Soutenance mémoire
Le paludisme, l’une des plus importantes maladies tropicales, est une infection protozoaire qui se propage largement dans la zone tropicale. Il génère dans la zone tempérée en particulier et le paludisme impose un lourd fardeau sur la zone d’endémie en raison de la mort des personnes. Selon l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS), 216millions de cas cliniques surviennent chaque année [1]. Dans les zones d’endémie palustre 30 à 50% des admissions hospitalières, 50% des consultations externes et 13 à 50% des absences scolaires pour des raisons médicales sont dues au paludisme [2,3]. Cette particularité affecte surtout les enfants et les femmes enceintes [4]. Il a été estimé que 627 000 décès étaient imputables au paludisme dans le monde en 2012. La plupart des décès estimés (90 %) ont lieu en Afrique subsaharienne et chez les enfants de moins de cinq ans (77%) [5]. Avec la propagation à l’échelle globale de résistance du moustique aux insecticides et du Plasmodium aux médicaments, le traitement et l’élimination du paludisme sont devenus difficiles. La chloroquine (CQ) a été utilisée comme un médicament antipaludique en raison de sa disponibilité, de l’efficacité et de sa faible toxicité. Mais la CQ n’est plus efficace dans la plupart des pays en raison de l’augmentation de la résistance [4]. D’où la nécessité de développer de nouveaux composés actifs, avec une nouvelle structure, pour la lutte contre le paludisme qui demeure un problème de santé publique. Nous nous sommes intéressés à la synthèse de triazènes, qui sont de nouvelles molécules pour lesquelles une activité antipaludique a été retrouvée. Les 1,3-diaryltriazènes tels que l’isométamidium [6] et le Bérénil [7] sont décrits en tant que composés chimiques ayant une activité antipaludique. L’isométamidium est connu pour inhiber l’histamine Nméthyltransférase et diamine oxydase in vitro et in vivo, qui est important pour l’activité antipaludique.
RAPPELS SUR LE PALUDISME
DEFINITION
Le paludisme ou malaria est une érytrocytopathie parasitaire fébrile due à la présence et à la multiplication dans l’organisme du sujet infecté de protozoaires du genre Plasmodium. Il est transmis à l’homme par la piqûre d’un moustique femelle du genre Anophèle [8].
HISTORIQUE
Avant 1630, les romains distinguaient une corrélation étiologique entre les fièvres intermittentes et la proximité des marécages. On parlait de fièvre des «marécages» ou «malaria» (mauvaise air en italien). Durant la même année Don FRANSCISCO LOPEZ découvrit les propriétés de l’écorce de quinquina par les indiens du Pérou. De ce fait, les fièvres étaient divisées en deux groupes, selon leur résistance à cette drogue [9,10]. C’est en 1820 que PELLETIER et CAVENTOU isolèrent l’alcaloïde actif de cette drogue appelée quinine. Il faudra attendre jusqu’en 1880 pour qu’ALPHONSE LAVERAN découvrit l’agent pathogène du paludisme: le Plasmodium. Ensuite MACHIAFIAVA, CELLI et GOLGI arrivèrent à distinguer trois espèces de parasites de l’homme que sont: Plasmodium falciparum qui est responsable de la forme la plus grave et la plus mortelle, Plasmodium malaria, et Plasmodium vivax. De 1895à1897, sa transmission par un moustique du genre anophèle est soupçonnée par ROSS et confirmée finalement par GRASSI en 1898. En 1922, une quatrième espèce est isolée, il s’agit de Plasmodium ovale. En 1930 le P.knowlesi est découvert chez un macaque En 1932 transmission expérimentale de P. knowlesi à l’homme [11]. De 1930 à 1940, avec la deuxième guerre mondiale, les difficultés d’approvisionnement en écorces de Quinquina permirent de relancer la recherche thérapeutique. La chloroquine premier antipaludique de synthèse fût obtenue par ANDERSAG et ouvrit la voie à toute une série de dérivés (amodiaquine et primaquine par BURCKHALTER) En 1939, les propriétés insecticides du DDT (Dichloro Diphényl Trichloroéthane) sur le vecteur sont décrites par MULLER. En 1948, SHORT et GARNHAM mirent en évidence l’existence de formes érythrocytaires tissulaires dans le foie expliquant la phase pré-patente et peut être la rechute. En 1957, l’éradication du paludisme est entreprise à l’échelle mondiale par l’Organisation Mondiale de la Santé. Cependant en 1961, la découverte de souches de Plasmodium falciparum résistantes aux 4-aminoquinoléines largement utilisés ainsi que la résistance de certains anophèles au DDT, devinrent inquiétantes [9,10]. En1965 : 1ercas de transmission naturelle à l’homme du Plasmodium knowlesi (Malaisie /CDC Atlanta) [11]. L’échec de l’éradication est reconnu à partir de 1970. Un nouveau programme de lutte contre le paludisme est défini, justifiant la mise au point de nouveaux antipaludiques et la recherche obstinée d’un vaccin. Durant les années 1970, ces ambitions sont révisées à la baisse au regard du développement des résistances, différentes formes de lutte se combinent. En 1984, la chimioprophylaxie collective n’est plus recommandée par l’OMS qui lui préfère une politique ciblée: femmes enceintes, voyageurs habitant en zone non impaludée et se rendant en zone de prévalence palustre et enfants de moins de 5 ans. Dans les années 1980, une série de conférences témoigne d’un processus de remobilisation internationale autour de la lutte contre le paludisme. Une conférence a lieu d’abord à Brazzaville en 1987, révisé en 1991 puis suivi par une conférence tenue à Amsterdam en 1992 qui promeut une stratégie globale de contrôle de la parasitose. Cette stratégie, approuvée en 1994 par le conseil économique et social de l’ONU (Organisation des Nations Unies) fait l’objet du vote en 1996 d’une résolution sur le contrôle de la maladie. L’Organisation de l’Union Africaine (actuelle Union Africaine) en fait également une de ses priorités dès 1996 à Hararé puis à Ouagadougou en 1998 [12].
EPIDEMIOLOGIE
Répartition géographique
Il est possible de dresser les grandes lignes de la répartition géographique du paludisme à travers le monde. En revanche il est important de comprendre que la répartition géographique varie d’un continent à l’autre, d’un pays à l’autre, mais aussi d’une région à une autre, d’un village à un autre et même parfois au sein d’un même village [13].
Europe
Le paludisme a été éradiqué en Europe, y compris aux Açores, aux Canaries, à Chypre, dans les Etats de l’Europe de l’Est et dans la partie européenne de la Turquie. En revanche, la Fédération de Russie (dont la partie européenne comprenant la région de Moscou) est à surveiller car il y persisterait une transmission de paludisme dû à P. vivax espèce capable de se réimplanter temporairement dans tout le sud de l’Europe (par exemple en Italie, Corse, ….) mais le paludisme est présent dans les zones aéroportuaires [13].
Afrique
Le paludisme est très largement répandu dans toute l’Afrique sub-saharienne où coexistent P. falciparum (nettement prédominant), P. ovale et de manière plus sporadique P. malariae. Le P. vivax peut être retrouvé en Afrique de l’Est. Il existe une transmission faible en Afrique du Nord (Algérie et Maroc), essentiellement due à P. vivax, ainsi qu’au Cap-Vert et à l’Ile Maurice la réunion est indemne ; en revanche la transmission est intense à Madagascar où coexistent les 4 espèces [13].
Amérique
Le paludisme a été éradiqué en Amérique du Nord. La transmission se poursuit en Amérique centrale (P. vivax essentiellement) mais les Caraïbes sont indemnes à l’exception d’Haïti et d’une partie de la République Dominicaine. Il faut donc noter qu’il n’y a pas de paludisme dans les 2 départements d’Outre-Mer français que sont la Martinique et la Guadeloupe. En Amérique du Sud, la transmission est essentiellement due à P. falciparum (avec présence de souches très résistantes aux 4-aminoquinoléines dans tout le bassin amazonien) et à P. vivax. Le paludisme sévit toujours en Guyane française mais essentiellement sur les fleuves et en forêt. Les villes, notamment Cayenne, Kourou et Saint-Laurent du Maroni sont indemnes. D’une manière générale toutes les grandes villes américaines sont indemnes sauf en Amazonie. Rappelons qu’il n’y a plus de transmission au dessus de 2500 mètres .
Asie
Toute l’Asie du Sud-est (Myanmar, Chine du Sud, Thaïlande, Vietnam, Cambodge, Laos) est touchée par une transmission due à P. falciparum (avec présence, dans certaines régions de souches multirésistantes) et à P. vivax. Les autres régions et la péninsule indienne sont atteintes par P. vivax et P. falciparum mais ne sont pas concernées par le phénomène de multirésistance. A la différence de l’Afrique, où la transmission est beaucoup plus homogène, la transmission en Asie se fait sous forme de foyers disséminés en milieu rural dans les zones de collines boisées. Toutes les grandes villes asiatiques sont indemnes (sauf les villes indiennes). N’oublions pas maintenant l’existance de P.knowlesi [13].
