Cycle de réplication du VIH et cibles potentielles des antirétroviraux

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Les médicaments

Les inhibiteurs de la transcriptase reverse

Les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase reverse

Définition

Ce sont des analogues des nucléosides naturels de l’organisme intervenant dans la biosynthèse de l’ADN. Ils agissent après triphosphorylation cellulaire et sont des inhibiteurs compétitifs de ces nucléosides naturels.

Mécanisme d’action

L’ADN correspond à deux longues chaines de nucléotides liés les uns aux autres par des ponts phosphates entre l’hydroxyle primaire en 5’ d’un nucléotide, et l’hydroxyle secondaire en 3’ d’un autre. Ces analogues ont tous en commun une absence d’hydroxyle en 3’. Les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase reverse, sont des prodrogues qui donnent des métabolites actifs dans l’organisme. En effet sous l’action des kinases cellulaires, ils ne peuvent être triphosphorylés qu’en 5’. La suite de l’élongation est bloquée car du fait de l’absence d’hydroxyle en 3’, il y a impossibilité de former une liaison phosphodiester, donc pas de synthèse d’ADN viral.
Ces analogues entrent en compétition avec les nucléosides naturels. Ils sont actifs aussi bien sur le VIH 1 que sur le VIH 2 et sont utilisés en association avec d’autres antirétroviraux dans le traitement de l’infection à VIH

Les produits disponibles

Il y a quatre types de nucléosides qui composent l’ADN. A chaque nucléoside naturel, on peut trouver un analogue nucléosidique actif sur la transcriptase reverse.
Les molécules utilisées actuellement sont (Figure 2):
Le 3′-azido-2’3′-didéoxythymidine ou Azidothymidine (AZT) ou Zidovudine (Rétrovir®)
Le 2′,3′-didéhydro-2’3′ didésoxythymidine (D4T) ou Stavudine (Zérit®) Le 2′,3′-didésoxycytidine (DDC) ou Zalcitabine (Hivid®) qui a été retirée
du marché.
Le 2’3′-didésoxy-3’thiacytidine (3TC) ou Lamivudine (Epivir®)
L’Emitricitabine, est un dérivé fluoré de la Lamivudine®
Le 2′,3′-didésosyinosine (DDI) ou Didanosine (Videx®)
L’Abacavir( ABC) (Ziagen®)
Le Ténofovir disoproxil fumarate (Viread®)

Pharmacocinétique des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase reverse

Les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase reverse sont peu fixés aux protéines plasmatiques. La biodisponibilité est bonne en général exceptée pour le Ténofovir pour lequel les artifices chimiques et galéniques tendent à l’améliorer. Ils sont éliminés dans les urines sous forme inchangée sauf pour la Zidovudine et l’Abacavir, qui sont en partie glucuronoconjuguée et la Didanosine est éliminée en partie sous forme d’hypoxanthine. Tous les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase reverse ont des caractéristiques leur permettant d’être administré en une prise par jour [59,63,70].

Interactions médicamenteuses 

La Zidovudine (Retrovir®) : Sa toxicité hématologique est majorée par les AINS, la Dapsone, la Flucytosine, le Guancyclovir, la Pyriméthamine, le Cotrimoxazole. Il y a diminution de l’efficacité de l’AZT par les inhibiteurs enzymatiques tels que la Rifampicine et les Anticonvulsivants.
La Stavudine (Zerit®) : Elle a une élimination compétitive possible au niveau du rein. En association avec la DDI, il existe un risque d’acidose lactique.
La Lamivudine (Epivir®) : Elle a un faible risque d’interactions avec d’autres substances vu ses propriétés pharmacologiques et son élimination essentiellement rénale. Cependant l’association avec la Pentamidine, est déconseillée (risque de pancréatite).
La Didanosine (Videx®) : Elle doit être utilisée avec précaution en association avec la Pentamidine à cause du risque accru de pancréatite. Associée à certains médicaments tels que : le Kétoconazole, l’Indinavir, la Dapsone, les fluoroquinolones, les tétracyclines et la Pyrimétamine, elle doit être prise deux heures ou quatre heures avant ces derniers.
Le Tenofovir (Viread®) : Son association avec le Cidofovir est déconseillée, il doit être utilisé avec précaution avec les médicaments néphrotoxiques comme la Pentamidine, la Vancomycine etc. L’Abacavir (Ziagen®) : Les interactions avec les autres médicaments sont encore mal connues. L’Emtricitabine (Emtriva®): Il présente un risque de compétition avec les médicaments éliminés par sécrétion tubulaire active.
Les Inhibiteurs Nucléosidiques de la Transcriptase Inverse ont une toxicité mitochondriale reconnue [70].

