Consommation chronique des Benzodiazepines et apparentés chez les patients âgés en médecine générale

Les benzodiazépines et apparentés

Historique

Les benzodiazépines, celles que l’on a nommées « le plus grand succès commercial de l’histoire de l’industrie pharmaceutique » (1) sont des médicaments, certes illustres, mais pas si anciens dans l’histoire de la médecine. Leur naissance remonte aux années 50, dans le laboratoire du pharmacien hongro-polonais Léo Henryck Sternbach, le « père du Valium® ». Après une enfance à flâner dans l’officine paternelle, il réalise ses études de pharmacie à Cracovie d’où il ressort avec un diplôme de pharmacien en 1929 ainsi qu’un doctorat en chimie organique en 1931. Il y poursuivra ses travaux quelques années, notamment sur les dérivés tricycliques à propriétés colorantes. Avec la poussée du nazisme, il s’exile en Suisse où il devient assistant de recherche chez Hoffmann-Laroche puis aux Etats Unis dans le New Jersey en 1941, où se trouvent les laboratoires de son employeur.

A cette époque, c’est l’euphorie autour de la recherche de médicaments à effets tranquillisants avec notamment la découverte des effets antipsychotiques de la chlorpromazine (Largactil®) que l’on a surnommée la « camisole » ou « lobotomie » chimique. Cette découverte capitale a ouvert la voie à de nombreuses équipes pharmaceutiques, dont l’équipe de Léo Sternbach, qui se lancèrent alors dans la recherche de ces effets thérapeutiques. (2) Cedernier choisit de synthétiser une nouvelle molécule sans se baser sur un médicament existant. Il se fixe des propriétés physicochimiques nécessaires à priori, à partir des travaux qu’il avait effectués à Cracovie sur les teintures. L’équipe de Hoffmann Laroche synthétisa alors un grand nombre de molécules malheureusement sans grands effets pharmaceutiques. En 1957, lors d’une remise en ordre du laboratoire, un collaborateur de Sternbach remarqua la formation fortuite d’un nouveau composé : la première benzodiazépine, le Librium®, était née. Les pharmacologues s’efforcèrent ensuite d’optimiser cette molécule et sélectionnèrent un principe plus actif : le diazepam (Valium®).

Le Valium® (du mot latin valeo qui signifie vigoureux) commercialisé en 1963 est un immense succès, c’est le médicament le plus vendu aux Etats Unis entre 1969 et 1982. Le Valium® devient alors un véritable phénomène de société à la mode et les stars de cinéma telle Elizabeth Taylor se targuent d’en consommer. La productrice de télévision Barbara Gordon écrit dans ses mémoires être dépendante à la « pilule du bien-être ». Le Valium® apparait même dans une chanson des Rolling Stones : « Mother’s Little Helper »

« Kids are different today, I hear every mother say Mother needs something today to calm her down And though she’s not really ill, there’s a little yellow pill She goes running for the shelter of her mother’s little helper And it helps her on her way, gets her through her busy day »

Léo Sternbach entre dans le classement des 25 personnalités les plus influentes du XXe siècle selon l’US World and New Report. Il a lui-même déclaré ne pas en consommer mais l’avoir expérimenté pour ses recherches. « Ma femme me l’interdit. De toute façon, je préfère le scotch » selon ses propres mots dans cette amusante analogie à l’alcool.

Pharmacodynamie

Le GABA ou acide gamma amino butyrique est le principal neuromédiateur inhibiteur présent au niveau des synapses neuronales (présent dans 30 à 40% des synapses et toutes les zones du cerveau) ; il est libéré dans les fentes synaptiques où il interagit avec ses récepteurs spécifiques GABA A et GABA B. Des récepteurs GABA C ont également récemment été décrits. Sur ces récepteurs, se trouvent les sites de fixation du GABA mais aussi ceux de nombreux médicaments tels que les benzodiazépines mais aussi les barbituriques et certains stéroïdes. Les récepteurs au GABA A sont des récepteurs canaux perméables préférentiellement aux ions chlorure et accessoirement aux ions bromure. (3) Le récepteur GABA B est un récepteur canal perméable à des cations. (4)

Le site de fixation des benzodiazépines se trouve structurellement à proximité du site de fixation du GABA sur son récepteur GABA A et module son effet. Il s’agit d’une modulation allostérique de l’effet du GABA sur son récepteur GABA A. A l’inverse, le baclofène, par exemple, n’interagit qu’avec le récepteur GABA B. D’autres molécules telles que le flumazenil ont des effets antagonistes aux benzodiazépines sur ces récepteurs et sont utilisées comme antidote aux benzodiazépines. On distingue classiquement 5 propriétés thérapeutiques aux benzodizépines: anxiolytiques (diazepam, bromazepam), antiépileptiques (clonazepam), hypnotiques (flunitrazepam), myorelaxantes et anesthésiantes (midazolam). L’effet semble être à la fois lié à l’encombrement spatial de la molécule mais également au degré d’occupation des récepteurs par son substrat. En effet une occupation inférieure à 20% serait plutôt pourvoyeuse d’un effet anxiolytique alors qu’une occupation allant de 30 à 50% aurait plutôt des propriétés sédatives. Sur ces effets pharmacodynamiques, on constate une augmentation du risque de fracture du fémur par diminution du réflexe postural qui découle de l’effet dépresseur du système nerveux central. (5) On observe également une perturbation du maintien de l’homéothermie, surtout en cas d’association avec l’alcool augmentant le risque d’hypothermie.

