Soutenance mémoire
Le Virus de l’Immunodéficience Humaine (VIH)
Variantes génétiques et origines du VIH
Le VIH est un virus qui a une très importante variabilité génétique et présente ainsi une très grande diversité. Deux types ont été découverts :
• VIH-1, le plus présent dans le monde
• VIH-2, moins contagieux que VIH-1. Il sévit principalement en Afrique de l’Ouest. Il comprend le VIH-2A et le VIH-2B. Au sein de chaque type existent plusieurs groupes qui, à leur tour, comportent des sous-types. Depuis 1998, le VIH-1 est classé en trois groupes auquel s’ajoute un quatrième découvert en 2009 :
• groupe M (pour major group)
• groupe O (pour outlier group)
• groupe N (pour non-M, non-O group)
• groupe P
Les trois premiers groupes (les M, O et N) sont proches du VIScpz infectant le chimpanzé et correspondraient chacun à une transmission indépendante du chimpanzé à l’Homme. Le dernier groupe (le P) cependant est proche du VIS infectant le gorille (VISgor).
Epidémiologie de l’Infection à VIH
Infection par les sous-types NON-B de VIH-1, VIH-1 groupe O et VIH-2
Les virus de l’immunodéficience humaine sont des virus extrêmement divers et sont classés en deux types : VIH-1 et VIH-2.Il y a quatre groupes de VIH-1 : Le groupe M (Major), le groupe O (Outlier), le groupe N (Non M, Non O) et le groupe P, dernier identifier en 2009 [1]. Les VIH du groupe M sont responsables de la pandémie du SIDA. A ce jour, 9 sous-types ont été caractérisés (A, B, C, D, F, G, H, J, K) et plus de 43 formes recombinantes entre ces sous-types (CRF pour Circulating Recombinant Form) ont été identifiées, dont certains très récemment. Parmi les sous-types du VIH-1 groupe M, le sous-type B est à l’origine de l’épidémie aux Etats Unis et en Europe. Par opposition, les autres sous-types sont regroupés sous la dénomination de VIH-1 Non B. Ces VIH-1 sous-types non B sont à l’origine de plus de 90% de la pandémie, notamment sur le continent africain [1] ; ils sont de plus en plus fréquemment responsables de nouvelles infections en Europe [2], particulièrement les formes recombinantes. La diversité des VIH peut poser des problèmes diagnostiques et thérapeutiques ; cela concerne en particulier pour les infections à VIH-2 et les infections à VIH-1 groupe O, du fait de la nécessite de recourir à des techniques moléculaires spécifiques pour la mesure de la charge virale et de leur résistance naturelle à certains antirétroviraux. Les infections par les groupes P et N de VIH-1 sont extrêmement rares et leur prise en charge se rapproche de celles des VIH-1 du groupe M.
On estime entre 10 et 30 000 le nombre de patients infectés par le VIH-1 du groupe O vivant au Cameroun. Il n’y a, à ce jour, pas d’explication à la diffusion limitée des VIH-1 du groupe O, alors que l’histoire naturelle de l’infection parait très proche si ce n’est identique à celle du VIH-1 du groupe M. Les VIH-1 du groupe O présentent une grande diversité génétique. L’infection par le VIH-2 concerne majoritairement des patients originaires d’Afrique de l’Ouest et d’Afrique Centrale, en particulier du Sénégal, de coted’Ivoire, du Mali, de Guinée-Bissau, du Burkina Faso, mais aussi d’Angola et du Mozambique. Le Portugal et, à un moindre degré, la France, comptent un grand nombre de cas en raison de leurs liens historiques avec des pays de forte prévalence. Huit sous-types VIH-2 ont été répertoriés à ce jour (de A à H), A et B représentant les deux sous-types majoritaires.
Structure du VIH
Le VIH possède :
– Une enveloppe composée des restes de la membrane de la cellule infectée. Cette enveloppe est recouverte de deux types de glycoprotéines : la première est la gp41 qui traverse la membrane, la seconde est la gp120 qui recouvre la partie de la gp41 qui sort de la membrane. Une très forte liaison existe entre la gp120 et le récepteur des marqueurs CD4 présent à la surface des cellules CD4+ du système immunitaire. C’est pour cette raison que le VIH n’infecte que des cellules ayant ce récepteur à leur surface, qui sont en très grande majorité les lymphocytes CD4+.
– Un core viral ou nucléocapside, qui inclut une couche de protéine p17 et une couche plus profonde de protéines p24.
– Un génome constitué de deux copies d’ARN simple brin associées à deux molécules de transcriptase reverse (p64) et à d’autres protéines enzymatiques (protéase p10 et intégrase p32).
Organisation Génétique du Virus
Le génome qui compte 9200 nucléotides. Il comporte trois gènes principaux (Gag, Pol, et Env.), ainsi que quelques gènes de régulation, de petite taille.
Le gène gag (Groupe d’antigène) : code une poly protéine qui sera découpée en protéine (de capside, de nucléocapside et de matrice).
