Couplages croisés entre des α-haloamides et des réactifs de Grignard catalysés par un sel de cobalt

 Etude bibliographique 

α- fonctionnalisation d’amides

Les amides α-fonctionnalisés sont des motifs fréquemment rencontrés dans le principe actif de certains médicaments ou dans les produits naturels. C’est le cas de l’almorexant, qui est un produit utilisé contre l’insomnie ou de l’aténolol prescrit pour le traitement de l’hypertension, qui comportent tous deux un motif amide α-arylé. La spyrotryprostatine B, qui a des propriétés anti-mitotiques, comporte, quant à elle, un motif amide β,γ-insaturé .

Parmi les réactions permettant d’accéder à des amides α-fonctionnalisés, une méthode de choix est le piégeage d’énolates par des halogénures d’aryle catalysée  par un métal. Le catalyseur métallique, sous sa forme active, réalise une addition oxydante dans la liaison carbone halogène de l’halogénure d’aryle ou de vinyle. L’intermédiaire métallique réagit ensuite avec l’énolate formé in situ et l’énolate métallique résultant conduit, par élimination réductrice, au produit d’αarylation/vinylation et à la régénération de l’espèce catalytique active .

Cette méthode a été largement utilisée pour l’α-fonctionnalisation de cétones et d’esters. Cependant, les protons en α d’amides sont plus difficilement arrachés  (pKa amide/énolate= 30-35) et la génération d’énolates d’amides nécessite l’utilisation d’une base forte en excès, ce qui diminue la tolérance fonctionnelle et donc l’obtention d’une diversité de substrats.

Concernant l’α-arylation d’amides, le groupe d’Hartwig a été le premier à étendre la méthode d’arylation d’énolates d’esters  et de cétones  aux amides.  Des dérivés de la N,Ndiméthylacétamide dans le dioxane ont été transformés en énolates d’amide à l’aide de KHMDS et ces énolates ont ensuite été engagés dans un couplage avec des bromures et des iodures d’aryle en présence du catalyseur de palladium, Pd(dba)2, et d’un ligand de type diphosphine, le BINAP. La réaction a été réalisée à 100 °C avec des temps de réaction allant de 2 h à 4 h. Cependant, dans tous les cas, les produits de diarylation ont été formés avec des rendements faibles allant de 9% à 18% .

Le champ d’application de cette méthode est restreint à cause de l’utilisation d’une base forte. D’une part, des groupes électrophiles ou comportant des fonctions protiques ne sont pas tolérés. D’autre part, les conditions basiques fortes dégradent le système catalytique entraînant l’utilisation d’une charge catalytique importante. De plus, la condensation de type Claisen entre un énolate et le substrat de départ non déprotoné peut avoir lieu et comme le produit monoarylé est plus acide que le substrat de départ, il est plus facilement déprotoné et la formation du composé diarylé en quantité non négligeable est observée.

Pour remédier à ces inconvénients, des énolates de zinc, moins basiques que les énolates de lithium, ont été utilisés dans les couplages. Les énolates de zinc ont été synthétisés soit à partir des amides I.B4 par formation des énolates de lithium correspondants suivie d’une transmétallation ou par déprotonation de I.B4 avec la bis(2,2,6,6-tétraméthylpipéridinyle)zinc (Zn(tmp)2),  soit à partir de l’amide α-bromé I.B5 par traitement avec du zinc activé.  Ces énolates ont ensuite été engagés dans un couplage en présence d’un halogénure d’aryle et d’un complexe de palladium. Cependant, la formation de ces intermédiaires organozinciques est réalisée sous conditions inertes et l’utilisation d’une boîte à gants est généralement nécessaire .

Une autre possibilité permettant de réaliser l’α-fonctionnalisation sélective d’amides est d’utiliser un réactif organométallique et un haloamide. Cette approche nécessite la préparation préalable d’un halogénure d’amide mais permet de s’affranchir de la formation des énolates métalliques. Dans le cadre de notre étude bibliographique, nous nous limiterons aux couplages croisés catalysés par un métal entre une espèce organométallique et un α-haloamide .

