Cycle cellulaire et division

Cycle cellulaire et division

Tous les organismes vivants se développent, se renouvellent et se reproduisent grâce à la division de leurs cellules. La division cellulaire mitotique (mitose) est organisée au sein d’un cycle dont la fonction est de coordonner les deux événements cruciaux à la reproduction cellulaire : la phase de synthèse d’ADN ou réplication (phase-S) lors de l’interphase puis la séparation physique de la cellule mère en deux cellules filles lors de la phase-M. Dans le vivant, la mitose sous-tend la reproduction asexuée et conduit à la multiplication dite « clonale » des cellules somatiques. Les cellules germinales, ovocytes et spermatozoïdes, se divisent selon un mode de division qui leur est spécifique, la méiose. Ce second mode de division cellulaire assure la formation de cellules haploïdes aptes à la fécondation et se trouve ainsi à la base de la reproduction sexuée des eucaryotes.

Les différentes phases du cycle

Le cycle cellulaire est divisé en deux phases : l’interphase et la phase-M. L’interphase correspond à une phase de croissance pendant laquelle la cellule synthétise l’ensemble des composants nécessaires à son fonctionnement (organites, ARNs, ribosomes, protéines). Elle est elle-même subdivisée en trois phases : la phase-G1 (G pour « Gap »), la phase-S et la phaseG2 (Figure 1).

L’interphase

L’interphase s’organise autour d’une phase-S encadrée par les phases G1 et G2. Lors de la phase-S, les chromosomes, porteurs de l’information génétique, sont dupliqués en deux chromatides sœurs maintenues attachées en vue de leur transmission dans les deux cellules filles à l’issue de la phase-M. Outre la réplication de l’ADN, la phase-S prépare également la cellule aux grands bouleversements architecturaux qui interviendront lors de la phase-M avec, notamment, la duplication du centrosome. Le centrosome est l’un des principaux centres de nucléation des microtubules et est constitué de deux centrioles et de matériel péricentriolaire. En interphase, le réseau microtubulaire irradie à partir du centrosome, situé contre le noyau, vers la périphérie de la cellule. Lors de la phase-S, le centrosome est dupliqué permettant la formation des deux futurs pôles du fuseau de division. Les phases G1 et G2 préparent la cellule à entrer dans la phase suivante et vérifient que la phase précédente s’est déroulée correctement grâce à des mécanismes de rétrocontrôle. Lors de la phase-G1, la cellule détermine si les conditions nutritives et environnementales sont favorables pour son entrée irréversible dans un nouveau cycle cellulaire et organise la survenue de la phase-S. En phase-G2, la cellule vérifie l’intégrité et la réplication totale de l’ADN et met en place les différents processus cellulaires qui seront requis pour sa division. La phase-G2 permet donc de surveiller la dynamique des évènements intervenus lors de la phase-S et de s’assurer de sa  synchronisation avec la phase-M. Lorsque les conditions environnementales ou physiologiques ne sont pas propices à la prolifération ou à la survie, la cellule peut entrer en quiescence ou phase-G0. Cette décision est prise en sortie de phase-M, juste avant la transition G1/S. En phase-G0, les cellules ne répliquent plus leur matériel biologique et ne se divisent plus. Seules les fonctions biologiques et métaboliques requises pour sa survie sont assurées. Lorsque les conditions redeviennent favorables, la cellule peut alors se réengager dans le cycle cellulaire ou lancer un programme de différenciation. Si les conditions ne sont pas favorables, elle initie un processus de mort cellulaire programmée, l’apoptose. La durée de chaque phase du cycle est à peu près constante au sein d’un même type cellulaire mais varie entre organismes et types cellulaires. Ainsi, après la fécondation, les cellules embryonnaires se multiplient avec une synchronicité et une rapidité remarquables en alternant phase-S et phase-M en absence de phases G1 et G2.

