Conséquences du traitement des CIN de haut grade et des cancers du col utérin (CCU)

Le cancer du col de l’utérus

Epidémiologie

Avec 528 000 nouveaux cas chaque année, le cancer du col utérin (CCU) est le 4 ème cancer le plus fréquent chez les femmes dans le monde, notamment dans les pays à faibles ressources. Il est également la 4 ème cause la plus fréquente de décès par cancer (266 000 décès en 2012) chez les femmes dans le monde (11). L’incidence du cancer du col de l’utérus est 4 fois plus élevée dans les pays en voie de développement que dans les pays développés (9).
En 2012, dans l’Union européenne, 33 400 nouveaux cas de cancers du col de l’utérus ont été estimés (soit près de 2,8% des cancers chez la femme) pour une mortalité de 13 000 décès par cancer du col de l’utérus (soit 2,3 % de la mortalité féminine).
L’incidence du cancer du col de l’utérus n’a cessé de diminuer en France depuis 1980.
En 2015, elle est de 2 797 nouveaux cas par an soit un taux d’incidence de 6,1/100 000 femmes. Le cancer du col de l’utérus se situe donc au 12 ème rang des cancers féminins (soit 2% des cancers chez la femme). 67% des cancers du col de l’utérus ont été diagnostiqués chez des femmes jeunes (moins de 65 ans). Le pic de fréquence se situe vers l’âge de 40 ans (1366 nouveaux cas pour les 15-49 ans) et l’âge médian au diagnostic pour 2012 est estimé à 51 ans.
En 2015, la mortalité liée au cancer du col de l’utérus est de 1092 décès annuels, soit un taux de mortalité de 1,8/100 000 femmes. Le pic de mortalité se situe à l’âge de 64 ans.
Cependant la mortalité a diminué en moyenne de 4% entre 1985 et 2009.

Facteurs de risque

Le cancer du col utérin est le premier cancer à être reconnu par l’Organisation mondiale de la santé comme étant attribuable, dans près de 100% des cas, à une infection virale par un ou plusieurs papillomavirus humains (8). L’intégration du génome viral dans la cellule hôte est l’événement majeur dans la cancérogénèse cervicale.
Le rôle spécifique des cofacteurs n’est pas parfaitement connu. On distingue :
– Les cofacteurs intrinsèques :
• L’activité sexuelle importante : le pic de prévalence se situe entre 20 et 24 ans
• La multiplicité des partenaires sexuels ;
• Le statut immunitaire : persistance des infections à HPV chez les individus immunodéficients ;
• La parité : le risque augmenterait avec le nombre de grossesses.
– Les cofacteurs extrinsèques :
• Le tabac ;
• Une co-infection par VIH ou une autre infection sexuellement transmissible (12).

Prévention du cancer du col de l’utérus : Le vaccin antiHPV

Le pouvoir protecteur des préservatifs vis-à-vis des HPV est insuffisant mais il peut contribuer à en réduire la transmission.
La prévention repose sur la vaccination, qui vise à éviter l’infection par les deux génotypes d’HPV responsables d’environ 70% des CCU (HPV 16 et 18), et sur le dépistage qui permet notamment de détecter les lésions précancéreuses et de les traiter avant la transformation maligne (8).
Ces vaccins ne protègent pas les femmes déjà infectées par ces génotypes et n’a aucune efficacité thérapeutique.

Principes de la vaccination anti papillomavirus

Les vaccins anti-papillomavirus sont des vaccins recombinants, utilisant des pseudoparticules virales exprimant la protéine de capside L1.
Les pseudo-particules virales sont générées grâce à une propriété que possède la protéine majeure de capside L1 des HPV de s’auto-assembler en pseudo-particules virales ou virus-like- pseudoparticles (VLP) lorsqu’elle est obtenue en grande quantité après production par génie génétique. Le gène L1 est introduit dans différents systèmes eucaryotes permettant la synthèse de l’antigène viral L1.
Ces VLP possèdent une morphologie quasi-identique à celle des virions et sont capables d’induire la production de hauts titres d’anticorps neutralisants contre des épitopes conformationnels de la protéine de capside L1 de l’HPV. Cet auto-assemblage permet de conserver les parties les plus aptes à induire l’immunité (épitopes dominants), qui sont les cibles des anticorps neutralisants. Les VLP ne contiennent pas d’ADN viral et donc pas d’oncogènes responsables de la transformation des cellules infectées. Ces VLP ne peuvent donc pas infecter les cellules, ni se multiplier, ni provoquer de maladie (6).