Rappel sur les couplages croisés
Les couplages croisés  sont souvent réalisés en présence d’un composé halogéné ( I, -Br, -Cl) ou pseudo-halogéné (-OTf, -OTs …), d’une espèce organométallique nucléophile et d’un catalyseur. Selon la nature de l’espèce organométallique utilisée, les couplages croisés peuvent être différenciés. On distingue: les couplages de Suzuki utilisant des dérivés borylés, les couplages d’Hiyama réalisés avec des composés silylés, les couplages de Negishi employant des organozinciques, les couplages de Sonogashira effectués avec des organocuprates, les couplages de Stille réalisés avec des organostannanes et les couplages de Kumada-Corriu utilisant des réactifs de Grignard .

Généralement, le cycle catalytique admis, commence par la génération d’une espèce catalytique active réduite I.BI qui réalise une addition oxydante dans la liaison carbone-halogène du substrat. Une transmétallation entre une espèce organométallique et l’intermédiaire I.BII a lieu pour former l’intermédiaire I.BIII, puis, après élimination réductrice, le produit de couplage est formé et l’espèce catalytique active est régénérée .

Réactions d’arylation

Les α-arylations d’haloamides ont été réalisés par couplage de Suzuki-Miyaura, Negishi, Hiyama et Kumada-Corriu.

Couplage de Suzuki-Miyaura

Catalyse au palladium
Le premier exemple d’α-arylation d’un amide α-halogéné utilisant un couplage de Suzuki a été décrit par Gooβen en 2001. Le composé bromé primaire I.B8 a été arylé à l’aide d’acide phénylboronique pour former l’amide correspondant I.B9 avec un bon rendement de 81%. Le système catalytique est composé de diacétate de palladium et de tri(1-naphtyl)phosphine (P(Nap)3) comme ligand, de phosphate de potassium et d’eau dans le THF à température ambiante .

En 2003, l’équipe de Deng a également réalisé l’arylation d’amides α-bromés en utilisant des acides boroniques en présence de phosphate de potassium.  Afin d’élargir le champ d’application de la réaction développée par Gooβen, le système catalytique a été modifié et est composé de palladium tétrakis(triphénylphosphine), de triphénylphosphine et d’oxyde de cuivre(I).  Dans ces conditions, l’oxyde de cuivre ne joue pas le rôle de catalyseur mais permet d’augmenter le rendement de la réaction sans que son rôle n’ait été réellement déterminé par les auteurs. En utilisant le phosphate de potassium comme base, une variété d’acides boroniques a pu être impliquée dans ce couplage. Lorsque l’acide boronique enrichi en électrons I.B11a est utilisé, le composé de couplage I.B12a est obtenu avec un rendement modeste de 61%  . Signalons que les acides boroniques appauvris en électrons donnent de meilleurs rendements en produit de couplage que les acides boroniques riches en électrons. Ainsi, un acide boronique pauvre en électrons tel que I.B11b a permis de transformer le bromoamide I.B10a en produit d’arylation I.B12b avec un bon rendement de 83% . La réaction a ensuite été testée sur des amides secondaires comportant un groupement N-cyclohexyle ou un groupement N-phényle. Les produits d’arylation correspondants I.B12c et I.B12d ont été isolés avec des rendements respectifs de 66 et 57% .