La phase-M de division cellulaire

La phase-M correspond à la division physique de la cellule mère en deux cellules filles. Comme décrit précédemment, deux types de division cellulaire coexistent dans le mode vivant : la mitose et la méiose. Bien que les objectifs de la mitose et de la méiose soient distincts, production de deux cellules filles génétiquement identiques versus formation de gamètes fécondables génétiquement différents, ces deux modes de division cellulaire ont des étapes et des mécanismes de contrôle en commun. Certains de ces mécanismes ont été adaptés pour assurer les spécificités de la division cellulaire méiotique, en particulier la séparation des chromosomes homologues et l’absence de phase-S intercalaire. Sur la base d’observations cytologiques, la mitose est classiquement divisée en quatre phases : la prophase, la métaphase, l’anaphase et la télophase (Figure 2). En prophase, les chromosomes se condensent et s’individualisent. L’attachement le long des bras des chromatides sœurs disparaît et seul l’appariement au niveau des centromères est conservé. Ce processus s’accompagne de la formation des kinétochores qui permettront lors de la mitose d’attacher les chromosomes aux microtubules du fuseau de division. Les deux centrosomes migrent de part et d’autre du noyau, préfigurant les deux pôles du futur fuseau de division. En début de métaphase, ou prométaphase, l’enveloppe nucléaire se rompt et les membranes cellulaires internes, Golgi et réticulum endoplasmique, se fragmentent en vésicules. Les microtubules se réorganisent sous la forme de trois réseaux microtubulaires : les microtubules kinétochoriens (assurent la liaison centromères/pôle du fuseau), interpolaires (entre les deux pôles pour maintenir la bipolarité) et astraux (émanant du pôle du fuseau vers le cortex cellulaire où ils vont s’ancrer) pour former le fuseau de division bipolaire. Les premiers chromosomes sont alors capturés par des microtubules et se mettent à osciller sur le plan médian du fuseau d’un pôle à l’autre. Une fois que tous les chromosomes sont correctement attachés de manière bipolaire, ils s’alignent au niveau de la plaque équatoriale du fuseau. La cellule est alors en métaphase. L’anaphase débute avec la perte de la cohésion centromérique et la dépolymérisation des microtubules kinétochoriens. Les chromatides sœurs sont ainsi séparées et migrent vers les pôles opposés de la cellule (anaphase A). Les pôles du fuseau s’éloignent ensuite l’un de l’autre grâce à la polymérisation des microtubules interpolaires (anaphase B). La membrane plasmique commence à s’invaginer au niveau du plan équatorial, prélude au sillon de division. Lorsque les chromatides ont atteint les pôles du fuseau, la télophase marque le début de la division physique des deux cellules filles. Les chromosomes se décondensent. L’enveloppe nucléaire se reforme autour des deux lots de chromosomes et le sillon de division se contracte pour la cytocinèse.

Coordination des différentes phases

Pour assurer la formation et la viabilité des deux cellules filles, les différentes phases du cycle mitotique s’enchaînent selon un ordre strict et irréversible : G1, S, G2 puis M. Cet ordre est déterminé par deux mécanismes intracellulaires qui assurent la parfaite synchronisation des différentes phases les unes aux autres : les activités CDKs (Cyclines-dependent kinases) et les mécanismes de surveillance ou rétrocontrôles. Les CDKs sont les moteurs principaux du cycle cellulaire et à chaque phase est associée une ou deux CDKs. En agissant l’une après l’autre, elles permettent la réalisation des différentes phases de manière ordonnée (Figure 1). Les mécanismes de surveillance vérifient le bon déroulement de chacune des phases du cycle cellulaire, et lorsqu’un défaut est détecté, bloquent sa progression en inhibant l’activité des CDKs et lancent des systèmes de réparation. Ils coordonnent ainsi les différentes phases les unes aux autres pour maintenir la stabilité du génome .

Complexes Cdk-Cycline : chefs d’orchestre du cycle cellulaire

La famille des CDKs
Les CDKs sont des sérine/thréonine kinases très conservées au cours de l’évolution agissant sous la forme de complexes protéiques associés à une sous-unité régulatrice, la Cycline. Si de nombreuses CDKs ont été identifiées chez les eucaryotes, toutes ne régulent pas le cycle cellulaire. Ainsi, chez la levure, six différentes CDKs sont connues (Malumbres, 2014) mais seules Cdc28 chez S. cerevisiae et Cdc2 chez S. pombe, les homologues de Cdk1 des eucaryotes supérieurs, sont nécessaires et suffisantes pour la progression dans le cycle cellulaire. Chez les eucaryotes supérieurs, une vingtaine de CDKs ont été mises en évidence et présentent donc une diversité de fonction bien plus grande (Cao et al., 2014). Certaines sont directement impliquées dans l’avancée du cycle cellulaire : Cdk1, Cdk2, Cdk3, Cdk4, Cdk6 et Cdk7, alors que d’autres contrôlent des processus biologiques spécifiques tels que la transcription ou la différenciation d’un type tissulaire particulier.

Les différents complexes CDK-Cycline au cours du cycle cellulaire
L’enchaînement des phases au cours du cycle cellulaire dépend de l’association successive de différentes CDKs à différentes Cyclines qui sont souvent spécifiques à une CDK donnée (Nasmyth, 1993). En début de phase G1, la cellule est dépourvue de Cycline. Si les conditions nutritives et environnementales sont favorables à sa prolifération, des signaux extracellulaires initient la synthèse de Cycline D qui s’associe à Cdk4 et/ou Cdk6, les complexes Cdk4-Cycline D et Cdk6-Cycline D présentant des activités redondantes. Ces néo-complexes Cdk4/6-Cycline D lancent la transcription des gènes requis pour la phase-S, en particulier celle de la Cycline E puis de la Cycline A (Weinberg, 1995). Les complexes Cdk2-Cycline E orchestrent l’entrée en phase-S. Les complexes Cdk2-Cycline A assurent la réplication de l’ADN et déclenchent simultanément la transcription de la Cycline B. En phase-G2, la Cycline A puis la Cycline B s’associent à Cdk1, les complexes Cdk1-Cycline B étant maintenus inactifs. Quand les mécanismes de surveillance ont achevé de contrôler la qualité de l’ADN répliqué, les complexes Cdk1-Cycline B sont activés et déclenchent l’entrée puis la progression dans la phase-M. En fin de métaphase, les complexes Cdk1 sont progressivement inactivés pour permettre la sortie de la phase-M et le retour en interphase (Figure 1).