Les Inhibiteurs de la Protéase

Mécanisme d’action

Les protéines de structure et les enzymes du VIH sont produits à partir des gènes viraux sous forme de précurseurs polyprotéiques. La formation de nouveaux virus infectieux, nécessite le clivage de ces précurseurs en entités fonctionnelles. Cette maturation, réalisée par la protéase virale, est bloquée par les inhibiteurs de celle-ci (IP). Il existe trois types d’antiprotéases :
– les inhibiteurs peptidiques qui inhibent compétitivement le substrat de la protéase ;
– les inhibiteurs de types C2 symétriques qui complètent le site actif de l’enzyme et qui sont partiellement peptidiques ;
-les inhibiteurs non peptidiques ;
Tous les IP actuellement utilisés sont des peptido-mimétiques du substrat de la protéase qui contiennent une liaison hydroxyéthylène à la place d’une liaison peptidique et qui sont par conséquent non clivables, il en résulte la production des virions immatures, défectueux et incapables d’infecter de nouvelles cellules.
Ces molécules agissent directement sur la protéase sans étape intermédiaire d’activation. Leur efficacité est tributaire de leur taux plasmatique. Ils sont actifs à la fois sur le VIH type 1 et 2 [63].

Les produits disponibles

Les Inhibiteurs de la Protéase actuellement utilisés en thérapeutique (Figure 4) sont :
– le Saquinavir (Invirase® Fortovase®) ;
– le Ritonavir (Norvir®) ;
– l’Indinavir (Crixivan®)
-le Lopinavir (Aluvia®) ;
– le Nelfinavir (Viracept®) qui a été retiré du marché en 2007 ;
– l’Amprénavir (Agénérase®) ;
– le Tipranavir (Aptivus®) ;
-.l’Atazanavir (Reyataz®) ;
– le Darunavir (Prezista®) ;

Pharmacocinétique des inhibiteurs de protéase

Les inhibiteurs de protéase du VIH (IP) ont une demi-vie comprise entre 2 et 9 heures. Ils sont d’abord métabolisés dans l’intestin (ce qui explique une faible biodisponibilité pour certains d’entre eux) puis dans le foie par les cytochromes CYP3A (CYP3A4 et CYP3A5) pour lesquels ils ont une forte affinité, ce qui leur confère des propriétés inhibitrices [70].

Le traitement antirétroviral

Traitement initial

Objectifs du traitement

L’objectif principal du traitement antirétroviral est d’empêcher la progression vers le stade Sida en restaurant un nombre de lymphocytes CD4 supérieur à 500/mm3. Pour atteindre cet objectif, le traitement antirétroviral doit rendre la charge virale plasmatique indétectable (< 50 copies/ml), ce qui permet la meilleure restauration immunitaire et limite au maximum le risque de sélection de virus résistants.
Si l’efficacité immunovirologique du traitement antirétroviral est essentielle, d’autres objectifs doivent être recherchés simultanément :
– la meilleure tolérance possible, à court, moyen et long terme ;
– l’amélioration ou la préservation de la qualité de vie ;
– la réduction de la transmission mère-enfant du VIH.
De plus, la réduction du risque de transmission du VIH par un traitement antirétroviral efficace pourrait constituer, en elle-même, une justification supplémentaire en faveur de l’introduction du traitement antirétroviral.
Les facteurs prédictifs d’une réponse virologique durable, après l’instauration d’un premier traitement antirétroviral, sont le niveau de charge virale et de lymphocytes CD4 à l’initiation du traitement, l’observance du traitement et la vitesse de réduction de la charge virale après l’instauration du traitement [70].

