Couplage de Mizoroki-Heck sans solvant : optimisation et applications

Réaction de Stille

La réaction de Stille est une réaction de couplage croisé, catalysée par le palladium, entre un organostannane et un halogénure. Elle est décrite pour la première fois par Stille, en 1985.
Dans cette publication, l’auteur décrit cette réaction au travers de nombreux exemples, mais dans notre cas nous allons nous intéresser à ceux conduisant aux diènes conjugués. Le couplage entre le (E)-(iodovinyl)benzène et un dérivé stannylé conduit avec succès au composé 1,3-diène correspondant. Il est important de noter que la réaction conserve exclusivement la stéréochimie des réactifs engagés.
Cette réaction présente un grand intérêt synthétique car un composé possédant une stéréochimie trans conduira à un diène trans (Schéma 4).

La réaction de Kumada-Corriu

En 1972, l’équipe de Kumada et celle de Corriu ont découvert en parallèle la réaction de couplage entre un halogénure d’aryle et un organomagnésien en présence de nickel.
En solution dans l’éther diéthylique et avec une charge de catalyseur très faible, entre 0,1 et 0,2 %, les composés couplés sont obtenus avec de très bons rendements (Schéma 10)

Les réactions catalysées par du ruthénium

Il existe des réactions catalysées par le ruthénium permettant d’obtenir des composés diéniques conjugués, c’est ce qu’a mis en avant le groupe de Sato, en utilisant des ynamides et de l’éthylène.
Pour ce couplage, l’amine doit être protégée par un groupement électro-attracteur comme par exemple un tosyle cependant, l’alcyne peut être substitué par divers groupements comme un ester benzylique conduit au composé couplé avec un rendement quantitatif en seulement 2 heures(Tableau 6, entrée 1). Quand l’ynamide est substitué par un groupement n-butyle, le temps de réaction est considérablement augmenté car le couplage nécessite 19 heures de réaction mais le rendement demeure encore très bon (Tableau 6, entrée 2). Lorsque le groupement porté par la triple liaison est un éther silylé, le rendement chute à 20 % pour un temps de réaction de 21 h mais l’ynamide de départ est isolé à hauteur de 57 % (Tableau 6, entrée 3). Si l’ynamide couplé est un alcyne terminal, la réaction ne s’effectue pas et seulement 45 % de matière première est récupérée (Tableau 6, entrée 4). C’est la même chose quand l’ynamide est substitué par un groupement TMS, mais cette fois 85 % de produit de départ est isolé (Tableau 6, entrée 5)

Exemples de couplages catalysés au cobalt

En 2010, le groupe de Cheng a mis au point une réaction permettant d’obtenir des dérivés 1,3 diènes à partir de composés vinyliques en présence d’un catalyseur au cobalt. Quand le diphényléthyne est mis en présence de styrène, le diène est obtenu avec un rendement de 97 % (Tableau 9, entrée 1). La réaction est aussi efficace avec le para-bromostyrène, qui réagit avec un rendement de 92 % (Tableau 9, entrée 2), ou encore l’utilisation de groupements donneurs en position méta du styrène permettent d’obtenir les produits correspondant avec de très bons rendements (Tableau 9, entrées 3 à 5). Quand du triméthylsilyléthylène est utilisé, le couplage s’effectue de façonplus modérée même avec une augmentation du temps de réaction de 24 à 36 h (Tableau 9, entrée 6).