Les mécanismes de surveillance 

Les mécanismes de surveillance interviennent à trois moments clés du cycle cellulaire : en phase-G1, en phase-G2 et en métaphase. En phase-G1, le point « R » (pour restriction) chez les eucaryotes supérieurs ou START chez la levure contrôle les conditions environnementales, la taille et la composition cellulaire, ce qui détermine si la cellule peut s’engager dans un nouveau cycle. En phase-G2, la réplication et l’intégrité de l’ADN sont contrôlées. En métaphase, le point de contrôle du fuseau (ou SAC pour Spindle-Assembly Checkpoint) vérifie l’attachement bilatéral des chromosomes au fuseau mitotique. Ce rétrocontrôle prévient ainsi toute ségrégation asymétrique des chromatides, susceptible de générer des cellules-filles aneuploïdes. Enfin, certains de ces mécanismes sont activés tout au long du cycle cellulaire lorsque l’ADN est endommagé, en particulier avant, pendant et après la réplication de l’ADN. Ces rétrocontrôles font intervenir des protéines « senseurs » qui détectent les anomalies et activent deux types de voies : l’une conduit à la réparation des anomalies et l’autre inhibe les complexes CDK-Cycline. Le cycle cellulaire est ainsi temporairement bloqué pour donner le temps de réparer l’anomalie détectée. Si les dommages sont trop importants, la cellule s’engage vers l’apoptose. Curieusement, certains types cellulaires sont dépourvus de ces points de surveillance, comme les premiers cycles embryonnaires qui suivent la fécondation.

Table des matières

I. Introduction
Cycle cellulaire et division
A. LES DIFFERENTES PHASES DU CYCLE
1. L’interphase
2. La phase-M de division cellulaire
B. COORDINATION DES DIFFERENTES PHASES
1. Complexes Cdk-Cycline : chefs d’orchestre du cycle cellulaire
a) La famille des CDKs
b) Les différents complexes CDK-Cycline au cours du cycle cellulaire
2. Les mécanismes de surveillance
C. LES DIVISIONS MEIOTIQUES DE L’OVOCYTE
II. Les kinases et les phosphatases de la phase-M
A. CDK1, KINASE PIVOT DE LA PHASE-M
1. Structure de Cdk1
2. Régulation de l’activité Cdk1
a) L’association aux Cyclines
b) La phosphorylation activatrice
c) Les phosphorylations inhibitrices
i. Les kinases Wee1/Myt1
ii. Les phosphatases Cdc25s
B. LES PHOSPHATASES ET LE CONTROLE DE LA PHASE-M
1. Les tyrosines phosphatases
2. Les sérine/thréonine phosphatases
a) PP1
b) PP2A
c) PP4 et PP6
C. CONTROLE MOLECULAIRE DE LA PHASE-M
1. L’entrée en phase-M
a) Activation des complexes Cdk1-Cycline B
i. L’équilibre Wee1/myt1 et Cdc25
ii. Greatwall et PP2A-B55δ
iii. Le signal déclencheur de l’entrée en phase-M
b) La phosphorylation des substrats mitotiques
2. La sortie de phase-M
a) Les dégradations protéiques
i. Cyclines, séparation des chromosomes et APC/C
ii. La régulation de l’APC/C
b) La déphosphorylation des substrats mitotiques
III.La division méiotique ovocytaire
A. LA MATURATION MEIOTIQUE DE L’OVOCYTE
1. Évènements structuraux de la maturation méiotique
2. MPF et CSF, les deux activités qui rythment la maturation méiotique
B. L’ARRET EN PROPHASE I
1. État de Cdk1 et de ses régulateurs en prophase
2. Le verrou AMPc-PKA
C. LA REPRISE DE LA MEIOSE
1. Les signaux déclencheurs de la reprise de la méiose
2. La signalisation ovocytaire responsable de la reprise de la méiose
a) La chute de l’AMPc et l’inhibition de PKA
b) La synthèse de nouvelles protéines critiques pour l’activation de Cdk1
i. Les Cyclines
ii. Mos
iii. RINGO/Speedy
iv. Deux protéines, deux voies fonctionnellement redondantes
3. Mécanisme d’activation de Cdk1 en deux étapes
a) L’activation initiale de Cdk1
i. L’inhibition de Myt1
ii. Cdc25 : PKA et Plx1
b) L’auto-amplification de Cdk1
i. Régulation de Cdc25
ii. Myt1
iii. Inhibition de PP2A-B55δ par Greatwall 60
D. LA TRANSITION MI-MII ET L’ARRET CSF
1. La transition MI-MII
2. Arrêt en métaphase II et fécondation
IV. Conclusion

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