Corrélations des niveaux d’activités définis par le BASDAI et l’ASDAS

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Critères de classification des spondyloarthrites

Pour aider le clinicien dans sa démarche diagnostique, il existe plusieurs séries de critères. Historiquement les plus utilisés sont les critères de New York modifiés décrits en 1984 ; ils prennent en compte trois critères cliniques et un critère radiologique. La spondylarthrite ankylosante est avérée s’il existe au moins un des critères cliniques associés au critère radiologique [3]. Il s’agit plus de critères de classification que de critères diagnostiques. Ils ont une très bonne spécificité mais une sensibilité moindre surtout au début de la maladie [4]. En effet, le délai entre le début des symptômes et l’apparition d’une sacro iliite radiologique est en moyenne de 9 ± 6 ans et seuls 35% des patients atteints de spondylarthrite ankylosante présentent une sacro iliite à cinq ans d’évolution des symptômes [5]. Par ailleurs, ces critères ne s’appliquent qu’à la spondylarthrite ankylosante et ne sont pas adaptés à l’ensemble du spectre des SpAs ni aux différents modes d’entrée dans la maladie.
L’insuffisance des critères de 1984 pour les formes débutantes et leur incapacité à couvrir le polymorphisme des SpAs ont conduit à l’élaboration de nouveaux critères dans les années 90 : les critères d’Amor puis de l’European Spondyloarthropathy Study Group (ESSG). Les critères d’Amor ont été élaborés à partir de l’expérience de l’auteur. Ils comprennent 11 critères clinico-biologiques et un critère radiologique ; chaque items a une pondération. Un score supérieur à six permet d’établir le diagnostic [6]. Les critères de l’ESSG ont été publiés en 1991. Ils comprennent deux critères majeurs (lombalgies inflammatoires décrite selon Calin et al. [7] et synovite asymétrique prédominant aux membres inférieurs) et sept critères mineurs (dont la présence d’une sacro-iliite radiologique). Le diagnostic est positif en présence d’un critère majeur associé à au moins 1 critère mineur. Leur performance est équivalente à celle des critères décrits par Amor. Ils sont par contre peu sensibles pour les patients n’ayant pas le critère radiologique ou ceux dont la maladie évolue depuis moins de un an [4].
L’IRM permet depuis quelques années de mettre en évidence des signaux inflammatoires au niveau des articulations sacro-iliaques avant l’apparition d’une véritable sacro-iliite radiologique dans certains cas. L’association d’une lombalgie inflammatoire (de moins de deux ans) à l’haplotype HLA B27 et à une sacro iliite sévère à l’IRM est très fortement prédictive du diagnostic de SpA axiale radiologique à huit ans selon les critères de New York Modifiés (sensibilité : 77%, spécificité : 92% et valeur prédictive positive : 80%) [8]. Ces découvertes ont permis de développer le concept de SpA axiale « pré-radiologique ». L’établissement d’un diagnostic précoce à ce stade est devenu fondamental. En effet, l’activité de la maladie et son retentissement sont aussi importants dans les formes pré-radiologiques que dans les formes évoluées [9]. En outre, les anti-TNF alpha sont plus efficaces lorsqu’ils sont débutés tôt dans l’histoire de la maladie [10] et sont également efficaces au stade pré-radiologique [11].
Rudwaleit et al. ont été les premiers à intégrer l’IRM dans un arbre diagnostic (algorithme de Berlin) [12] puis un score de probabilité [13] d’avoir une SpA axiale en cas de lombalgie chronique. Ces deux outils ont été développés à partir des données de la littérature et n’ont pas été validés par la suite dans d’autres cohortes.
Enfin, en 2009 les membres de l’Assessment of Spondyloarthritis international Society (ASAS) ont publié de nouveaux critères de classification de SpA axiale à partir de patients souffrant de rachialgies chroniques ayant débutées avant l’âge de 45 ans et évoluant depuis plus de trois mois. Il existe deux modes d’entrée dans ces critères : 1) un bras imagerie : le diagnostic est positif en présence d’une sacro-iliite magnétique (définie selon l’ASAS [14]), radiographique ou scanographique associé à au moins un signe de Spa ; 2) un bras clinico-biologique : le diagnostic est positif en présence de l’haplotype HLA B27 et d’au moins deux autres signes de Spa. Leurs sensibilité et spécificité sont respectivement de 83% et 84% (66% et 97,3% pour le bras imagerie seule). Les critères ASAS sont supérieurs aux critères d’Amor et de l’ESSG même lorsqu’on leur ajoute l’IRM [15].Ils sont performant en cas de maladie débutante mais également à un stade plus évolué [16] et sont pris comme référence par les recommandations de l’ASAS 2010 pour valider le diagnostic de SpA avant l’introduction d’un traitement par anti TNF-alpha [17].