Quand débuter le traitement antirétroviral

La baisse de morbidité et de mortalité qui a suivi l’introduction des traitements antirétroviraux puissants a été confirmée partout où ils ont été utilisés [47]. Il est aujourd’hui prouvé que le traitement antirétroviral produit un bénéfice clinique très significatif chez les personnes infectées par le VIH à un stade avancé de la maladie et présentant un déficit immunitaire patent. Cependant, l’éradication du VIH ne peut pas être obtenue avec les traitements antirétroviraux actuels [13]. Par conséquent le traitement antirétroviral demeure un traitement à vie.
Les effets indésirables tels que les lipodystrophies, les anomalies métaboliques et le développement des résistances ont fait que pendant longtemps le moment optimal pour débuter le traitement a été l’un des sujets les plus controversés concernant la prise en charge de la maladie. [28, 70].
Les lignes directrices de 2006, recommandaient d’instituer le traitement antirétroviral chez tous les patients présentant une maladie clinique avancée et/ou une numération des CD4 < 200 cellules/mm3.
En novembre 2009, en développant les nouvelles recommandations le panel d’experts a placé l’importance d’éviter la mort, la progression et la transmission de la maladie, au dessus du coût et de la faisabilité.
Les nouvelles recommandations mettent en effet, en avant, la nécessité d’un traitement plus précoce. Le traitement antirétroviral devrait être proposé à 3 types de patients :
– patients qui ont moins de 350 CD4/mm3 quels que soient les symptômes.
– pour les patients au stade clinique OMS 1 et 2, il faut dénombrer le taux de CD4.
– patients stade 3 et 4 OMS quelque soit le taux de CD4.
L’OMS recommande que l’ensemble des gouvernements, adoptent des lignes directrices nationales relatives à la politique à appliquer mettant en avant, un début plus précoce du traitement et le passage à des médicaments de première intention moins toxiques [52].

L’initiation du traitement

L’initiation d’un traitement antirétroviral, nécessite un bilan pré-thérapeutique qui permet d’apprécier le retentissement de l’infection à VIH sur l’état général, d’obtenir des paramètres biologiques de référence susceptibles d’être modifiés par le traitement antirétroviral et de détecter éventuellement une double infection (VIH 1 et 2), les co-infections VIH/hépatite A, B, ou C. Chez les femmes, il faut s’assurer de l’existence ou de la possibilité de grossesse [47].
Même en présence de critères cliniques et/ou biologiques motivant l’initiation du traitement, il n’y a pas d’urgence. Il est nécessaire de préparer le patient aux contraintes du traitement et à une bonne compréhension des enjeux, ainsi qu’à l’importance de l’adhérence pour éviter la survenue de résistances [28]. Cette phase constitue donc un moment favorable pour préparer le patient au traitement dans le cadre d’un soutien multi disciplinaire [13] faisant intervenir le médecin traitant, le pharmacien, voire l’entourage en vue de faciliter le suivi ultérieur et l’adhésion au traitement.
En Côte d’Ivoire, d’après les recommandations nationales, les bilans de mise sous traitement et de suivi sont :
 Sérologie VIH
 Typage lymphocytaire
 Charge virale : selon les recommandations nationales la mesure de la charge virale n’est pas indispensable pour initier le traitement
 Bilan hématologique : hémogramme complet ou numération formule sanguine
 Bilan biochimique comprenant la détermination à jeun de la glycémie, la triglycéridémie*, la lipidémie* et la cholestérolémie*, la créatinémie, les bicarbonates*, les transaminases ASAT (SGOT) et ALAT (SGPT), gamma GT, bilirubinémie*, lipasémie, amylasémie et CPK* dont les taux sanguins peuvent être majorés par certains ARV
 Marqueurs de l’hépatite virale* A, B et C
 Bilan radiologique comprenant le cliché du thorax
(*) : Examens réalisables en fonction de la clinique et des moyens financiers du patient.