Pharmacocinétique

Les benzodiazépines sont le plus communément administrées per os en médecine générale avec une excellente résorption digestive (bonne biodisponibilité per os). La vitesse de résorption est variable selon la galénique utilisée (solution buvable > comprimés). La voie intra musculaire n’est pas pourvoyeuse d’un effet plus rapide et sa biodisponibilité est irrégulière, elle est donc réservée aux cas où le patient est peu observant ou participatif. La voie intra rectale est utilisée en cas de convulsions chez l’enfant. La voie intra-veineuse est utilisée en cas de crise d’épilepsie ou dans le cadre hospitalier en réanimation pour ses effets sédatifs.

Les benzodiazépines sont des molécules liposolubles et se distribuent rapidement au niveau de leur site d’action, le système nerveux central, en passant la barrière hématoencéphalique. Les benzodiazépines subissent donc inévitablement une biotransformation hépatique. Un certain nombre des métabolites créés sont pharmacologiquement aussi actifs que le médicament. Il faut donc être particulièrement vigilant aux contre-indications en lien avec l’insuffisance hépatique mais aussi aux interactions médicamenteuses. Certains métabolites sont parfois deux fois plus lents à éliminer que la molécule mère, c’est le cas du desmethyldiazepam résultant de la biotransformation hépatique du diazepam dont la demi-vie peut aller jusqu’à 150 heures. (7) Enfin, l’élimination des benzodiazépines se fait essentiellement par voie urinaire. En ce qui concerne la pharmacocinétique des benzodiazépines chez les sujets âgés, on observe selon la Société Française de Médecine d’Urgence une modification de la résorption des benzodiazépines avec une diminution de la sécrétion acide gastrique et une diminution de la vitesse de vidange gastrique à l’origine d’un pic plasmatique retardé, diminué mais très prolongé dans le temps. (5) De plus à l’étage digestif, selon le Collège National de Pharmacologie Médicale (8), on observe une diminution de la motilité et de la perfusion intestinale à l’origine d’un temps de résorption augmenté. Mieux vaut donc éviter les formes à libération prolongée chez les patients âgés.

Table des matières

I. Sommaire
II. Introduction
A. Les benzodiazépines et apparentés
1. Historique
2. Pharmacodynamie
3. Pharmacocinétique
4. Le cas des hypnotiques apparentés
5. Effets indésirables
B. Indications des benzodiazépines et apparentés chez le sujet âgé en médecine générale
1. Troubles du sommeil
2. Troubles anxieux
3. Autres
C. Epidémiologie
1. Vieillissement de la population
2. Etat des lieux de la consommation des benzodiazépines et apparentés
3. Lutte contre la prescription de médicaments inappropriés
D. Soulèvement de la question de recherche
III. Matériel et méthodes
A. Choix de la méthode
B. Type d’étude et recueil de données
C. Populations de l’étude et méthodes de recrutement
D. Mode d’analyse des données
E. Considérations éthiques
IV. Résultats
A. Introduction des résultats et variabilité des deux échantillons
B. La relation médecin patient
1. L’introduction
2. L’absence de relation
3. Le patient dans une démarche offensive
4. Le médecin empathique
5. Une alliance thérapeutique cruciale
6. Usage détourné de la relation par le médecin
C. La primo prescription
1. Le candidat idéal
2. Un contexte favorable
3. Des motifs polymorphes
4. Un traitement de seconde intention
D. Les mécanismes de la chronicisation
1. Absence de chronicisation
2. Facteurs divers liés à la chronicisation
3. Autres médecins intervenants dans la prescription
4. Profil du patient chronique
5. Place du médecin traitant dans la chronicisation
6. Atténuation du risque perçu
E. Le sevrage
1. La phase de pré-intention
2. L’intention de changer
3. Le passage à l’action
4. Réussite
5. Echec
6. Rechute
V. Discussion
A. Forces et limites
1. Les forces de notre étude
2. Les limites et biais
B. Nos résultats et la littérature
1. Le profil du consommateur chronique
2. Une consommation addictive
3. L’introduction
4. Le cas particulier des patients déments et dépendants
5. La motivation du patient à changer de comportement
6. Perceptions des patients consommateurs chroniques
7. Les représentations des médecins
C. Vers un bon usage des benzodiazépines
1. Les benzodiazépines : des médicaments efficaces mais à risque
2. Vers de meilleures pratiques
3. Des espoirs d’évolution
VI. Conclusion
VII. Bibliographie
VIII. Annexes

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