Les adjuvants vaccinaux

Les adjuvants vaccinaux, administrés avec le vaccin, visent à augmenter l’immunogénicité vis-à-vis d’antigènes faiblement immunogènes ou en faible quantité, pour atteindre une efficacité vaccinale suffisante.
Le recours aux vaccins traditionnels, obtenus à partir de suspensions bactériennes ou de cultures virales inactivées ou atténuées (BCG, vaccin variolique…) n’est parfois pas réalisable en pratique pour diverses raisons : réaction immunitaire insuffisante, inflammation excessive, réversion de germes atténués vers le stade virulent, risques biologiques… D’où l’attention portées à ces adjuvants vaccinaux (13).
Sous forme de gels, deux dérivés d’aluminium (hydroxyde d’aluminium, phosphate d’aluminium) sont actuellement les adjuvants vaccinaux les plus utilisés.
Les adjuvants vaccinaux agissent in vivo par des mécanismes complexes multifactoriels :
– Formation d’un dépôt au site d’inoculation avec libération lente de l’antigène par les cellules dendritiques ou les macrophages ;
– Stagnation de la conformation de l’antigène spécifique ;
– Présentation de l’antigène par les cellules dendritiques ou les macrophages aux cellules impliquées dans la réponse immunitaire spécifique (lymphocytes) ;
– Induction de lymphocytes T CD8+ cytotoxiques et de lymphocytes T CD4+ mémoires par le biais d’interaction avec des molécules d’histocompatibilité.
Les effets indésirables de l’aluminium sont surtout des réactions locales (rougeur, prurit, œdème, nodules, plus rarement des abcès stériles) (14).
Le but principal de l’incorporation d’adjuvant à des vaccins est d’augmenter l’amplitude et la durée de la réponse immunitaire aux vaccins. L’utilisation d’adjuvants vaccinaux a plusieurs avantages théoriques :
– Diminution du nombre d’injections de vaccin ;
– Diminution de la dose de vaccin nécessaire ;
– Augmentation de l’immunogénicité d’antigènes peu immunogènes (13).

Vaccins anti-HPV actuels

Deux vaccins sont disponibles en France dans la prévention du cancer du col de l’utérus (tableau 4) :
– Le vaccin Gardasil® : vaccin quadrivalent, développé par le laboratoire Merck et commercialisé en Europe par le laboratoire Sanofi Pasteur MSD depuis novembre 2006. Il contient des Virus Like Particules (VLP) dirigées contre les HPV 6, 11, 16 et 18 et un adjuvant, le phosphate d’aluminium.
– Le vaccin Cervarix® : vaccin bivalent, développé et commercialisé depuis mars 2008 par le laboratoire Glaxo-Smith-Kline. Il contient des VLP dirigées contre les HPV 16 et 18 ainsi qu’un adjuvant lipidique associé à de l’hydroxyde d’aluminium ASO4 (15).

Dépistage organisé, Plan cancer (2014-2019)

A ce jour, seules 60% des femmes ont un FCU régulièrement, c’est à dire tous les 3 ans, alors que les 40% restantes n’en ont pas, ou de façon épisodique, à l’occasion d’une grossesse ou d’un symptôme amenant à consulter. Ainsi 900 décès par an sont encore dus, en grande partie, à l’absence de dépistage organisé (DO) et surviennent chez des femmes jeunes.
Pour ces raisons, l’Institut National du Cancer (INCa) a mis en place des comités techniques et de prospective (CTP) qui sont des commissions de consultations et d’échanges d’informations placées auprès de la présidence de l’institut dans le cadre du Plan cancer 2014 2019. Un CTP pour le cancer du col utérin a vu le jour en 2015 afin d’accompagner la mise en place du programme de DO de cancer en France. Celui-ci concerne l’ensemble des femmes, mais les invitations par courrier ne cibleront que celles n’ayant pas eu de FCU au cours des 3 dernières années et qui relèvent du dépistage (21).

Le test HPV

Le test HPV est pratiqué sur un prélèvement du col utérin. Les cellules de la zone de transformation du col sont prélevées avec une brosse et le contenu de la brosse est ensuite immergé dans un milieu de conservation. Les cellules ainsi prélevées sont alors traitées pour identifier les papillomavirus oncogènes, détectés par biologie moléculaire. Il s’agit d’un examen fiable. Sa sensibilité est supérieure à 95% (22).
Le frottis ASC-US est la seule indication validée pour demander une recherche d’HPV à haut risque oncogène.