Réduction d’alcynes

Nous avons vu diverses réactions de couplages catalysées par des métaux, et la plupart d’entre elles conduisent à des composés alcènes ou diéniques. Cependant nous avons vu quelques réactions conduisant à des alcynes ou à des composés ènynes conjugués. Il est donc primordial d’avoir des outils permettant la réduction sélective de triples liaisons en alcènes. Ce type de réduction étant très courante en chimie, nous avons voulu nous restreindre aux dernières avancées permettantd’obtenir des composés alcènes (E) de façon exclusive.
Il est essentiel que ces méthodes soit très sélectives de la fonction alcyne et restent inertes face aux autres fonctions chimiques.
En 2002, le groupe de Trost, a publié des travaux sur la réduction de composés alcynes à partir de dérivés silylés.
Pour cela, la triple liaison est mise en présence de (EtO)3SiH et d’un catalyseur au ruthénium dans le dichlorométhane à température ambiante.
Plusieurs dérivés alcynes ont été testés avec de bons rendements. Par exemple quand le composé L41 est utilisé l’alcène correspondant est obtenu avec 96 % de rendement (Tableau 11, entrée 1), mais quand c’est le composé L43 qui est réduit le rendement chute à 59 % (Tableau 11, entrée 2), cette baisse est principalement due à la forte volatilité du composé L43. Cette méthode reste sélective de la triple liaison, la fonction cétone étant conservée durant le processus de réduction.
Quand l’alcène obtenu est un dérivé du styrène, comme le composé L46, la réaction s’effectue avec un rendement de 76 % (Tableau 11, entrée 3). Notons tout de même que cette réduction ne permetpas de réduire les cycles aromatiques.

Conclusions

Nous venons de faire un bref état de l’art sur des réactions décrites depuis les années 2000 et permettant d’obtenir des alcènes et plus particulièrement des composés diéniques conjugués. Ces réactions sont très diverses et nécessites, pour la plupart, un grand nombre de précautions comme par exemple une atmosphère inerte, des solvants dégazés, une absence totale d’eau. Mais la plus importante est la toxicité de la pluparts des catalyseurs nécessaires à l’accomplissement des couplages précédemment décrits.
Il est donc nécessaire de mettre au point, ou d’améliorer, les conditions pour ces réactions de couplage dans une optique d’éco-compatibilité des procédés. En effet, l’utilisation de solvants chlorés, ou du benzène, reste encore trop répandue et devrait faire l’objet d’une optimisation au profit de réactions sans solvant ou dans des solvants verts comme le 2-méthyltétrahydrofurane.
C’est donc sur cet axe majeur que seront orientés mes travaux de thèse : le développement de nouvelles méthodes éco-compatibles permettant d’obtenir des composés diéniques complexes. Nous opterons le plus possible pour des réactions ne nécessitant pas l’utilisation de solvants chlorés, de ligands complexes, ou encore nous regarderons l’origine synthétique des composés commerciaux utilisés lors de nos synthèses, afin de privilégier ceux issus de synthèses vertes ou biosourcés.

Synthèse totale de l’acide abscissique

Le diabète

Généralités

Le diabète est une des plus grandes causes de mortalité de nos jours. En effet, une étude menée en 2013 annonce des chiffres accablants : en 2035, le diabète sera la 7 ème cause de décès dans le monde. De plus, l’incidence mondiale de la maladie est telle qu’en 2013, 382 millions de cas ont été recensés.
Le diabète désigne deux groupes de maladies distinctes : le diabète « insipide » et le diabète « sucré ». Le premier est une maladie rare (3 cas pour 100 000) affectant principalement les hommes,résultant d’un problème vis-à-vis de la reconnaissance – ou de la sécrétion – de la vasopressine : hormone régulant la réabsorption de l’eau urinaire au niveau des reins.
Le diabète sucré, quant à lui, est symptomatique d’une glycémie importante (> 1.26 g/L de sang).
Il est classifié en deux types : le type I (ou insulinodépendant) et le type II (non insulinodépendant).

Le diabète de type I

Le diabète insulinodépendant, ou encore diabète inné, représentait en 2010 près de 6 % des cas de diabète en France.
Cette maladie apparait de façon spontanée chez l’enfant voire chez le jeune adulte. La principale cause de cette maladie vient de la destruction de cellules du pancréas responsables de la sécrétion d’insuline : les îlots de Langerhans.
Face à cette maladie, il n’existe pas de traitement réellement efficace. En effet, l’injection d’insuline ou encore une alimentation équilibrée (apport en sucre très limité), restent encore la meilleure thérapie réellement efficace contre les effets du diabète de type I.

