégorie USAGE DES INHIBITEURS où vous pouvez trouver aussi quelques autres mémoires de fin d’études similaires.

Le rapport de stage ou le pfe est un document d’analyse, de synthèse et d’évaluation de votre apprentissage, c’est pour cela rapport gratuit propose le téléchargement des modèles gratuits de projet de fin d’étude, rapport de stage, mémoire, pfe, thèse, pour connaître la méthodologie à avoir et savoir comment construire les parties d’un projet de fin d’étude.

Table des matières

REMERCIEMENTS
TABLE DES ILLUSTRATIONS
LISTE DES FIGURES
LISTE DES TABLEAUX
LISTE DES ANNEXES
LISTE DES ABREVATIONS
INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : REVUE BIBLIOGRAPHIQUE SUR LA CYCLO-OXYGENASE EN CANCEROLOGIE
I. CYCLO-OXYGENASE (COX) ET PROSTAGLANDINES
A. Biosynthèse des eicosanoïdes
B. Biosynthèse et mode d’action des prostaglandines
C. La cyclo-oxygénase (COX)
1. La cyclo-oxygénase-1 (COX-1)
2. La cyclo-oxygénase-2 (COX-2)
a. Expression et rôle de la COX-2
b. Régulation de l’expression de la COX-2
b.1. Régulation transcriptionnelle de l’expression de la COX-2
b.2. Régulation post-transcriptionnelle de l’expression de la COX-2
c. Localisation subcellulaire de la COX-2
3. La cyclo-oxygénase-3 (COX-3) ou cyclo-oxygénase-1b (COX-1b)
II. CYCLO-OXYGENASE-2 ET CARCINOGENESE
A. La conversion de procarcinogènes en carcinogènes
B. La promotion de l’initiation tumorale
C. L’échappement à l’apoptose
D. L’immunosuppression
E. La promotion de l’angiogenèse tumorale
F. La promotion de l’invasion tumorale et de l’extension métastatique
III. EXPRESSION DE LA COX-2 ET TUMEURS CANINES
A. Les carcinomes à cellules transitionnelles
B. Les tumeurs mammaires
C. Les carcinomes épidermoïdes
D. Les tumeurs mélanocytaires
E. Les tumeurs prostatiques
F. Les tumeurs nasales épithéliales
G. Les ostéosarcomes
H. Les tumeurs digestives
I. Les mastocytomes
J. Les autres tumeurs canines exprimant la COX-2
K. Les tumeurs canines n’exprimant pas ou rarement la COX-2

IV. LIMITES DES ETUDES SUR L’EXPRESSION TUMORALE DE LA COX-2
A. Le Western blot
B. Le dosage immuno-enzymatique
C. L’immunohistochimie
1. Variabilité de la technique immunohistochimique
a. La nature et la dilution de l’anticorps primaire
b. Le démasquage antigénique
c. La méthode d’amplification et de révélation
2. Variabilité de l’évaluation du marquage immunohistochimique anti-COX-2
a. L’évaluation de la proportion de cellules tumorales exprimant la COX-2
b. L’évaluation de l’intensité du marquage immunohistochimique anti-COX-2
c. L’évaluation de l’immunoréactivité tumorale anti-COX-2
V. VALEUR PRONOSTIQUE ET PREDICTIVE DE L’EXPRESSION TUMORALE DE LA COX-2
VI. INHIBITEURS DE LA COX-2 ET THERAPIE ANTICANCEREUSE
A. Rappels sur les inhibiteurs de la COX-2 et leur mode d’action
1. Les inhibiteurs COX-1 préférentiels
2. Les inhibiteurs non sélectifs
3. Les inhibiteurs COX-2 préférentiels
4. Les inhibiteurs COX-2 sélectifs
B. Cibles des inhibiteurs de la COX-2 indépendantes de la COX-2
C. Inhibiteurs de la COX-2 et cultures de cellules tumorales
D. Inhibiteurs de la COX-2 et chimioprévention
E. Inhibiteurs de la COX-2 et traitement des tumeurs
1. Inhibiteurs de la COX-2 et chimiothérapie conventionnelle
2. Inhibiteurs de la COX-2 et chimiothérapie métronomique
3. Inhibiteurs de la COX-2 et radiothérapie
4. Inhibiteurs de la COX-2 et inhibiteurs de l’EGFR
5. Inhibiteurs de la COX-2 et traitement de la douleur d’origine cancéreuse
6. Inhibiteurs de la COX-2 et traitement des tumeurs canines
VII. LA CYCLO-OXYGENASE-2 EN CANCEROLOGIE HUMAINE
A. Expression de la COX-2 et tumeurs solides humaines
B. Perspectives thérapeutiques
VIII. CONCLUSION
DEUXIEME PARTIE
I. MATERIEL ET METHODES
A. Inclusion des cas
B. Matériel tumoral
C. Données cliniques et paracliniques
D. Technique histopathologique conventionnelle
E. Technique de détection immunohistochimique de la COX-2
1. Anticorps primaire
2. Essais préliminaires

3. Immunomarquages
a. Démasquage antigénique
b. Principales étapes techniques
4. Contrôles
F. Lecture et interprétation des lames
1. Analyse histopathologique
2. Analyse immunohistochimique
G. Evolution clinique et traitement inhibiteur de la COX-2
II. RESULTATS
A. Caractéristiques épidémiologiques de la population
B. Résultats de l’analyse histopathologique
C. Résultats de l’analyse immunohistochimique
1. Contrôles
2. Evaluation du marquage immunohistochimique anti-COX-2
a. Caractéristiques du marquage immunohistochimique anti-COX-2
b. Qualité et répartition du marquage immunohistochimique anti-COX-2
c. Evaluation de l’immunoréactivité tumorale anti-COX-2
D. Résultats anatomo-cliniques
1. Tolérance du traitement inhibiteur de la COX-2
2. Evolution clinique et traitement inhibiteur de la COX-2
3. Potentiel métastatique et récidive locale
4. Durée de vie
III. DISCUSSION
A. Limites et reproductibilité de la méthode
1. Echantillonnage
2. Détection immunohistochimique de la COX-2
3. Evaluation du marquage immunohistochimique anti-COX-2
B. Traitement inhibiteur de la COX-2 et tolérance
C. Expression tumorale de la COX-2 et caractéristiques histologiques
1. Expression tumorale de la COX-2 et type tumoral
2. Expression tumorale de la COX-2 et type histologique
D. Valeur pronostique et prédictive de l’expression tumorale de la COX-2
1. Expression tumorale de la COX-2 et évolution clinique
2. Expression tumorale de la COX-2 et potentiel métastatique
3. Expression tumorale de la COX-2 et récidive locale
E. Perspectives
CONCLUSION
ANNEXES