Critères d’inclusion des femmes dans le groupe de « bon » pronostic

Les jumeaux : impact économique

Prix du parcours FIV

Une étude menée en 2006 par A. Fiddelers détaille les coûts de chaque étape d’ un parcours de  FIV, des traitements jusqu’au post-partum. Il en ressor t que la prise en charge d’un e AMP avec transfert unique ou double est aussi coûteuse : 4431 et 4513 euros par couple. En effet, la méthode de stimulation ovarienne, le recueil de sperme, la FIV ou l’ICSI, et la conservation embryonnaire sont semblables.
Par contre, l’étude Néerlandaise réalisée par Lukassen explique que le coût d’un traitement FIV pour 1 naissance vivante est plus élevé lors du TEU que lors du transfert embryonnaire double ( TED) : 10 888 vs 7090 euros. Ceci s’explique par la nécessité d’un plus grand nombre de tentatives nécessaires lors du TEU pour aboutir à une grossesse.

Coût des grossesses multiples versus singletons

Le coût de la grossesse (comprenant traitements, soins, hospitalisations, arrêt de travail, congé maternité…) est nettement supérieur si on a recours au transfert double : 3252 versus 1520 euros si transfert unique. Cette prise en charge plus onéreuse est due au taux de grossesses gémellaires plus élevé da ns le groupe recevant deux embryons (20% si TED contre 0% si TEU).

Prise en charge de la naissance

Les coûts de l’accouchement et des 4 premières sema ines du post-partum s’élève nt à 1382 euros par transfert simple contre 3159 pa r transfert double.
L’étude menée par Georgina M. Chambers indique qu’ un accouchement de singleton issu d’AMP coûte 4818 euros contre 13 890 euros (x 3) pour des jumeaux et 54 294 euros (x11) pour des triplés ou plus. L’analyse réalisée sur un an montre q u’une économie de 9,2 millions d’euros pourrait être réalisée uniquement lors de l’accouchement si tous les transferts multiples donnaient lieu à des naissances d’enfant unique.

Dépenses globales

Le TED majore la survenue du taux de jumeaux, plus sujets aux complications et handicaps.
L’étude Néerlandaise montre que la prise en charge de ces complications et handicaps majore le coût global de la grossesse de 7 000 euros par enfant né vivant. De la FIV à la prise en charge du handicap, un TED co ûte en moyenne 20 500 si naissance simple et 27 500 euros si naissance gémellaire, contre 13 500 euros en moyenne pour une grossesse issue du TEU (majoritairement singleton). Ces dépenses prennent en considération le traitement FIV, la grossesse, l’accouch ement, et les six premières semaines du post-partum.
Selon l’étude d’A. Fiddelers , le traitement FIV, la grossesse, l’accouchement et les quatre premières semaines du post-partum coûtent en moyenne 7334 euros lors d’un TEU versus 10924 euros par couple après TED soit 49% de plus (survenue accrue de grossesses gémellaires dans le deuxième groupe).
Une étude économique réalisée en Aus tralie et en Nouvelle- Zélande a montré que la baisse du taux des grossesse s multiples (après recours à l’AMP) de 18,8% en 2002 à 8,6% en 2008 à permis une écono mie de 47,6 millions de dollars, uniquement pour les naissances. Cette somme équivaut à 7042 cycles de traitement comprenant deux transferts (un frais et un congelé) d’embryon unique, soit la naissance de 2841 e nfants.
Les grossesses multiples et les soins qu’elles engendrent sont à l’o rigine de dépenses conséquentes qui pourraient être évitée s si moins d’embryons étaient transférés à chaque tentative. Ainsi, à dépen ses égales, pourrai ent être réalisé s plus de TEU, ce qui augmenterait nettement le taux de naissances vivantes.
Au début des années 2000, le constat de l’impact des grossesses multiples sur la santé des mères, des enfants, et sur les dépenses de santé, amène de nombreux pays à faire évoluer leurs pratiques de transfert embryonnaire en FIV.