L’insuline

L’insuline est produite au niveau du pancréas par les cellules β des îlots de Langerhans lors d’un apport alimentaire en glucose. Cette hormone agit principalement sur :
 Le transport du glucose au travers de la membrane cellulaire des muscles ou des cellules adipeuses,
 La glycolyse au niveau des muscles,
 La synthèse de glycogène, par action sur divers tissus comme les muscles ou le foie.
A cette liste non exhaustive s’ajoute une action sur le mécanisme lipidique. Par exemple l’insuline stimule la synthèse d’acide gras au niveau des muscles, des protéines lipidiques et du cholestérol dans le foie.
Dans le cadre d’une alimentation normale, ou en absence de troubles génétiques, la régulation de l’insuline se fait de façon ponctuelle au cours de la journée. Cependant dans le cas d’un diabète de type II, la sécrétion d’insuline est telle que les récepteurs sont vite saturés et développent une résistance à cette hormone ce qui va augmenter la glycémie et causer de nombreux désordres biochimiques.

Les traitements du diabète

Mesures hygiéno-diététiques

Dans le cadre d’un diabète de type II, une enquête alimentaire est généralement de mise. Cette enquête permettra de cibler les faiblesses alimentaires du patient (surconsommation de sucre, graisse, …) et aboutira à un régime alimentaire visant à réduire la quantité de calories apportées au corps. Cette régulation a pour objectif une perte de poids (généralement entre 1 et 4 kg par mois) afin de diminuer la masse graisseuse responsable de nombreux troubles biochimiques. Couplé à ce « régime », une activité physique sera aussi prescrite. En effet la sédentarité étant un facteur aggravant du diabète de type II, il sera préconisé 45 minutes de sport trois fois par semaine. Ce temps n’est  pas immuable et doit s’adapter à la personne suivant ses critères physiques et médicaux (cardiaques principalement). Le patient pourra alors suivre l’évolution de sa glycémie au moyen d’appareils permettant le contrôle via une bandelette ou un détecteur sur lequel on dépose une goutte de sang.

Insuline

Contrairement à une idée reçue, certains cas de diabète de type II peuvent recevoir régulièrement une injection d’insuline. Il existe une classification des insulines, en fonction de leurs modes d’action (rapide, lent, …) ou encore si l’insuline est co-injectée avec un adjuvant. Par exemple une insuline couplée avec du zinc, ou encore de la protamine, sera une insuline dite à diffusion lente.

Les analogues de GLP-1

Le glucagon-like peptide 1 (GLP-1) est une incrétine, c’est-à-dire une hormone sécrétée par l’intestin lors du passage d’aliments dans celui-ci. Cette hormone agit au niveau des organes, et plus particulièrement sur le pancréas, comme agent de stimulation de la biosynthèse de l’insuline.
Cependant GLP-1 est très vite inhibé par une protéine : la dipeptidyl peptidase-4 (DPP4). Les médicaments analogues de GLP-1 sont sous forme de solutions injectables, généralement un lyophilisat dilué dans une solution biologique. Parmi ces médicaments on peut citer Tanzeum® (approuvé par la FDA en avril 2014) , ou encore le Trulicity®.

Les antidiabétiques oraux

Les antidiabétiques oraux (ADO) sont depuis les années 1920 un traitement de choix pour le diabète de type II. En effet de par leur action régulant la glycémie par la sécrétion d’insuline ou la sensibilisation des récepteurs à insuline, ils permettent au patient de se médicamenter à domicile sans avoir recours à une infirmière ni à des traitements contraignants comme l’injection d’insuline.

