Soutenance mémoire
L’épilepsie est une des maladies neurologiques chroniques les plus fréquentes à travers le monde. L’épilepsie constitue un problème de santé publique dans les pays en voie de développement où sa prévalence est 5 à 10 fois plus élevée que dans les pays développés (39). Au Sénégal, le taux moyen est estimé à 8,3 pour 1000 (6). Le traitement médical de l’épilepsie au Sénégal est restreint aux quatre antiépileptiques dits classiques (phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine, acide valproïque) alors qu’actuellement beaucoup de nouveaux produits sont mis sur le marché. La persistance des crises chez certains patients malgré un traitement bien conduit, pose un problème aux praticiens. La réalisation d’un dosage plasmatique des médicaments antiépileptiques est nécessaire dans les circonstances suivantes : (76)
– la recherche d’une mauvaise observance, en cas d’inefficacité primaire ou secondaire du traitement, un dosage plasmatique est indispensable afin de savoir si le médicament est réellement pris ;
– en cas d’effets secondaires dose-dépendants réels ou suspectés afin de documenter un surdosage éventuel ;
– lorsque les médicaments utilisés ont une cinétique complexe ;
– dans les insuffisances rénales ou hépatiques, qui peuvent retentir sur le métabolisme des médicaments antiépileptiques ;
– lors des polythérapies comportant des inducteurs ou des inhibiteurs enzymatiques, la répétition des dosages peut se concevoir, afin de maîtriser les interactions médicamenteuses.
Des dosages sur les préparations pharmaceutiques sont aussi réalisés dans le cadre du contrôle de qualité des médicaments antiépileptiques.
GENERALITES SUR LES ANTIEPILEPTIQUES
EPILEPSIES
DEFINITION
L’épilepsie se définit comme une affection neurologique chronique caractérisée par la répétition, chez un même sujet, de crises épileptiques spontanées. Les crises d’épilepsie sont des manifestations cliniques paroxystiques motrices, sensitives, sensorielles ou psychiques, accompagnées ou non d’une perte de connaissance, liées à une décharge anormale, excessive et hypersynchrone d’une population plus ou moins étendue de neurones du cortex cérébral. Une crise épileptique unique ou la répétition dans le cadre d’une affection cérébrale aiguë, de crises épileptiques, ne constituent donc pas une maladie épileptique. Il s’agit simplement de crises « accidentelles », accompagnant un dysfonctionnement transitoire et réversible du système nerveux central. L’épilepsie peut être idiopathique, cryptogenique ou symptomatique.
CLASSIFICATION INTERNATIONALE DES CRISES EPILEPTIQUES
CRISES PARTIELLES
A. Crises partielles simples
1. Avec symptômes moteurs ;
2. Avec symptômes sensitifs ou hallucinations sensorielles ;
3. Avec signes ou symptômes végétatifs.
B. Crises partielles complexes (avec altération de la conscience)
1. Début partiel simple suivi par une altération de la conscience
2. Début par une altération de la conscience.
C. Crises partielles secondairement généralisées
1. Début partiel simple évoluant vers une généralisation secondaire
2. Début partiel complexe évoluant vers une généralisation secondaire
3. Début partiel simple évoluant vers une crise partielle complexe puis généralisation secondaire.
CRISES GENERALISEES
A. Absences
1. Absences typiques
2. Absences atypiques
B. Crises myocloniques
C. Crises cloniques
D. Crises toniques
E. Crises tonicocloniques
F. Crises atoniques
CRISES INCLASSABLES .
LES ANTIEPILEPTIQUES
HISTORIQUE
L’histoire du traitement médicamenteux systématique de l’épilepsie remonte à 1857, date à laquelle Sir CHARLES LOCOCK signala une réduction du nombre des crises chez les épileptiques recevant du bromure de potassium, substance utilisée jusque-là en raison son effet sédatif (32). En 1912, on utilisa pour la première fois le phénobarbital dans l’épilepsie et dans les 25 années qui suivirent, 35 analogues du phénobarbital furent étudiés comme anticonvulsivants (62). En 1938, débuta la thérapeutique « rationnelle » de l’épilepsie avec MERRIT et PUTNAM qui mirent au point une méthode pratique pour juger de la valeur des médicaments antiépileptiques potentiels par leur capacité d’empêcher la survenue, chez le rat, de crises épileptiques provoquées par le passage d’un courant électrique. Ils isolèrent ainsi la phénytoïne. C’est à partir de cette recherche que naquit l’intérêt de développer des relations étroites entre l’industrie pharmaceutique et les médecins (83). Néanmoins, peu de produits furent développés ultérieurement : primidone (1954), éthosuximide (1960), carbamazépine introduit par BLOM (1960), valproate de sodium découvert dans le laboratoire de pharmacodynamie de la Faculté de pharmacie de Grenoble par le professeur CARRAZ en 1967 (84). Entre 1967 et 1990, à l’exception du progabide (1985), médicament ayant donné beaucoup d’espoirs, car étant actif dans certaines épilepsies partielles pharmacoresistantes, aucune nouvelle molécule ne fut commercialisée. D’ailleurs le progabide fut supprimé de la pharmacopée en 1998 en raison de ses indications de plus en plus rares, relatives en grande partie à ses effets secondaires hépatiques nombreux et nécessitant une pharmacovigilance trop contraignante (84).