Evolution des pratiques professionne ll es : vers le transfert d’un embryon unique

En 2000, la Société Européenne de Reproduction H umaine a émis un communiqué mettant en garde contre l’augme ntation des grossesses gémellaires et incitait au recours du TEU [10] .
Une étude hollandaise publiée en 2006 a montré l’importance des critères de choix des patientes aptes à recevoir un unique embryon. En effet une première cohorte de femmes, sélect ionnées au hasard, a vait bénéficié soit d’un transfert embryonnaire unique soit d’un transfert embryonnaire double (frais). Résultats : avec le TEU le taux de grossesse était de 21% sans grossesse gémellaire, contre 40% chez les femmes ayant reçu deux embr yons mais avec 21% de jumeaux. La deuxième cohorte de femmes était divisée en deux : d’une part les femmes jeunes avec au moins un embryon de bonne qualité (bon pronostic), et d’autre part celles ne présentant pas ces critères. Le premier groupe a vait béné ficié du TEU et l’autre du TED (frais). Résultats : 33% de grossesses avec 3% de jumeaux dans le groupe de bon pronostic et 30% de grossesse avec 22% de jumeaux dans l’autre. On observe donc une augmentation du taux de grossesse s simples lors du TEU chez des patientes sélectionnées par avance, mais avec une baisse du taux de grossesses global en comparaison au TED.
Le transf ert embryonnaire unique n’est donc pas applicable à toutes les femmes, au risque de diminuer le taux de grossesses. Les pays acteurs du développement de cette pratique ont donc défini trois critères permettant de répartir les femmes en deux populations : celle de « bon » pronostic apte à bénéficier du transfert d’embryon unique, et celle de « moins bon » pronostic pour qui il est préférable de transf érer deux embryons à chaque tentative. Le choix de cescritères est propre à chaque pays mais il existe une ligne conductrice.

Critères d’inclusion des femmes dans le groupe de « bon » pronostic

L’âge

Le premier critère étudié a été l’âge des patientes au moment de la tentative. En effet, chez les femmes jeunes, le taux de grossesses lors de la FIV est plus élevé. Un seuil compris entre 35 et 38 ans a été fixé par chaque pays.
Une étude anglaise menée en 2008 [23 ] montre que le tra nsfert d’un embryon frais puis d’un embryon congelé (si échec de la première tentative) chez les femmes de moins de 37 ans apporte un taux de grossesse de 73 % versus 67 % chez les femmes recevant deux embryons frais puis deux congelés si nécessaire (NB : dans cette étude on obtient des taux de grossesses très satisfaisants, peu représentatifs de la population générale ). Cela montre que le transfert unique chez la femme jeune permet d’obtenir un taux de grossesse satisfaisant. En revanche la même démarche che z des femmes plus âgées (> 37 ans) traduit une augmentation significative du taux de grossesse si deux embryons sont tra nsférés à chaque tentative (68% de grossesse contre 29% si transferts uniques).
De plus, o n observe une nette augmentation du taux des grossesses gémellaires chez les femmes plus âgées, même lors du transfert unique : 20,8% chez les 38- 43an s contre 1,8% chez les 25- 37ans. Ces résultats confirment l’importance de l’âge maternel dans la survenue de grossesses multiples, après transfert simp le ou double.

Le rang de la tenta tive

Le nombre de tentatives est un facteur essentiel à la réussite de la FIV. Selon une étude anglaise de 1996, le taux de grossesse lors des deux premiers essais est plus élevé (respectivement 19 et 17%). Il décroît avec le nombre de transferts : 11 % de réussite lors du cinquième transfert, 7,5% si rang de tentative supérieur ou égal à 10.
En 2011, Elise de la Rochebrochard montre qu’un parcours FIV de premier rang aboutit dans 21% des cas à une naissance. Ce taux diminue à 19% pour les femmes qui débutent leur deuxième tentative, et à 16% lors du troisième rang. On observe donc une baisse progressive du taux de grossesses et de naissan ces avec le rang de la tentative (document non publié). Il semble donc préfé rable de réserver le transfert d’embryon unique sélectionné lors de la première tentative.