Les sulfonylurées

Cette classe d’ADO fut développée dans les années 1920, elle possède une fonction urée liée à un groupement sulfonyle (Figure 6). Ils sont prescrits lorsque le régime alimentaire seul ne suffit pas.
Ce sont des médicaments de fond, c’est-à-dire qu’ils se diffusent sur une longue période (12 – 24 h pour le Glicazide). Ils sont le premier choix de traitement par molécules pour les patients atteints de diabète de type II ne présentant pas d’obésité.
Leur mécanisme d’action passe par la sécrétion d’insuline au niveau des îlots de Langerhans par action sur les canaux potassiques ATP sensibles (K + ATP) des cellules β. En effet, les sulfonylurées augmentent la sensibilité des cellules β au glucose par complexation des récepteurs à sulfonylurées (SUR-1), ce qui bloque les canaux K + ATP. Cette inhibition crée une dépolarisation de la membrane due à l’influx de calcium sur cette dernière, ce qui stimule la sécrétion d ‘insuline.

Les peroxisome proliferator-activated receptor-γ (PPAR-γ)

Généralités sur les PPAR-γ

Les PPAR sont des récepteurs nucléaires, avec les lipides comme ligands naturels. En se liant avec un retinoid X receptor (RXR), les PPAR forment un hétérodimère qui va interagir avec un peroxisome proliferator response elements (PPRE) et ainsi initier une transcription génique au niveau de l’ancrage du récepteur. Il existe plusieurs types de PPAR : α, β/δ et γ. Dans le cadre de mes travaux de thèse je vais m’intéresser spécifiquement aux PPAR-γ.
On retrouve ces récepteurs de façon importante au niveau des tissus adipeux, cependant ils sont aussi exprimés au niveau du foie, des muscles, … mais dans des proportions plus faibles.
Les PPAR-γ peuvent se lier à de très nombreux ligands, qu’ils soient naturels (acide gras) ou exogène (Rosiglitazone). Néanmoins il semble que ce récepteur préfère se lier à des acides polyinsaturés comme l‘acide eicosapentaénoïque (Figure 11).

Une cible contre le diabète

Avec l’apparition des thiazolidinediones (cf. I.B.d), une activité des PPAR-γ sur la sensibilisation à l’insuline a été mise en avant. En effet, une étude a montré une relation entre l’activité des TZD sur les PPAR-γ et l’activation antidiabétique de ces récepteurs.
Cependant cette découverte a apporté un grand nombre de questions, par exemple comment un récepteur nucléaire principalement exprimé dans les tissus adipeux peut-il améliorer la sensibilité des tissus à l’insuline ou encore augmenter l’assimilation du glucose par les muscles ?
Il a été démontré que l’utilisation de TZD sur PPAR-γ provoque une surexpression de GLUT4 (protéine permettant l’assimilation du glucose dans les cellules) au niveau des tissus. De plus, l’activation de PPAR-γ augmente la synthèse d’adipocytes tout en provoquant la mort des cellules plus anciennes chargées de lipides. Cette adipogénèse contribue à l’augmentation de la sensibilité à l’insuline : les nouveaux adipocytes sont petits, nombreux mais surtout plus sensibles à l’insuline.
Une action sur GLUT4, couplée à l’augmentation de la sensibilité des adipocytes pour l’insuline, active l’effet hypoglycémiant résultant de l’activation des PPAR-γ. Cependant, ce côté bénéfique est contrebalancé par une prise de poids des patients (toujours en conséquence de l’adipogénèse). Il faut aussi noter, que les PPAR-γ agissent sur la sécrétion de résistine par l’inhibition de la voie synthèse.