Conséquences du traitement des CIN de haut grade et des cancers du col utérin (CCU)

Le traitement actuel des lésions précancéreuses est le plus souvent chirurgical, il s’agit de la conisation (12).
Elle préserve de la fertilité mais est responsable d’une augmentation du risque de sténoses du canal cervical, de fausse couches et d’accouchements prématurés avec un risque relatif variant, selon les études entre 1,4 et 7, risque qui est corrélé avec le volume et la hauteur de la conisation (23).
Le cancer cervical est traité par une combinaison de chirurgie (colpohystérectomie élargie aux paramètres associée à une lymphadénectomie pelvienne) et de radiothérapie avec une chimiothérapie adjuvante, efficace aux stades précoces (12). Des vaccins thérapeutiques qui permettraient de traiter les lésions précancéreuses et les CCU dus aux HPV16 et/ou HPV18 sont en cours d’essais cliniques (24).
Les principales complications de la radiothérapie associée à la chirurgie sont d’ordre digestive (colique radique), vaginale (sécheresse, rétrécissement, brides…), urinaire (cystite radique, instabilité vésicale, sténose urétérale), hormonale (ménopause induite) et lymphatique (lymphœdème des membres inférieurs). Les complications de la chimiothérapie (Cisplatine) sont rares mais peuvent provoquer une perte auditive et des lésions rénales.
La prévalence des troubles sexuels chez les femmes ayant un antécédent de CCU atteint dans certaines études 80% et altère significativement leur qualité de vie. Une récente étude prospective menée chez des femmes après un CCU rapporte des modifications physiques importantes (sténose vaginale en particulier) et la réduction de l’activité sexuelle.
Ce résultat rappelle que la qualité de la sexualité après un CCU est multifactorielle et ne se limite pas aux seules modifications anatomiques. Généralement, la sexualité s’améliore avec le temps, secondaire à l’adaptation des patientes à leur nouvel état de santé (23).

MÉTHODOLOGIE

Type d’étude

Afin de recueillir les motifs de refus de la vaccination anti-papillomavirus, une étude qualitative à l’aide d’entretiens semi-dirigés a été réalisée.
Le choix de cette méthode s’imposait pour cette étude car le but était de faire émerger le plus grand nombre d’arguments justifiant le refus de la vaccination anti-papillomavirus et d’idées reçues sur cette vaccination.
Plusieurs travaux quantitatifs ont pour objet l’évaluation des facteurs influençant la vaccination anti papillomavirus (25–27). Dans ce type d’étude, le chercheur pose des questions fermées aux personnes interrogées afin de confirmer ou d’infirmer son hypothèse préétablie. Les réponses sont ensuite quantifiées. Les études quantitatives n’offrent pas la possibilité de voir surgir des opinions nouvelles. Elles permettent de quantifier des caractéristiques communes aux sujets refusant cette vaccination, sans expliquer les motifs de ce refus.
Ces études qualitatives nous apportent ainsi des informations qui vont offrir une réelle capacité prospective, que les études quantitatives ne produisent pas vraiment.
A ce titre, la recherche qualitative est particulièrement adaptée à la recherche en médecine générale, car elle permet un abord plus élargi de la compréhension de la santé et des déterminants de soin.

Recrutement des participants

La population étudiée était les parents de jeunes filles âgées de 11 à 19 ans (soit nées entre le 1/01/1998 et le 31/12/2006) n’ayant pas souhaité faire vacciner leur(s) fille(s) contre le cancer du col de l’utérus. Les jeunes filles n’ont pas été interrogées parce qu’en dépit de leurs connaissances et de leur avis concernant ce vaccin, les parents prennent la décision ou pas de les vacciner, pour la majorité d’entre elles.
Le recrutement s’est fait grâce à la patientèle des médecins généralistes exerçant en Haute-Normandie sur les communes de Romilly-sur-Andelle, Charleval, Montmain, Maromme et Yvetot.
L’objet de l’étude a d’abord été expliqué aux différents médecins et des affiches explicatives sur mon projet de thèse (cf. annexe 1) ont ornés les murs des salles d’attente de ces différents médecins. Soit le médecin proposait à leurs patients qui refusaient la vaccination anti-papillomavirus de prendre leur numéro de téléphone, soit les patients concernés par mon projet de thèse se présentaient à la secrétaire du cabinet pour leur laisser leur numéro afin d’être contacté dans un second temps.
Les patients ont ensuite été contactés par téléphone pour convenir d’un rendez-vous.
Une note explicative adressée au parents des jeunes filles concernées par la vaccination (cf annexe 2) était distribuée à chaque patient débutant l’entretien, celui-ci donnait son autorisation signée pour être interviewée de manière anonyme.
Le recrutement s’est arrêté après saturation des données.