Evaluation de l’activité des spondyloarthrites

Définir l’activité de la maladie dans son ensemble est difficile tant l’atteinte phénotypique est variée et utiliser une variable simple (douleur rachidienne, activité de la maladie, douleur périphérique, présence d’arthrite, etc…) n’est pas pertinent puisqu’un seul volet de la maladie est alors pris en compte. Pour pallier à ce problème, des indices composites ont été développés. Il en existe principalement deux: le bath ankylosing score disease activity index (BASDAI) et l’Ankylosing Spondylitis-endorsed Disease Activity Score (ASDAS).
Le BASDAI a été publié en 1994 [18]. Il s’agit d’un auto-questionnaire comprenant six questions évaluant chacune un aspect de la maladie. Pour chaque question, le patient doit coter sa réponse sur une échelle numérique de 0 à 10 en fonction de l’intensité de ses symptômes. Ce score se calcule facilement en additionnant les valeurs des réponses aux questions 1 à 4 à la moyenne des réponses 5 et 6. Il faut ensuite diviser le total par 5 pour obtenir une valeur entre 0 à 10 (ou 0 à 100 en mm). Un score supérieur a 4/10 défini une maladie active. Il s’agit actuellement de l’indice le plus utilisé dans les essais cliniques. Il présente cependant plusieurs limites: il s’agit d’un auto-questionnaire uniquement rempli par le patient ce qui lui confère un caractère subjectif d’autant plus qu’il n’inclut aucun paramètre objectif biologique ou radiologique. En outre, il est assez mal corrélé à l’activité de la maladie perçue par le médecin [19]. Les différents items ne sont pas pondérés ce qui peut constituer un biais car chaque facette de la maladie a une importance différente. Il semble également que l’atteinte périphérique influence beaucoup ce score [20,21]. Plus récemment, en 2009, pour pallier aux limites du BASDAI, un nouveau score, l’ASDAS, a été développé par les membres de l’ASAS selon une méthode en plusieurs étapes similaire à celle utilisée pour le développement du DAS 28 dans la polyarthrite rhumatoïde [22]. Il prend en compte la douleur axiale (question 2 du BASDAI), la durée du dérouillage matinal (BASDAI 6), l’importance de l’atteinte périphérique (BASDAI 3), l’évaluation globale de la maladie par le patient (de 0 à 10) et un paramètre de l’inflammation : la C-reactive protein (CRP) ou la VS si la CRP n’est pas disponible. Chaque item est pondéré. Une formule complexe intégrant les items et leur pondération permet de calculer ce score. Des seuils ont ensuite été définis pour évaluer différents niveaux d’activité et la réponse aux traitements [23]. Un score supérieur à 2,1 définit une maladie active. Ces deux indices composites sont performants en ce qui concerne la validité d’apparence, la sensibilité au changement, la capacité discriminante et la reproductibilité [24,25]. Il existe une bonne corrélation entre les deux mais l’ASDAS semble être supérieur au BASDAI en terme de capacité discriminante et de sensibilité au changement [24,25]. L’ASDAS est bien corrélé à l’activité de la maladie perçue par le patient et le clinicien alors que le BASDAI est bien corrélé seulement à l’activité de la maladie évaluée par le patient. Grâce à ses performances, l’utilisation de l’ASDAS dans les essais cliniques permettrait de diminuer de 40% le nombre de sujets à inclure et à traiter par rapport à l’emploi du BASDAI pour mettre en évidence une efficacité similaire du traitement [26].
Un patient en échec des traitements conventionnels présentant une maladie active définie par les indices d’activités (BASDAI supérieur à 4 et ASDAS supérieur à 2,1) et un avis favorable du rhumatologue est candidat à l’introduction d’un traitement par anti TNF alpha [27]. Utiliser le seuil défini par l’ASDAS permettrait d’augmenter le nombre de patients éligibles à un traitement par anti-TNF alpha en comparaison au seuil défini par le BASDAI. [28].