La qualité embryonnaire

L’embryon de « top qualité » se définit par un embryon présentant 4 cellules à 2 jours, et 7 à 8 cellules à 4 jours de culture. Le taux de fragmentation reste acceptable lorsqu’il est inférieur à 20%. Il ne doit pas y avoir de polynucléation et les cellules doivent être de même taille [25,26].
L’étude menée par Tiitinen en 2001 montre que lors du transfert de deux embryons pris au h asard, le taux de grossesses s’élève à 40% avec 26% de gémellaires. Lors du transfert d’un embryon sélectionné le taux de grossesses reste stable à 39%, et le taux de jumeaux chute à 3%. De plus, le transfert d’un embryon au hasard sans sélection préalable fait chuter le taux de grossesses à 18% avec un taux de gémellaires à 8 %. Il en est de même lors du transfert d’un embryon de mauvaise qualité, où le taux de grossesses atteint seulement 20 % [27] . Il est donc impératif de sélectionner les embryons de meilleure qualité lors d’un transfert unique afin d’optimiser les chances de grossesse et réduire efficacement les grossesses multiples.
De nombreuses études ont été réalisées sur « l’âge » des embryons lors du transfert. Le taux d’implantation chez les femme s de bon pronostic est meilleur au stade blastocyste (embryon à 5 jours) [28] . Mais le taux d’embryons de bonne qualité obtenus à ce stade , après culture prolongée, est faible (< 25 %) [29] . Moins de 50% des cultures prolongées de top- embryon s à J3 aboutissent à un top- blastocyste. Cela entraine donc une diminution de la cohorte embryonnaire, ce qui peut exclure la femme du protocole de transfert unique. Il faut ajouter à cette observation que la culture prolongée est onéreuse. Le choix du transfert à J2 ou J3 dépend de nombreux facteurs, liés à la qualité embryonnaire, l’âge de la femme, les résultats des tentatives précédentes et la politique du centre.

Evaluation des pratiques professionnelles

Méthodologie

L’EPP au CHU de Caen est en cours depuis 2011 afin de faire valoir la pratique du transfert sélectif d’un embryon dans les populations de bon prono stic de façon uniform e. Elle consiste en l’analyse de la pratique selon une méthode élaborée ou validée par la Haute Autorité de Santé (HAS), en référence à des recomma ndations de bonnes pratiques. Elle est généralement effectuée lors de l’adoption d’une nouvelle démarche clinique et/ou thérapeutique dans le but de montrer son utilité et son efficacité. La réalisation d’évaluation des pratiques professionnelles est une obligation dans le domaine médical.
Il faut choisir une pratique professionnelle avec un fort potentiel d’amélioration, constituer un groupe de travail impliqué dans la pratique étudiée, faire une première analyse (1 er tour), mettre en place des actions d’amélioration et réaliser le deuxième tour afin d’évaluer à nouveau les résultats et de mettre en avant les progrès accomplis. Enfin, un éventuel troisièmetour peut être entrepris afin de pérenniser la démarche (Annexe I ).

Critères retenus au CHU de Caen

Les critères appliqués à Caen depuis 2010 pour appartenir au groupe de bon pronostic sont :
– Age maternel strictement inférieur à 36 ans
– Rang de la tentative inférieur ou égal à 2
– Au moins 2 top- embryons obtenus après FIV ou ICSI
Toute femme ne réunissant pas ce s trois critères appartient au groupe de mauvais pronostic.