Choix des entretiens semi dirigés

Dans ce type d’entretien, l’enquêteur s’appuie sur une liste de questions ouvertes pour questionner le participant individuellement. Le guide d’entretien reprend les différents thèmes à aborder. Cependant, ce canevas reste souple et le chercheur peut l’adapter au cours de l’entretien. Les entretiens dirigés ne permettent pas cette prise de liberté et n’ont donc pas été retenus pour cette étude.
Les entretiens étaient ouverts, semi-dirigés, réalisés de manière individuels, en face à face, axés par un guide d’entretien préalablement rédigé, enregistrés, ce qui permettait d’optimiser le recueil de données, et anonymes.
Dans, cette étude, l’utilisation des entretiens semi-dirigés individuels, permettait d’aborder les sujets sensibles plus facilement. La souplesse autorisée par cette méthode favorisait l’émergence d’idées inédites tout en gardant une ligne directrice.

Elaboration du guide d’entretien

Un guide d’entretien a été élaboré après recherche bibliographique sur le sujet. Les questions sont courtes et claires, ouvertes et incitent la personne interrogée à exprimer son expérience et son ressenti. Les questions s’enchaînent du domaine le plus général au plus spécifique. Le canevas permet de contenir l’entretien dans les limites du sujet en laissant le participant et l’animateur libres d’explorer de nouvelles pistes.
La grille de question comporte trois sous parties : les caractéristiques des sujets interrogés, la vaccination en général et la vaccination anti-HPV (cf. annexe 3).
Le canevas d’entretien était évolutif en intégrant les résultats obtenus des premiers échanges. La grille de question a été perfectionnée au fur et à mesure des entretiens en fonction des réponses des participants et du déroulement des entretiens.

Déroulement des entretiens

Avant de débuter l’interview, les parents étaient informés que la conversation serait enregistrée, rendue anonyme, puis retranscrite et analysée dans le cadre d’un travail de thèse.
Les questions étaient posées en se basant sur le canevas préétabli, afin d’aborder tous les thèmes souhaités mais sans nécessairement suivre un ordre précis. L’enquêteur s’adaptait aux réponses des personnes interrogées et les encourageait à illustrer leurs propos par des exemples concrets. Il s’agissait d’amener les parents à exprimer et à développer leurs points de vue sans leur suggérer les réponses ou de les interrompre. Les propos des participants entaient parfois reformulés par l’enquêteur afin de vérifier leur bonne compréhension.
En fin d’entretien, le médiateur demandait au patient s’il avait des commentaires supplémentaires avant de conclure, puis proposait, à la fin de l’interview, une information brève au patient sur les connaissances actuelles relatives à la vaccination anti-HPV.

Traitement des données

Les entretiens ont été enregistrés à l’aide d’un iPhone 6S avec l’application Dictaphone. Ces enregistrements ont été ensuite intégralement retranscrits avec le logiciel de traitement de texte Word®.
L’analyse des données a été effectuée grâce au logiciel N-VIVO. Nous avons d’abord réalisé une analyse statistique sur la population interrogée, puis effectué une analyse thématique du contenu de chacun des entretiens. C’est un découpage transversal des données qui ne tient pas compte de l’architecture interne des entretiens.
La première étape est une lecture intégrale des entretiens à plusieurs reprises afin de prendre connaissance des données et de cerner les différents thèmes récurrents abordés au cours des entretiens. Les thèmes sont divisés en sous-thèmes en fonction de la catégorie des données qui apparaissent au fur et à mesure. La hiérarchisation en thèmes et en sous-thèmes a permis la constitution d’une grille d’analyse.
La deuxième étape consiste à encoder les données des entretiens pour que chaque mot, groupes de mots, phrases ou expressions constituent un thème. Les thèmes ont ensuite été classés afin de former un plan contenant plusieurs chapitres : thème et sous-thèmes.
Chaque thème peut alors être illustré par un extrait de la retranscription qui l’explicite le mieux.
La dernière étape est l’interprétation des données de ces entretiens afin de dégager les différents concepts et opinions exprimés. Les titres des items ont été choisis pour mettre en évidence l’interprétation des citations classés