Outils d’évaluation de la réponse aux anti-TNF alpha

Pour évaluer la réponse aux traitements par anti-TNF alpha, nous disposons de trois principaux outils : l’ASAS improvement criteria (ASAS-IC); le BASDAI et l’ASDAS.
L’ASAS-IC est un critère composite de réponse au traitement pour les SpAs, publié en 2001 à partir des résultats de cinq essais cliniques comparant les AINS au placebo [29]. Il comprend quatre domaines : l’appréciation globale de la maladie par le patient, la douleur, la fonction évaluée par le Bath Ankylosing Spondylitis Functionnal Index (BASFI) et l’inflammation (moyenne des questions 5 et 6 du BASDAI), chaque item etant coté de 0 à 100. La réponse au traitement est définie par l’amélioration de 3 des 4 items d’au moins 20% (et 10 mm en valeur absolue) sans dégradation de plus de 20% (et 10 mm) du quatrième domaine (réponse ASAS 20). Ils ont une haute spécificité (89%) mais une faible sensibilité (62%) [30]. Etablis à partir d’essais portant sur les AINS, ils sont peu adaptés aux grandes amplitudes de réponses observées avec les anti- TNF alpha. Dans les publications ultérieures, ces critères ont été modifiés pour répondre à ce besoin introduisant les seuils de réponses ASAS 40 (amélioration d’au moins 40% et 20 mm de trois items sur quatre sans dégradation du dernier item), ASAS 50, ASAS 70 et ASAS 5/6. Pour la réponse ASAS 5/6, on ajoute aux quatre domaines précédents la mobilité rachidienne (mesurée par l’inflexion latérale) et la CRP. La réponse est définie par l’amélioration d’au moins 20% de 5 des 6 items sans dégradation du dernier. Les critères ASAS 40 et ASAS 5/6 sont les plus adaptés pour évaluer la réponse aux biomédicaments [31]. La notion de rémission partielle correspond à une valeur de moins de 20 mm des 4 items de la réponse ASAS.
Dans la mise à jour des recommandations éditées en 2010 par les membres de l’ASAS, la réponse aux biomédicaments doit être évaluée après 12 semaines de traitement. L’efficacité du traitement est jugée satisfaisante en cas d’amélioration du BASDAI de 50% ou d’au moins 2 points en valeur absolue associé à un avis favorable du clinicien [27].
La réponse ASDAS est définie par une diminution de 1,1 point pour une réponse clinique importante et d’au moins 2 points pour une amélioration majeure.
L’ASDAS tend à être l’outil préférentiel dans les années à venir pour évaluer l’activité de la maladie, la réponse au traitement et la rémission. Il a aussi l’avantage de déterminer différents niveaux d’activité. Il inclut un paramètre objectif de la maladie, la CRP, qui pondère fortement le score total. En effet, cette dernière n’est augmentée que dans 39 à 70% des cas dans les différentes cohortes et études portant sur les SpAs [9,32-38]. Elle est plus fréquemment augmentée et à un taux plus élevé en présence d’arthrites périphériques. A l’inverse, elle est plus souvent normale en cas de SpA axiale non radiographique (60 à 70%)
[9]. La corrélation entre la CRP et le niveau d’activité de la maladie d’une part et sa sensibilité au changement sous traitement d’autre part reste discutée [32-34]. Benhamou et al.
dans une étude portant sur 851 patients évaluant l’effet des AINS contre placebo montre que la CRP diminue significativement sous traitement et qu’elle est bien corrélée au BASDAI [37]. Des résultats similaires ont également été observés sous anti TNF alpha [39]. A l’inverse, Pedersen et al. en 2011 ne trouve que très peu de corrélation entre le BASDAI et la CRP et une corrélation modérée entre ASDAS et CRP. Dans cette étude, la sensibilité au changement de la CRP est bonne (standardised Response mean (SRM) >0,5) en cas d’amélioration majeure de l’ASDAS et chez les répondeurs BASDAI [40]. La CRP ultra sensible pourrait être plus fiable et mieux corrélée à l’activité de la maladie [41]. La CRP est également un facteur prédictif de réponse aux anti-TNF alpha [39,42-44] et de maintien thérapeutique à 8 ans [42]. Compte tenu de ces données inclure la CRP à l’évaluation de l’activité des SpAs et au suivi sous traitement parait tout à fait logique. Cependant l’intégration de la CRP (occupant une place majeure dans le calcul du score ASDAS) est elle pertinente pour évaluer l’activité des Spa pour les 30 à 60 % de patients ayant une CRP normale ?