Après cette période creuse, les années quatre vingt dix virent apparaître un nombre important de nouveaux médicaments antiépileptiques : vigabatrin (1990), felbamate (1995), gabapentine (1996), lamotrigine (1996), tiagabine (1997), topiramate (1998) (62).
CLASSIFICATION, PRESENTATION ET STRUCTURES CHIMIQUES DES ANTIEPILEPTIQUES
Classification des antiépileptiques
Antiépileptiques classiques ou majeurs
– Phénobarbital
– Phénytoïne
– Carbamazépine
– Valproate
Nouvelles molécules antiépileptiques
– Vigabatrin
– Felbamate
– Gabapentine-
– Lamotrigine
– Tiagabine
– Topiramate
Antiépileptiques d’appoint
– Benzodiazépines
*Diazépam
*Nitrazépam
*Clonazepam
*Clobazam
– Ethosuximide
– Primidone.
On a pu identifier certaines caractéristiques structurelles communes aux médicaments antiépileptiques. La plupart des molécules ont deux régions hydrophobes dont l’orientation et la distance sont identiques. Les barbituriques (phénobarbital), les hydantoines (phénytoïne), les succinimides (éthosuximide) possèdent en commun une structure hétérocyclique comparable. Les diverses substitutions étant responsables des profits pharmacologiques spécifiques. Cependant la carbamazépine, le valproate et les benzodiazépines diffèrent structurellement des précédents. La présence d’un groupement phényle en position 5 dans la structure des barbituriques permet d’obtenir le meilleur effet anticonvulsivant avec un effet hypnotique relativement limité. Les deux groupes phényle liés au carbone en position 5 dans la structure de la phénytoïne sont nécessaires pour l’effet anticonvulsivant. En raison de son groupe alkyle, l’éthosuximide est particulièrement efficace dans les crises convulsives généralisées. La carbamazépine et les benzodiazépines présentent une certaine ressemblance stérique avec la phénytoïne. Le gabapentine et le vigabatrin sont des analogues du GABA. Le topiramate est un antiépileptique de structure originale dérivée du D énantiomère du fructose (68). La lamotrigine est un composé phenyltriazinique appartenant au groupe des triazines (69).
La tiagabine est un dérivé de l’acide nipécodique. Le felbamate est un dérivé dicarbamate structurellement analogue au méprobamate.
PHARMACOLOGIE DES ANTIEPILEPTIQUES
Principaux modes d’action
Les mécanismes d’action des médicaments antiépileptiques (MAE) sont probablement nombreux. Cependant les MAE actuels se comportent comme des anticonvulsivants en limitant la genèse ou la propagation d’une crise. Nous ne disposons pas de produit antiépileptique au sens propre qui pourrait limiter les processus physiopathologiques neuronaux responsables de la récurrence des crises et de la constitution d’un « foyer épileptique ». Les modes d’action des MAE actuels peuvent être regroupés en quatre catégories définies selon les hypothèses moléculaires et cellulaires de l’épilepsie (55) :
– anomalies de la membrane neuronale, et principalement les canaux ioniques (sodium et calcium) ;
– déficiences des mécanismes inhibiteurs et en particulier de l’acide gammaaminobutyrique ou GABA ;
– excès d’excitabilité impliquant les acides aminés excitateurs ;
– troubles des mécanismes modulateurs des neurotransmetteurs inhibiteurs et excitateurs.
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Table des matières
I)INTRODUCTION
II) GENERALITES
III) METHODOLOGIE
IV) RESULTATS
V) COMMENTAIRES ET DISCUSSION
VI) CONCLUSION
VII) REFERENCES
ANNEXES
RESUME