Objectifs de l’étude

L’objectif principal de cette étude est de répertorier l’ensemble des raisons qui amènent les parents à refuser la vaccination anti-HPV de leur fille âgée de 11 à 19 ans.
Les objectifs secondaires de cette étude sont :
– Proposer des solutions afin d’obtenir une meilleure couverture vaccinale ;
– Proposer une littérature utile à l’adaptation du discours et de la démarche de santé publique ;
– Apporter un éclairage sur les enjeux des interactions médecins-parents autour de la décision vaccinale ;
– Proposer des données complémentaires aux réponses obtenues dans des études quantitatives et qualitatives antérieures ;
– Donner aux parents une meilleure information sur cette vaccination.

Table des matières
I.INTRODUCTION
1. Le Human Papillomavirus
1.1 Structure et classification des papillomavirus
1.2 Epidémiologie des infections à HPV
1.3 Modes de transmission des HPV
1.4 Histoire naturelle de l’HPV au cancer du col de l’utérus
2. Le cancer du col de l’utérus
2.1 Epidémiologie
2.2 Facteurs de risque
2.3 Prévention du cancer du col de l’utérus : Le vaccin anti-HPV
2.3.1 Principes de la vaccination anti papillomavirus
2.3.2 Les adjuvants vaccinaux
2.3.3 Vaccins anti-HPV actuels
2.3.4 Vaccins anti-HPV : les dernières recommandations
2.4 Dépistage du cancer du col de l’utérus
2.4.1 Le frottis cervico-utérin (FCU)
2.4.2 Dépistage organisé, Plan cancer (2014-2019)
2.4.3 Le test HPV
2.5 Conséquences du traitement des CIN de haut grade et des cancers du col utérin (CCU)
II. MATERIEL et METHODE
1. Type d’étude
2. Recrutement des participants
3. Choix des entretiens semi-dirigés
4. Elaboration du guide d’entretien
5. Déroulement des entretiens
6. Traitement des données
7. Objectifs de l’étude
III. RESULTATS
1. Entretiens
2. Caractéristiques de l’échantillon
2.1 L’âge
2.2 Le niveau d’étude
2.3 La profession
2.4 Le nombre d’enfants
2.5 Le lieu d’habitation
3. Analyse thématique
3.1 Connaissance du Human Papillomavirus
3.1.1 Lésions associés au HPV
3.1.2 Modes de transmission du HPV
3.1.3 Moyens de prévention du HPV
3.2 Les motifs conduisant au refus de la vaccination anti-papillomavirus
3.2.1 Motifs liés à la vaccination en général
3.2.2 Motifs liés au vaccin anti-HPV
3.2.3 Motifs liés au mode de vie
3.2.4 Motifs liés à la profession
3.2.5 Motifs liés à l’histoire de vie
3.3 Les démarches ayant conduit au refus de la vaccination
3.3.1 Le premier contact avec le vaccin anti-HPV
3.3.2 Les modes d’information par rapport au vaccin anti-HPV
3.3.3 La place de chacun dans la décision
3.4 Abord de la sexualité par les parents
3.5 Avis des parents sur la vaccination anti-HPV chez le garçon
IV. DISCUSSION
1. Limites et biais de l’étude
2. Forces de l’étude
3. Les freins à la vaccination
3.1 Les représentations vaccinales
3.1.1 La protection individuelle et collective
3.1.2 La notion d’intrusion d’un corps étranger dans un corps sain
3.1.3 L’expérience vécu antérieur
3.1.4 L’hésitation vaccinale : couverture vaccinale et conséquences
3.1.5 L’obligation vaccinale
3.2 Le vaccin anti-HPV
3.2.1 L’efficacité
3.2.2 Le prix
3.2.3 Les adjuvants : la présence d’aluminium
3.2.4 Les effets secondaires
3.2.5 L’âge : le tabou de la sexualité
3.2.6 La vaccination chez les garçons
3.2.7 Le bénéfice
3.3 L’information
3.3.1 Les professionnels de santé
3.3.2 La médiatisation des effets secondaires : la perte de confiance dans les autorités sanitaires
3.3.3 La campagne de vaccination
3.4 La décision parentale
3.4.1 Le niveau de connaissance des parents à propos du papillomavirus
3.4.2 Profil et rôle parental dans la décision
3.5 Perspectives
V. CONCLUSION
VI. ANNEXES
VII. BIBLIOGRAPHIE

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