Objectifs de l’étude

L’objectif principal de ce travail est de déterminer l’indice de mesure le plus adapté (ASDAS ou BASDAI) pour évaluer la réponse à l’infliximab à 6 et 12 mois en fonction de la CRP initiale qui peut être augmentée ou normale. Les objectifs spécifiques sont :1) de décrire l’activité de la maladie avec l’ASDAS ,le BASDAI, des patients sous infliximab, avant traitement puis à 6 et 12 mois, 2) de déterminer les pourcentages de répondeurs dans la population générale en utilisant chaque indice (BASDAI 50, ASAS 20 ,ASAS 40 et ASDAS), 3) de mesurer la corrélation entre les niveaux d’activité de la maladie établis à l’aide des scores ASDAS et BASDAI à 0, 6 et 12 mois, 4) de déterminer les pourcentages de patients répondeurs pour chaque forme clinique (inflammatoire / non inflammatoire) et pour chaque indice (BASDAI 50 et ASDAS) ;en stratifiant les patients avec la CRP, 5) d’évaluer de façon rétrospective si les paramètres de réponse clinique BASDAI 50 et ASDAS correspondent bien aux décisions prises en pratique à l’issus des évaluations à 6 et 12 mois.. .

Paramètres d’activité de la maladie avant traitement.

Les paramètres de l’activité de la maladie avant traitement sont présentés dans le tableau 2. L’EVA douleur était de 7,1 (2,5-10) ; l’EVA globale de 7,5 (2-10) ; la CRP médiane était de 6,1 mg/l (1-145). Le BASDAI et l’ASDAS médian étaient respectivement de 6 (4-9,4) et 3,6 (2,1-5,7) soit une très forte activité de la maladie. La CRP se normalisait chez 21/56 patients à six mois et chez 25/56 à un an.
La comparaison des caractéristiques cliniques des patients en fonction du niveau de la CRP à l’introduction de l’infliximab est présentée dans le tableau 3. Le BASDAI médian était de 6,7 ± 0,2 pour les patients présentant une CRP normale contre 6,5 ± 0,16 en cas de CRP haute. La différence n’était pas significative entre les deux groupes (p=0,4). Le niveau d’activité mesuré avec l’ASDAS était significativement plus élevé en cas de CRP augmentée [4,12 ± 0,16} qu’en cas de CRP basse [3,25 ± 0,06] (p<0,0001). Les variations de l’ASDAS dans le groupe CRP haute à 6 mois et 1 an était significativement supérieures à celles observées en cas de CRP normale avant traitement (p<0,0001). La CRP médiane était de 4,1 mg/l dans le groupe CRP basse contre 26 mg/l dans le groupe CRP haute avec une différence très significative (p<0,0001).