Océanie
La transmission est hétérogène. Certaines îles sont atteintes (Nouvelle Guinée, Iles Salomon, Vanuatu) ; d’autres en sont totalement dépourvues: Polynésie Française, Nouvelle-Calédonie, Wallis et Futuna, Fidji, Hawaï, l’Australie et la Nouvelle Zélande sont indemnes .
Proche et Moyen Orient
Toutes les villes sont indemnes ainsi que Bahreïn, Israël, Jordanie, Liban, Koweït, Qatar. Le risque est faible (P.vivax) dans les autres états (Syrie, Turquie, Emirats Arabes Unis et Oman) .
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Table des matières
INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE: GENERALITES
Chapitre I : RAPPELS SUR LE PALUDISME
I. DEFINITION
II. HISTORIQUE
III. EPIDEMIOLOGIE
III.1. Répartition géographique
III.2. Agents pathogènes
III.3. Vecteur de la maladie
III.4. Cycle évolutif
III.5. Transmission
III.6. Population à risque
III.7. Facteurs favorisants
III.7.1. Les facteurs physiques
III.7.2. Les facteurs socio-économiques
III.7.3. Les facteurs d’ordre individuel
IV. CLINIQUES
IV.1. Formes bénignes
IV.2. Paludisme à Plasmodium vivax
IV.2.1. Primo-invasion
IV.2.2. Fièvre tierce bénigne
IV.3. Paludisme à Plasmodium malariae
IV.4. Paludisme à Plasmodium ovale
IV.5. Paludisme à Plasmodium falciparum
IV.5.1. Accès simple
IV.5.2. Accès grave
IV.6. Fièvre bilieuse hémoglobinurique
IV.7. Paludisme viscéral évolutif
V. DIAGNOSTICS BIOLOGIQUES
VI.1. Diagnostic direct
VI.2. Diagnostic indirect
VI. LUTTE ANTIPALUDIQUE
VI.1. Les médicaments antipaludiques
VI.1.1. Les schizonticides
VI.1.1.1. Les schizonticides naturels et dérivés
VI.1.1.2. Les schizonticides de synthèse
VI.1.2. Les gamétocides
VI.2. Politique nationale de lutte contre le paludisme
VI.3. Directives relatives aux traitements du paludisme
VI.4. La chimioprophylaxie
VI.5. Prophylaxie
VI.5.1. Prévention individuelle
VI.5.2. Prévention collective
VI.5.3. Lutte antivectorielle
VI.5.3.1. Lutte antilarvaire
VI.5.3.2. Lutte contre l’anophèle adulte
VI.5.3.3. La recherche d’un vaccin
Chapitre II : RAPPELS SUR LES TRIAZENES
I. STRUCTURE GENERALE
II. LES METHODES DE SYNTHESE
III. CLASSIFICATION
IV. APPLICATIONS THERAPEUTIQUES DES TRIAZENES
V. AUTRES UTILISATIONS DES TRIAZENES
DEUXIEME PARTIE : TRAVAIL PERSONNEL
I. CADRE DE L’ETUDE
II. MATERIELS
II.1. Matériel de laboratoire
II.2. Matériel chimique
III. METHODES DE SYNTHESE
III.1. Procédure générale de la synthèse des triazènes
III.2. Mécanisme réactionnel général
III.3. Partie expérimentale
III.3.1. Synthèse du 1-phényl- 3,3-diphényl triazène
III.3.2. Synthèse du bis (3-imidazol-1-diphénylméthane) triazène (DB2A)
III.3.3. Caractérisation des produits synthétisés
III.3.3.1. Méthode spectrophotométrique
III.3.3.2. Méthode de détermination du point de fusion
III.3.3.3. Méthode d’analyse spectrale
IV. RESULTATS
IV.1. Résultats des analyses du 1-phényl 3,3-diphényl triazène (DB1A)
IV.1.1. Mesure sur UV-Visible avec un spectrophotomètre de marque HP845x
IV.1.2. Détermination du point de fusion du DB1A
IV.1.3. Analyse spectrale du DB1A
IV.2. Résultats des analyses du bis (3-imidazol-1-diphénylméthane) triazène (DB2A)
IV.2.1. Mesure sur UV-Visible avec un spectrophotomètre de marque HP845x
IV.2.2. Détermination du point de fusion
IV.2.3. Analyse spectrale
V. DISCUSSION
CONCLUSION
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