Les schémas thérapeutiques

Lorsque la décision de mise en route du traitement antirétroviral a été prise, le patient doit participer au choix du traitement, en fonction de ses contraintes et effets secondaires, des bénéfices attendus, et de la surveillance nécessaire. Il importe de se mettre dans les conditions optimales et de faire bénéficier le patient de toutes les aides possibles dans ce domaine.
Le choix du premier traitement antirétroviral a des implications importantes sur l’ensemble de la stratégie thérapeutique et doit anticiper sur les changements thérapeutiques qui pourraient s’avérer nécessaires en cas de problèmes de tolérance ou de toxicité, d’observance ou encore d’échec virologique documenté [28].
Deux types d’associations thérapeutiques sont actuellement recommandés en initiation de traitement :
– 2 INTI + 1 INNTI (schéma à préférer) ;
– 3 INTI (schéma à réserver à des situations précises).
Les lignes directrices de 2006, reconnaissaient le rôle essentiel des schémas renfermant de la Stavudine (D4T) en raison du faible coût de cette dernière, de la nécessité limitée d’un suivi biologique, du fait qu’elle était bien tolérée à la phase initiale du traitement et qu’elle était largement disponible. Toutefois, elles recommandaient aux pays, de prévoir de passer à d’autres médicaments.
Les recommandations de 2009, proposent que les pays cessent progressivement de préconiser la Stavudine comme traitement de choix en première intention et passent à d’autres produits moins toxiques tels que la zidovudine et le Ténofovir [52].
La trithérapie incluant trois inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (3 INTI), la trithérapie incluant deux inhibiteurs de la transcriptase inverse et un inhibiteur de la protéase (2INTI+1IP) sont de considération supplémentaire pour le traitement de première intention en cas d’infection p ar le VIH-2 et VIH-1 de groupe O à cause de leur coût élevé [47].
Selon la politique en vigueur en Côte d’Ivoire, les régimes thérapeutiques recommandés sont regroupés dans l’encadré ci- dessous.

Table des matières

INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : GENERALITES
I. Rappels sur l’infection VIH/SIDA
I.1- Définition
I.2- Le VIH
I.3-Epidémiologie
II. Les traitements antirétroviraux
II.1-Définitions
II.1.1-Les antirétroviraux
II.1.2-Le traitement de 2ème ligne
II.2-Cycle de réplication du VIH et cibles potentielles des antirétroviraux
II.3-Les médicaments
II.3.1-Les inhibiteurs de la transcriptase reverse
II.3.2-Les Inhibiteurs de la Protéase
II.3.3- Les autres antirétroviraux
III. Le traitement antirétroviral
III.1-Traitement initial
III.1.1-Objectifs du traitement
III.1.2 Quand débuter le traitement antirétroviral
III.1.3 L’initiation du traitement
III.1.5 Surveillance du traitement
III.1.6- Modification du traitement
III.1.7- Cas particuliers
III.2-Observance au traitement
III.3–Résistance
IV-Prise en charge des personnes vivant avec le VIH en Cote d’Ivoire
IV.1-L’initiative ivoirienne
IV.1.1-Historique
IV.1.2-Organisation et fonctionnement
IV.1.3-Politique de décentralisation
IV.1.4 – De la participation financière à la gratuité
IV.2-Accessibilité aux médicaments antirétroviraux
IV.2.2-Circuit d’approvisionnement et de distribution
IV.3-Gestion des médicaments antirétroviraux
IV.3.1-Définition et objectifs
IV.3.2 – Principes généraux
IV.3.3- Les indicateurs de gestion de stock
IV.3.4- Gestion de stock
IV.4-Disponibilité et dispensation des antirétroviraux dans les centres accrédités
IV.4.1-Disponibilité
IV.4.2-Dispensation
DEUXIEME PARTIE : TRAVAIL PERSONNEL
I. Matériel et Méthodologie
I.1-Matériel
I.1.1-Cadre de l’étude
1.1.2- Lieu de l’étude
I.1.3-Population d’étude
I.2-Méthodologie
I.2.1-Type d’étude
I.2.2-Objectifs spécifiques de l’étude
I.2.3-Déroulement de l’étude
I.2.4-Recueil des données
I.2.5-Les critères de jugement
I.2.6 – Saisie et analyse des données
II-Résultats
II.1-Description de la population d’étude
II.1.1-Caractéristiques socio-démographiques de la population d’étude
II.1.2-Données cliniques et thérapeutiques
II.2- Les médicaments de 2ème ligne
II.2.1-Description du traitement de 2ème ligne
II.3-Disponibilité des médicaments de 2ème ligne
II.3.1-Disponibilité des traitements à base d’Indinavir /Ritonavir
II.3.2-Les protocoles à base SQV/RTV
II.3.3-Pour les protocoles à base de Nelfinavir
II.3.4-Les protocoles à base de LPV/RTV
II.3.5- Les protocoles à base d’ATV/RTV
II.4 – Les ruptures d’inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase reverse impliqués dans le traitement de 2ème ligne
II.4.1-Au cours de l’année 2006
II.4.3-Au cours de l’année 2008
II.4.4-Au cours du premier semestre de l’année 2009.
II.5- Le délai de livraison des commandes
II.6-Dispensation des ARV de 2ème ligne
DISCUSSION
CONCLUSION
RECOMMANDATIONS
REFERENCES

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