Le gène env. (enveloppe) : code une protéine précurseur qui sera glycosylée (la gp160) puis clivée en transmembranaire gp41 et SU gp120 (SU : surface).
Le gène pol (polymérase) : code les trois enzymes : la rétro transcriptase, l’intégrase et la protéase.
Physiopathologie du VIH
Les cellules cibles
Les cellules sensibles à l’infection VIH sont la sous population de lymphocytes TCD4+ helper (ou auxiliaire), en particulier les cellules TCD4+ mémoires mais aussi les macrophages ou d’autres cellules – telles les cellules dendritiques et de langherans, ainsi que les cellules microgliales du cerveau. Ces cellules, souvent présentatrices d’antigènes, ainsi que les lymphocytes TCD4+ au repos (resting) jouent un rôle important de réservoirs viraux, de dissémination et d’entrée du virus dans l’organisme. Dans d’autres cellules, les virus sont simplement emprisonnés sans se répliquer. C’est le cas, par exemple, des cellules folliculaires dendritiques présentes dans les centres germinatifs des ganglions.
Le cycle de multiplication
La multiplication du virus consiste en introduction du génome viral dans une cellule et c’est elle qui va fabriquer des nouveaux virus selon un procédé de biosynthèse que l’on appelle réplication. Les principales étapes du cycle réplicatif du VIH sont communes à tous les rétrovirus. Leur connaissance est essentielle à la compréhension de la physiopathologie de l’infection VIH et, surtout, chacune de ces étapes constitue une cible potentielle pour une thérapeutique antirétrovirale.
Fusion du virus :
La première étape est l’entrée en contact du virus et de la cellule. Les VIH infectent principalement les lymphocytes T CD4 car leur enveloppe peut s’attacher sur la molécule CD4, récepteur spécifique de ces virus. La structure d’attachement du VIH est la glycoprotéine de surface de l’enveloppe, la gp120 (glycoprotéine de 120kD de poids moléculaire).
La pénétration du virus : est la seconde étape de l’infection Le virus de l’immunodéficience humaine a été reconnu par les récepteurs et pénètre dans la cellule. La membrane lipidique et la membrane cellulaire fusionnent. Uniquement protégés par deux couches superposées (matrice et capside), les ARN génomiques et les protéines associées vont alors pénétrer dans le cytoplasme de la cellule.
La transcription inverse : Chacun des ARN viraux est associé à une RT polymérase, enzyme assurant la synthèse d’un brin d’ADN à partir de l’ARN viral.
L’intégration :
L’ADN pénètre dans le noyau. Une fois à l’intérieur, il s’insère dans le programme génétique de la cellule cible sous l’effet de l’enzyme intégrase.
Traduction de l’ARN:
Une fois sorti du noyau par l’un des pores nucléaires, l’ARNm est lu par les ribosomes du RER (réticulum endoplasmique rugueux). L’ARNm vient en fait se glisser entre les deux sous unités du ribosome. Pour chaque codon (groupe de trois nucléotides) de l’ARNm, le ribosome attribuera un acide aminé. Ceux-ci se polymériseront au fur et à mesure de la lecture. Un codon initiateur AUG (Adénine-Uracile-Guanine) fera débuter la synthèse tandis qu’un codon stop (UAA ; UGA ; UAG) en manquera la fin.
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Table des matières
Liste des abréviations et sigles
Liste des tableaux et figures (généralités)
Liste des tableaux (résultats)
INTRODUCTION
OBJECTIFS
1. Objectif général
2. Objectifs spécifiques
I. GENERALITES
A. Le Virus de l’Immunodéficience Humaine
1. Variantes génétiques et origines du VIH
2. Epidémiologie de l’infection à VIH
3. Structure du VIH
4. Organisation génétique du Virus
5. Physiopathologie du VIH
B. Les Antirétroviraux
1. Définition
2. Pharmacologie des ARV
3. Pharmacocinétique des ARV
4. Classification
C. Traitement Antirétroviral
1. Objectif
2. Principe
D. Données essentielles sur le médicament et le contrôle de qualité
1. Médicament
2. Contrôle de qualité
3. Méthode d’analyse
4. Notion générale sur le Spectrophotomètre UV-visible et la
Chromatographie Liquide Haute Performance
II. METHODOLOGIE
1. Type, lieu et période d’étude
2. Echantillonnage
3. Outils de collecte des donnés
4. Critère d’inclusion
5. Critère de non inclusion
6. Saisie et Traitement des données
7. Considérations éthiques
8. Techniques d’analyse
9. Matériels et Equipements
10. Réactifs
11. Normes de conformité
III. RESULTATS
1. Répartition des échantillons suivant la réception
2. Répartition des échantillons suivant l’analyse
3. Répartition des échantillons analysés suivant la conformité
IV. COMMENTAIRES ET DISCUSSION
V. CONCLUSION
VI. REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
ANNEXES
RESUME
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