Application du protocole

Chez les femmes de bon pronostic le protocole se définit comme tel :
– Protocole correctement appliqué si un top- embryon transféré à frais et au moins un top- embryon congelé (avec le reste de la cohorte embryonnaire) pour transfert(s) ultérieur (s) si échec de l’essai frais
– Protocole non appliqué si plus d’un embryon (top ou non) transféré à frais
Dans le groupe de mauvais pronostic le protocole est défini comme suit :
– Protocole correctement appliqué si : deux embryons transférés à frais quelle que soit la cohorte embryonnaire, ou un seul embryon utile obtenu transféré à frais.
– Protocole non appliqué si > deux embryons frais transféré s, ou un seul embryon frais transféré alors que réserve embryonnaire congelée disponible
Depuis sa mise en place, cette pratique est soumise à évaluation dans le but d’instaurer un protocole standardisé à long terme.

Résultats du premier tour

L’évaluation des pratiques professionnelles au CHU de Caen a débuté avec la mise en place d’un premier tour en 2011. La population étudiée était composée de toutes les femmes se présentant dans le service d’AMP pour transfert frais entre le 23 février et le premier juin 2011, ce qui correspond à 160 femmes au total. Les résultats sont les suivants : La population était composée de 39 femmes de bon pronostic et de 14 1 patientes de mauvais pronostic.

Outils de recueil

L’outil de recueil est qualitatif. Les données ont été recueillies dans un tableur Excel® (Annexe II) à partir du serveur de données FIVETTE 4D ® (et ponctuellement OBSTETRIQUE 4D ® pour certaines issues de grossesses) mis à disposition dans le service d’AMP du CHU.

Type d’analyse de données

Un croisement des données au sein de l’étude puis une comparaison des résultats des premier et deuxième to ur s ont été réalisés à l’aide du test statistique C hi 2 et si besoin du test exact de Fisher (condition s de validité non satisfaites : effectifs < 5). Le risque de première espèce alpha considéré pour tous les tests est de 5%. Les différences sont donc significatives lorsque la p value est inférieure ou égale à 0,05. Lorsque la p value est comprise entre 0,05 et 0,1 on parle de tendance significative.

Accord de recherche

Préalablement à la mise en place de l’étude, un accord auprès du Docteur Claire de Vienne a été obtenu afin de consulter les dossiers dans le respect de l’anonymat des patientes (seul le numéro de dossier apparait dans l’outil de recueil).

Limites et points forts

Limites

La taille des échantillons, une fois les critères appliqués, peut être parfois réduite et donc peu représentat ive de la population générale.

Points forts

La réalisatio n préalable d’un premier tour a permis de fixer des objectifs et points d’amélioration facilement mis en avant lors de cette é tude.
De plus, comme toutes les femmes se présentant pour un cycle de FIV ont été incluses dans l’étude, il n’y a pas de biais. On peut donc se donner une image globale représentative de l’application du TEU au CHU de Caen sur cette période.

Analyse et discussion

Second tour

Population de bon pronostic

La population de bon pronostic représente 24,5% (n = 40) de la population totale dans notre étude (n = 163) (Figure 1). Cette proportion est similaire à celle obtenue lors du premier tour qui s’élevait à 24,3% (n = 39 s ur une population totale de 160 patientes ).
Lorsque le protocole est suivi, on obtient 38% de grossesses lors du TEF et 59 % après TEF + TEC. Les résultats sont donc très satisfaisants et sans aucune grossesse gémellaire. Lorsque leprotocole n’est pas suivi, on observe 33 % de grossesses après TEF et 50% par cycle, ce qui reste tout à fait satisfaisant. Il survient 33% (n = 1 lors du TEC) de jumeaux par cycle (p = 0,2). Cela montre que ces femmes sont plus à risque de grossesses gémellaires, même lors du TEC. Cependant, l’échantillon ne compte que 6 patientes et 3 naissances, ce qui peut être peu représentatif (Tableau I).
Il n’est observé aucune différence significative quant au taux de grossesses, que le protocole soit suivi ou non.

