Conséquences de l’échec virologique

Mode de transmission

Le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) a été identifié comme un agent causal de SIDA. Les études ont montré sa présence dans : le sang, le sperme, les secrétions vaginales, la salive, le liquide synovial, les larmes, l’urine, le lait maternel, le sérum, le liquide cérébrospinal et le liquide broncho alvéolaire. Cependant, jusqu’à présent, seuls le sang et les produits sanguins, le sperme et les secrétions cervico-vaginales ont été impliqués dans sa transmission.
Trois principaux modes de transmission de l’infection à VIH /SIDA:
Transmission sexuelle (90% des cas à l’échelle mondiale)
C’est le mode de transmission le plus fréquent, la transmission sexuelle du VIH se fait par l’intermédiaire des muqueuses buccales, génitale et rectale en contact avec des sécrétions sexuelles ou du sang contenant des virus.
Un seul contact peut être contaminant (pénétration anale par partenaire VIH : probabilité par acte : 0 ,5% à 3%).
Le taux de transmission hétérosexuelle en Afrique subsaharienne est de 75 à 90%.

Transmission par le sang

La transmission par voie sanguine concerne principalement trois groupes de population : les usagers de drogue par voie intraveineuse, les hémophiles et les transfusés. Plus rarement, des contaminations professionnelles en milieu de soins et laboratoires se produisent par inoculation accidentelle de sang contaminé par le VIH.
La toxicomanie par voie intraveineuse avec partage de seringue peut permettre l’inoculation d’une petite quantité de sang par voie veineuse d’une personne infectée à une autre entrainant la transmission de l’infection par le VIH.
Les hémophiles constituent le groupe le plus exposé. La contamination des hémophiles a été à l’utilisation des facteurs de coagulation, produits extraits de sang et préparés, depuis le début des années quatre-vingt, à partir de pools de milliers. Le dépistage des anticorps anti VIH pour tout don de sang a rendu presque nul le risque de transmission du virus.
Les accidents d’exposition au sang sont des contaminations accidentelles au cours de blessures ou piqûres avec du matériel médico-chirurgical contaminé. Le risque de contamination est globalement estimé à 0,25%. Ce risque varie en fonction de la profondeur, du type de matériel et de la rapidité de désinfection.
En Afrique, l’évaluation du risque de transmission du VIH par le sang est encore difficile à évaluer. Néanmoins, dans certains pays africains, des études faites sur la séroprévalence du VIH chez les donneurs de sang ont révélé des taux de 9,16% en Côte d’Ivoire [1],7 ,2% au Tchad [20] et 7 ,6% en République Démocratique du Congo [63]. Au Sénégal, la séroprévalence moyenne du VIH sur les dons effectués au CNTS durant la période 2000/2007 était de 0 ,08%.

Transmission verticale (mère- enfant)

Le risque de transmission mère-enfant est augmenté en absence de la prévention par les antirétroviraux. Cette transmission peut survenir :
* In utero : surtout en fin de grossesse (pas de diagnostic prénatal possible)
* Intra partum : au moment de l’accouchement (deux tiers des cas)
* Post partum : le risque est estimé à 5 à 7%.
Les facteurs qui augmentent le risque de transmission mère-enfant sont : un stade avancé de la maladie chez la mère, une charge virale plasmatique augmentée,un taux de lymphocytes TCD 4+ bas, une infection sexuellement transmissible évolutive, une exposition intense du fœtus aux liquides organiques de la mère infectée lors d’un accouchement difficile et l’allaitement.

Etiopathogénie – Physiopathologie de l’infection à VIH

Etiopathogénie

Classification

Le virus de l’immunodéficience humaine (VIH)appartient à la famille des rétrovirus humains caractérisés par l’existence d’une enzyme: la transcriptase inverse. Cette enzyme est chargée de transcrire le matériel génétique viral, l’ARN en ADN proviral. La famille des rétrovirus, largement répandue parmi les diverses espèces animales, est divisée en trois sous-familles selon des critères de pathogénie et des paramètres phylogénétiques :
– Les oncovirus sont les rétrovirus les plus répandus et sont retrouvés Associés à des tumeurs et à des leucémies. Cette sous-famille comprend les HTLV ou Human T-Cell Leukemia Virus ;
– Les spumavirus sont retrouvés chez de nombreux mammifères mai Ne sont associés actuellement à aucune pathologie connue chez l’homme
– Les lentivirus sont caractérisés par l’apparition de maladies à Evolution lente et par leur pouvoir cytopathogène en culture. Les HIV ou VIH, agents responsables du SIDA font partie de cette sous-famille. Actuellement, deux types de virus ont été identifiés : le VIH-1 répandu sur tous les continents et responsable de la pandémie. le VIH-2 principalement présent en Afrique de l’Ouest et naturellement résistant aux inhibiteurs non nucléosidiques de la reverse transcriptase (INNTI). Ces deux virus présentent des aspects structuraux et des cycles de vie similaires.