Réponse au traitement à six mois et à un an.

Sous infliximab l’activité de la maladie s’était améliorée. Le BASDAI passait de 6 (4-9,4) à 4,5 (0-9,1) à six mois et à 3,6 (0-5,9) à un an. L’ASDAS passait de 3,6 (2,1-5,7) à 2,47 (0,83-4,25) à 2,29 (0,72-4,41) à un an. (Tableau 2)

Pourcentages de réponse en fonction de la CRP initiale.

A six mois, quel que soit le critère de réponse utilisé, le taux de répondeurs était plus important chez les patients ayant une CRP initiale élevée (>5mg/l) (60,7% versus 44% pour le BASDAI ; 57,1% versus 28% pour l’ASDAS). La différence était très significative pour l’ASDAS (p=0,0025) et tous les autres scores de réponse à l’exception du BASDAI (p=0,08). (Tableau 4).
A un an, la proportion de répondeurs était également plus élevée en cas de CRP haute avant traitement qu’en cas de CRP normale pour l’ensemble des critères (55,4% versus 42% pour le BASDAI et 60,7% versus 30% pour l’ASDAS) (Tableau 4). Cette différence était très significative pour l’ASDAS (p=0,0015) ; elle ne l’est pas pour le BASDAI (p=0,17).
A six mois et à un an, les pourcentages de répondeurs étaient plus importants en cas de CRP élevée avant traitement quel que soit le score utilisé. La différence n’était significative que pour l’ASDAS.

Comparaison du pourcentage de répondeurs selon le score utilisé

A six mois, les proportions de répondeurs BASDAI et ASDAS étaient respectivement de 52,8%, et 43,4%, avec une différence significative en faveur du BASDAI (p=0,012) (tableau 5). Pour les patients ayant une CRP élevée avant traitement, les taux de répondeurs BASDAI et ASDAS étaient respectivement de 60,7% contre 57,1% sans différence significative (p=0,41). En revanche pour les patients ayant une CRP initialement basse, le pourcentage de répondeurs BASDAI (44%) était superieur à celui de l’ASDAS (28%) (p=0,01). A six mois, le score BASDAI classait plus de patients répondeurs que le score ASDAS.
Six patients ont arrêté l’infliximab entre 6 et 12 mois et ont été considérés comme non répondeurs à un an quel que soit le critère utilisé.
A un an, la proportion de répondeurs BASDAI (49,1%) était plus importante que celle des répondeurs ASDAS (46,2%), mais sans différence significative (p=0,56). En cas de CRP élevée avant traitement, les taux de répondeurs BASDAI (55,4%) et ASDAS (60,7%) étaient comparables (p=0,18). En revanche, en cas de CRP normale avant traitement, significativement plus de patients étaient répondeurs par le BASDAI (42%) que par l’ASDAS (30%) (p=0,014). A un an d’avantage de patients étaient répondeurs BASDAI par rapport à l’ASDAS sans différence significative.