Populations de bon versus mauvais pronostic

Le taux de grossesse par cycle, dans la population de bon pronostic, est significativement plus élevé (59%) que dans la population de mauvais pronostic (32%), lorsque le protocole est suivi (p = 0,004). Cela confirme donc l’impact de l’âge, du rang de la tentative et de la qualité embryonnaire sur la réussite d’un cycle de FIV/ICSI (Tableau III).
Lorsque le protocole n’est pas suivi, il ne survient de différence significative en termes de grossesses entre les deux populations (Tableau IV).

Comparaison premier et deuxième tours

Populations de bon pronostic

Au sein des deux tours, les taux de naissances sont similaires. En effet on obtient 51% (n = 18) de naissances par cycle lors de premier tour contre 56% (n = 19) lors du second dans les groupes de bon pronostic, protocole suivi. Il n’y a pas de naissances multiples dans cette population lors du second tour. O n observe 6% (n = 1) de naissances gémellaires lors du premier tour ce qui reste très faible (Figure 2).
Lorsque le protocole n’est pas suivi, on observe 50% de grossesses dans chaque étude (respectivement n = 2 pour le premier tour et n = 3 pour le second). Il y a cependant une différence dans la survenue de jumeaux. Ainsi on obtient 100% de jumeaux lors du premier tour (n = 2) contre seulement 33% lors du second. On peut supposer qu’entre les deux tours, l’équipe d’AMP a décidé de prendre en compte d’autres facteurs prédictifs lors d u TEF. Il en résulte le maintien du taux satisfaisant de naissances et une baisse du taux de jumeaux (qui reste néanmoins élevé ). Les effectifs étant restreints, il est possible que ces résultats soient peu représentatifs (Figure 3).

Populations de mauvais pronostic

Dans les groupes B, si le protocole est suivi, on obtient 25% de naissances par cycle dans les deux études. Ce résultat concorde avec la moyenne nationale de 23% obtenue en France en 2003 [5] , il est donc satisfaisant. Le taux de jumeaux est plus élevé au second tour (19%) qu’au premier (8%). Cela confirme le risque accru de jumeaux lors du TED (Figure 4).
Lorsque le protocole n’est pas suivi, on obtient 25% de grossesses dans les deux groupes avec absence de jumeaux , ce qui reste très satisfaisant. Cet écart au protocole ne concerne que 10% de la population du groupe B ce qui est faible (Figure 5).

Observance du protocole

Le taux d’observa n ce du protocole reste sensiblement identique, avec 90% au premier tour chez les femmes de bon pronostic et 85% au second . On atteint 90% d’observance chez les patientes de mauvais pronostic lors du deuxième tour versus 83% au premier. Globalement, leprotocole était respecté à 85% en 2011, et à 89% en 2012%. On note donc une légère amélioration globale.

Autres observations

Influence du nombre de critères absents

Suivant le nombre de critères absents, les taux de grossesses à frais sont significativement différents (p = 0,026). En effet, on obtient 38% de grossesse si un seul critère manque (tous critères confondus), alors le taux diminue à 16% et 15% si deux ou trois critères sont absents.
Il en est de même après TEF + TEC où le taux de grossesses s’élève à 44% si un crit ère est absent contre 18% et 15% lorsque deux ou trois critères ne sont pas présents (p = 0,07, soit une tendance significative). Cette observat ion permet de confirmer le rôle de ces trois critères dans la réussite des transferts (Tableau 5).