Le cycle de réplication virale

Les étapes de la réplication sont communes à tous les rétrovirus.
La première étape correspond à la pénétration du virus dans la cellule.
La deuxième partie comporte la synthèse de l’ADN pro viral résultant de la copie de l’ARN viral grâce à la transcriptase inverse et l’intégration de l’ADN pro viral dans le génome de la cellule lymphocytaire grâce à l’intégrasse virale.
La troisième étape consiste à la production de nouvelles particules virales avec la transcription de l’ADN viral en ARN par l’ARN polymérase de la cellule puis la synthèse des protéines virales à partir des ARN messagers viraux et enfin l’assemblage des protéines virales et la maturation après l’activation de la protéase.
L’infection par le VIH est caractérisée par un processus de réplication rétrovirale active et de renouvellement intense des cellules infectées [15].On estime que 99% des particules virales détectables dans le plasma proviennent de cellules récemment infectées [74]. La durée moyenne d’un cycle viral est de l’ordre de 2,5 jours et la demi-vie d’une cellule CD4 circulante infectée est d’environ 1,6 jour.

Physiopathologie

Le système immunitaire se trouve dans un état d’homéostasie en absence de toute stimulation antigénique étrangère. L’activation de ce système est un élément essentiel des réponses immunitaires efficaces vis-à-vis d’un antigène. Les sujets infectés par le VIH produisent une réponse immune vigoureuse suite à la virémie observée dès le début de l’infection. Cette réponse réduit de façon substantielle la virémie et retarde le développement d’une maladie clinique apparente. Cette réponse immune a deux composantes :
La composante humorale avec production d’anticorps par les lymphocytes B ;
La composante cellulaire faisant intervenir des cellules spécifiques de l’immunité notamment les lymphocytes T (CD8, CD4) et les cellules tueuses naturelles «naturel killer».
Cette réponse est dirigée contre les déterminants antigéniques du virion et contre les protéines virales exprimées par les cellules infectées qui seront détruites. Il existe principalement deuxtypes de populations cellulaires exprimant la molécule CD4 et susceptible d’être infectées par le VIH :

Les cellules lymphoïdes CD4 principalement

Les cellules présentatrices d’antigène à savoir les macrophages, les Cellules micro gliales, les cellules de Langerhans ou les cellules dendritiques. Dans les lymphocytes TCD4, le virus peut rester à l’état latent mais surtout en état de réplication virale active lorsque sont activées. Ces cellules sont infectées par des virus qui ont un tropisme T, un degré de maturation élevée et un effet cytopathogène majeur. Ce qui conduit à la destruction des cellules infectées. Une conséquence précoce de cette infection est l’interférence entre la génération d’une réponse immune efficace et l’élimination des lymphocytes TCD4 cellules jouant un rôle dans cette réponse immune.
Par contre, les cellules présentatrices d’antigène sont infectées par les virus à tropisme M qui répliquent peu et n’ont pas d’effets cytopathogènes. Ceci suggère qu’elles ont un rôle de réservoir et de vecteur du virus dans l’organisme.
Au cours de cette infection, on observe une déplétion avec dysfonctionnement des lymphocytes TCD4, TCD8, des anomalies des lymphocytes B et des anomalies autoimmunes. L’action pathogène de VIH résulte donc du fait qu’il soit responsable d’un désordre immunitaire complexe. Cette altération du système immunitaire explique la vulnérabilité et la susceptibilité de l’organisme atteint face aux infections.

Histoire naturelle de l’infection

L’infection à VIH est une infection virale lentement évolutive. Son histoire naturelle se défini comme l’ordre habituel, stéréotypé et prévisible dans lequel se déroulent les manifestations cliniques et biologiques depuis la pénétration du virus dans l’organisme jusqu’au stade terminal et ceci en l’absence de toute intervention thérapeutique. Elle correspond à la période entre la contamination par le virus et la survenue de la maladie SIDA qui varie entre 10 à 20 ans en l’absence de traitement.