Corrélations des niveaux d’activités définis par le BASDAI et l’ASDAS

Avant traitement, la corrélation entre le niveau d’activité ASDAS et BASDAI était faible pour l’ensemble des patients (R=0,44 ; p<0,0001). Elle augmentait franchement lorsque l’on stratifiait les patients en fonction de la CRP : R=0,56 (p<0,0001) en cas de CRP haute et R=0,79 (p<0,0001) en cas de CRP normale (p<0,0001).
A six mois, la corrélation entre les deux scores s’améliorait pour l’ensemble des patients (R=0,84 ; p<0,0001). Elle restait moins importante pour les patients en cas de CRP élevée (R=0,87 ; p<0,0001) qu’en cas de CRP normale: R=0,92 (p<0,0001).
Après un an de traitement, le niveau de corrélation augmentait entre les deux score d’évaluation pour l’ensemble des patients (R : 0,89 ; p<0,0001). Le niveau de corrélation était supérieur pour les patients ayant une CRP normale [(n=75) : R=0,97] par rapport à ceux ayant une CRP élevée: [(n=29) R=0,85] (p<0,0001).
La corrélation entre ASDAS et BASDAI s’améliorait sous traitement à six mois et à un an, avec ou sans syndrome inflammatoire. Cependant, la force de liaison entre l’ASDAS et le BASDAI était plus forte en cas de CRP normale.
Attitude du clinicien selon la réponse au traitement définie par le BASDAI et l’ASDAS.
Attitude du clinicien à six mois et à un an en cas de réponse à l’infliximab.
A six mois, le traitement n’a pas été modifié pour 93,5% des répondeurs ASDAS (43/46) et pour 91% (51/56) des répondeurs BASDAI. A un an, le traitement a été maintenu pour 98% (48/49) des répondeurs ASDAS et 94,2% (49/52) des répondeurs BASDAI. Dans tous les cas, la proportion de patients pour qui le traitement a été maintenu était très supérieure à celle pour qui le traitement a été changé (Tableau 7).
Attitude du clinicien à six mois et un an en cas de non réponse à l’infliximab.
A six mois, un changement thérapeutique est intervenu seulement pour 51,7% des non répondeurs ASDAS et 60% des non répondeurs BASDAI. A un an, le traitement a été modifié pour 36,8% des non répondeurs ASDAS contre 48,1% des non répondeurs BASDAI. En fonction des statuts de réponse ASDAS ou BASDAI, l’attitude du clinicien était divergente : face à un non-répondeur, le clinicien ne modifiait le traitement que dans environ 50% des cas.
Attitude du clinicien en fonction de la CRP.
A six mois, parmi les non répondeurs ASDAS, le traitement à été modifié dans 45% des cas en présence d’une CRP élevée contre 55% des cas si la CRP était normale (<5mg/l). Le pourcentage de patients pour lesquels le traitement a été modifié n’est pas différent selon que la CRP soit normale ou augmentée. (Tableau 9). Parmi les non répondeurs BASDAI le traitement a été changé pour 53,3% des patients ayant une CRP encore élevée contre 62,8% en cas de CRP normale.
A un an le traitement a été modifié dans 50% des cas quand la CRP était encore élevée versus 39,4% quand elle était normale pour les non répondeurs ASDAS. (Tableau 9 bis). Chez les non répondeurs BASDAI le traitement a été changé dans 50% des cas contre 37,5% selon que la CRP soit encore élevée ou non.
En cas de non réponse à l’infliximab, la décision du rhumatologue de modifier ou non le traitement ne variait pas selon le niveau de CRP.

Table des matières

Introduction
Critères de classification des spondyloarthtites
Evaluation de l’activité des spondyloarthrites
Outils d’évaluation de la réponse aux anti-TNF alpha
Objectifs de l’étude
Patients et méthodes
Sélection des dossiers
Recueil de données
Analyse statistique
Résultats
Caractéristiques clinico-biologiques des patients
Paramètres d’activité de la maladie avant traitement
Réponse au traitement à 6 mois et 1 an
Corrélations des niveaux d’activités définis par le BASDAI et l’ASDAS
Attitude du clinicien selon la réponse au traitement définie par le BASDAI et l’ASDAS
Discussion
Tableaux et figures
Annexes
Bibliographie

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