Table des matières

Introduction générale
Chapitre 1 Couplages croisés entre des α-haloamides et des réactifs de Grignard catalysés par un sel de cobalt
A Etude bibliographique
1. α- fonctionnalisation d’amides
2. Réactions d’arylation
2.1. Couplage de Suzuki-Miyaura
2.2. Couplage de Negishi
2.3. Couplage d’Hiyama
2.4. Couplage de Kumada-Corriu
3. Réactions de vinylation
4. Réaction d’alcynylation
4.1. Couplage de Suzuki
4.2. Couplage de Sonogashira
4.3. Couplage de Stille
5. Bilan
B Résultats et discussion
1. Objectif
2. Synthèse des α-haloamides
2.1. Synthèse d’amides α-halogénés linéaires
2.1.1. Variations du groupement R1
2.1.2. Variations des groupements N-R2 et N-R3
2.2. Synthèse d’amides cycliques
2.3. Synthèse des réactifs de Grignard
2.4. Couplage: optimisation des conditions réactionnelles
2.4.1. Test sans système catalytique
2.4.2. Tests préliminaires avec un système catalytique
2.4.3. Choix du ligand
2.4.4. Choix du complexe métallique
2.4.5. Autres optimisations
2.4.6. Bilan
2.5. Généralisation de la réaction
2.5.1. Variation des substrats
2.5.2. Variation des réactifs de Grignard aromatiques
2.5.3. Réactifs de Grignard vinyliques
2.5.3.1. Optimisation des conditions réactionnelles
2.5.3.2. Variation des Grignard vinyliques
2.5.4. Utilisation de Grignard acétyléniques
2.5.4.1. Optimisation des conditions réactionnelles
2.5.4.2. Variation des réactifs de Grignard acétyléniques
2.5.5. Conclusion sur la variation des réactifs de Grignard
2.6. Etude mécanistique
2.6.1. Bibliographie
2.6.2. Résultats
2.6.2.1. Cyclisation radicalaire
2.6.2.2. Inhibiteur radicalaire
2.6.2.3. Racémisation
2.6.2.4. Cycles catalytiques hypothétiques
2.7. Conclusion
2.8. Perspectives
Annexe 1: Formation de produit d’homocouplage
Annexe 2: Autres méthodes métallo-catalysées de formation d’amides β,γ-insaturés
Annexe 3: Formation du composé I.B41 et I.B41’
Chapitre 1: Partie expérimentale
1. General Information
2. Synthesis of substrates and reagents
2.1. Synthesis of α-bromo amides
2.2. Grignard reagent synthesis
3. Cross-couplings
Chapitre 2: Amino arylations d’alkylidène cyclopropanes par activation de liaison C—H catalysées par un sel de cobalt
A Etude bibliographique
1. Activation et fonctionnalisation de liaisons C—H
2. Délimitation de l’étude bibliographique
3. Utilisation d’alkylidène cyclopropanes pour la fonctionnalisation de liaisons C—H
3.1. Réaction intramoléculaire: cycloisomérisation
3.2. Réaction intermoléculaire: hydroarylation d’alkylidène cyclopropanes
3.3. Réaction intermoléculaire: aminoarylation d’alkylidène cyclopropanes
4. Bilan
5. Objectif
B Résultats et discussion
1. Synthèse des amides de départ
1.1. Variations de R1
1.2. Variations du groupement directeur R2
2. Synthèse d’alkylidène cyclopropanes
2.1. Par réaction de Wittig
2.2. Par fonctionnalisation de dibromocyclopropanes
3. Optimisation des conditions opératoires
3.1. Tests préliminaires
3.2. Choix du catalyseur
3.3. Choix de la base
3.4. Choix de l’oxydant
3.5. Choix du solvant
4. Généralisation de la réaction
4.1. Variation des benzamides
4.2. Variation des alkylidène cyclopropanes
4.3. Variation des groupements directeurs
5. Post-fonctionnalisation
5.1. Coupure du groupement directeur
5.2. Réduction de la fonction amide en amine
6. Etude mécanistique
6.1. Etude bibliographique
6.2. Résultats
6.3. Cycle catalytique hypothétique
7. Conclusion
8. Perspectives
Annexe 4: Activation et fonctionnalisation de liaison C—H catalysée par des complexes de cobalt.
Annexe 5: Purification et utilisation d’un étalon interne
Chapitre 2: Partie expérimentale
1. Synthesis of amides
2. Synthesis of alkylidene cyclopropane
3. Synthesis of 3,4-dihydroisoquinolinones
Conclusion générale 

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