Influence du type de critères absents

L’âge intervient significativement (p = 0,001) dans l’issue du transfert. A frais, il y a plus de grossesses (42%) chez les femmes de moins de 36 ans que chez les plus âgées (14%). Il en est de même après TEF + TEC où l’on obtient respectivement 45% versus 19% de grossesses (p = 0,002). Aucune différence significative n’est établie quant à la survenue de jumeaux en fonction de l’âge (Tableau VI ).
Le rang de la tentative n’a pas d’impact significatif sur le taux de grossesses et de jumeaux dans notre étude. On obtient 37% de grossesses par cycle chez les femmes débutant leurtroisième tentative ou plus, contre 30% lorsque le rang de tentative est inférieur ou égal àdeux (p = 0,4 ) (Tableau VII).
Enfin, le nombre de top- embryons à di sposition intervient presque significativement (p = 0,06 tendance significative ) sur le taux de grossesse s qui s’élève à 46% par cycle lor sque qu’on en obtient au moins deux, contre seulement 27% si moins de deux top- embryons sont obtenus.
On ne constate pas d’impact significatif sur les naissances gémellaires (Tableau VIII).
Sur l’étude, on observe 38% de grossesses (n = 62), 32% de naissances (n = 53) et 11 % de jumeaux (n = 6) protocole suivi ou non, les deux groupes confondus. Le taux de jumeaux obtenu est inférieur à la moyenne générale de 20% retrouvée dans l’étude de 2003 [8] . Les résultats généraux sont donc satisfaisants et confirment que l’application des critères de sélection et le suivi du protocole tendent à améliorer les taux de grossesses et na issances en faisant diminuer significativement le nombre de jumeaux.

Table des matières
I. INTRODUCTION
AVANT- PROPOS
PREMIERE PARTIE 
1. Rappels historiques
2. L’AMP : remède à l’infertilité, mais au risque de grossesses multiples
3. Grossesses multiples : risques pour les mères et les enfants
3.1. Risques maternels
3.2. Risques fœtaux et néonataux
4. Les jumeaux : impact économique
4.1. Prix du parcours FIV
4.2. Coût des grossesses multiples versus singletons
4.3. Prise en charge de la naissance
4.4. Dépenses globales
DEUXIEME PARTIE
1. Evolution des pratiques professionnelles : vers le transfert d’un embryon unique
2. Critères d’inclusion des femmes dans le groupe de « bon » pronostic
2.1. L’âge
2.2. Le rang de la tentative
2.3. La qualité embryonnaire
3. L’essor du TEU
3.1. A travers le monde
3.2. Au CHU de Caen
TROISIEME PARTIE 
1. Evaluation des pratiques professionnelles
1.1. Méthodologie
1.2. Critères retenus au CHU de Caen
1.3. Application du protocole
1.4. Résultats du premier tour
2. Etude
II. MATERIELS ET METHODE
1. Type d’é tude
2. Lieu et durée
3. Critères d’inclusion ou d’exclusion
4. Outils de recueil
5. Type d’analyse de données
6. Accord de recherche
III. RESULTATS
1. La population
2. Résultats dans les deux groupes
2.1. Groupe de bon pronostic (A)
2.2. Groupe de mauvais pronostic (B)
3. Taux de grossesses et jumeaux entre les deux groupes
3.1. Lorsque le protocole est suivi
3.2. Lorsque le protocole n’est pas suivi
4. Résultats en fonction de nombre de critères absents
5. Résultats en fonction du type de critères absents
5.1. L’âge
5.2. Le rang de la tentative
5.3. Le nombre de top- embryons
6. Résultats des deux tours
6.1. Groupes A, après TEF + TEC, protocole suivi
6.2. Groupes A, après TEF + TEC, protocole non suivi
6.3. Groupes B, après TEF+TEC, protocole suivi
6.4. Groupes B, après TEF + TEC, protocole non suivi
7. Observance du protocole
IV. ANALYSE ET DISCUSSION
1. Limites et points forts
1.1. .. Limites
1.2. Points forts
2. Analyse et discussion
2.1. Second tour
2.1.1. Population de bon pronostic
2.1.2. Population de mauvais pronostic
2.1.3. Populations de bon versus mauvais pronostic
2.2. Comparaison premier et deuxième tours
2.2.1. Populations de bon pronostic
2.2.2. Populations de mauvais pronostic
2.3. Observance du protocole
2.4. Autres observations
2.4.1. Influence du nombre de critères absents
2.4.2. Influence du type de critère absent
3. Propositions
V. CONCLUSION
CONCLUSION
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
ANNEXES
RESUME – MOTS CLES / SUMMARY – KEY WORDS

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