L’acide abscissique

L’acide abscissique (Figure 22), isolé durant les années 1960, est un sesquiterpène, c’est-à-dire que la molécule possède 15 carbones.
Cette hormone permet la régulation de nombreuses fonctions au sein des végétaux. Parmi ces fonctions, on peut noter la dormance, la défense face aux stress environnementaux, … Son nom vient de sa première fonction supposée : l’abscission (processus générant la chute des feuilles).
La biosynthèse de cette hormone (Figure 23) commence par une époxydation des doubles liaisons intracycliques de la zéaxanthine pour former la violaxanthine. Ensuite deux voies sont possibles : la première passe par la synthèse de la néoxanthine suivie par une isomérisation pour finir par une coupure oxydante formant la xanthoxine ; tandis que la seconde voie commence par une isomérisation suivie d’une coupure oxydante pour conduire au même motif. Cette dernière en présence d’alcool déshydrogénase, forme l’aldéhyde abscissique qui sera oxydé par l’abscisic aldehyde oxidase en présence de molydbdenium cofactor pour conduire à l’acide abscissique.

Résultats et discussions

Objectifs des travaux de thèse

L’objectif principal de mes travaux de thèse est la mise en œuvre d’une nouvelle voie de synthèse totale pour l’acide abscissique. Pour cela des contraintes ont été imposées :
 La synthèse se doit d’être convergente
 La synthèse se doit d’être énantiosélective
 La synthèse se doit d’être éco-compatible
 La synthèse se doit d’être courte
 La synthèse se doit d’être industriellement transposable.
Il va donc falloir s’inspirer des synthèses précédemment décrites, comme par exemple l’utilisation d’un inducteur chiral. L’emploi de composés commerciaux accessibles et peu coûteux est aussi un défi pour ces travaux. Enfin, l’origine des composés commerciaux sera elle aussi examinée, en effet nous voulons autant que possible des composés issus d’une synthèse éco-compatible.
Par ailleurs, l’intérêt d’une synthèse convergente est de pouvoir apporter une diversité structurale dans le cadre d’une éventuelle pharmaco-modulation de l’acide abscissique.

Table des matières
Remerciements
Liste des abréviations
1 ère Partie : Introduction bibliographique générale – Synthèse de composés diéniques conjugués par couplage métallo-catalysé
I. Introduction
II. Les réactions de couplage
A. Les réactions d’homocouplage
B. Les réactions de couplage croisé
C. Les réactions de couplage croisé à partir d’alcynes
D. Réduction d’alcynes
III. Conclusions
2nd Partie : Synthèse totale de l’acide abscissique
I. Le diabète
A. Généralités
B. Les traitements du diabète
II. Les peroxisome proliferator-activated receptor-γ (PPAR-γ)
B. Conclusion
III. Les phytohormones
A. Définition et généralités
B. Les Auxines
C. Les cytokinines
D. L’éthylène
E. Les gibbérellines
F. L’acide abscissique
IV. Etat de l’art
V. Résultats et discussions
A. Objectifs des travaux de thèse
B. Synthèse de l’acide abscissique : Voie A
C. Synthèse de l’acide abscissique : Voie B
D. Synthèse de l’acide abscissique : Voie C
VI. Conclusions
3 ème Partie : Couplage de Mizoroki-Heck sans solvant : optimisation et applications
I. Généralités sur la réaction de Mizoroki-Heck
II. Application du couplage de Mizoroki-Heck à la synthèse de composés diéniques
III. Résultats et discussions
IV. Pharmacomodulations de l’acide abscissique
A. Synthèse des acides par saponification
B. Synthèse d’un bioisostère
V. Conclusions
4 ème Partie : Synthèse de benzothiazoles par catalyse à l’iode 
I. Généralité sur les réactions catalysées par l’iode
II. Résultats et discussions
III. Conclusions
Conclusion et perspectives 
Partie Expérimentale 
I. Conditions générales
II. Composés synthétisés dans la 2 nd Partie
III. Composés synthétisés dans la 3 ème partie
A. Conditions générales
B. Descriptions des composés synthétisés
IV. Composés synthétisés dans la 4 ème partie
A. Conditions générales
B. Descriptions des composés synthétisés
Bibliographie 

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