Les différents stades de l’infection à VIH

Les manifestations évoluent en quatre phases

La phase de primo-infection

Elle survient 2 à 6 semaines après la pénétration du virus dans l’organisme.
Lorsqu’elle est asymptomatique (20 à 30 % des cas), elle peut se traduire par un syndrome aigu mononucléosique. Habituellement la symptomatologie comporte une fièvre élevée, des céphalées, des myalgies, des arthralgies, une pharyngite et une sensation de malaise général.
Cliniquement, on note polyadénopathie, cervicale et axillaire associée parfois à une hépato- splénomégalie et une éruption à type de rash érythémateux. Rarement on a des manifestations neurologiques à type de méningite aiguë lymphocytaire.
A la biologie, on observe une leucopénie, une thrombopénie et/ ou syndrome mononucléosique avec une élévation importante des lymphocytes CD8 souvent associés à une augmentation modérée des transaminases dans 50 des cas. A ce stade l’antigène p24 peut être présent. Habituellement les premiers anticorps spécifiques apparaissent 2 à 8 semaines après le début des signes cliniques.

Phase de séropositivité asymptomatique

Trois mois en moyenne après la contamination, des anticorps anti-VIH sont détectables dans le sang : c’est la période de séroconversion. Elle sera suivie d’une longue période (7 -10 ans) au cours de laquelle la personne séropositive ne présente aucun signe clinique.
Cependant il peut exister une lymphadénopathie généralisée et persistante correspondant à la stimulation des défenses de l’organisme. Sa présence n’est pas un signe de progression de la maladie.

Phase symptomatique

 Manifestations mineures
Elles permettent d’évoquer le diagnostic d’infection à VIH. Certaines sont chroniques ou récidivantes, d’autres aigues.
Il peut s’agir:
 Des symptômes constitutionnels : fièvre > 1 mois avec sueurs nocturnes, diarrhée > 1 mois sans cause décelable, amaigrissement inexpliqué > 10% du poids habituel.
 Des infections opportunistes mineures : candidose buccale, génitale ou cutanée, leucoplasie chevelue de la langue, zona, herpes génital ou périnéal.
 Manifestations majores
Elles témoignent du stade ultime de l’infection à VIH qui correspondant au stade SIDA définit par la survenue d’infection et affections opportunistes correspondant au Stade 4 de l’OMS ou à la catégorie C du CDC.

Le diagnostic direct : quantification du virus

Recherche de l’antigène p24

Les antigènes p24 détectés dans le sérum correspondent aux particules et aux protéines virales libres.
Cette méthode diagnostique est aujourd’hui pratiquée en cas de suspicion de primoinfection.

L’isolement viral

L’isolement du virus, à partir des lymphocytes infectés par le VIH ou du plasma, effectué par culture cellulaire, est long et coûteux et ne se pratique que dans les laboratoires de haute sécurité.

La détection de matériel génétique viral par PCR

Cette technique rapide, moins onéreuse que l’isolement viral, comporte des limites techniques : risque de faux positifs lié à la contamination d’ADN amplifiés au cours des manipulations ; risque de faux négatifs lié aux variations génétiques du virus. Néanmoins, son intérêt majeur réside du fait de la rapidité de la technique, dans le diagnostic de l’infection de l’enfant né de mère séropositive pour le VIH et dans la clarification des situations sérologiques confuses.
Cependant les méthodes de diagnostic du VIH varient d’un pays à l’autre selon le niveau socio-économique et de la politique sanitaire en cours.

Suivi biologique

Il évalue les conséquences de l’infection à VIH sur le système immunitaire par la quantification du nombre de lymphocytes TCD4+ et l’évolutivité de la maladie VIH par la mesure de la charge virale.
Le bilan initial d’un patient séropositif pour le VIH doit comporter une numération formule sanguine (NFS), transaminases et les sérologies du cytomégalovirus, de la toxoplasmose, des hépatites B et C et de la syphilis(Tableau V).

Traitement antirétroviral au cours de l’infection par le VIH

Les principes généraux de la thérapeutique antirétrovirale

Le traitement antirétroviral (ARV) de l’infection à VIH a pour objectif la réduction maximale de la réplication virale (charge virale indétectable), la restauration des fonctions immunitaires (ré-ascension du taux de lymphocyte TCD4 +), de l’amélioration de la qualité de vie des PVVIH et de la réduction des IO et de la mortalité.
La persistance d’une CV élevée est le fait d’un traitement insuffisamment efficace, soit par manque de puissance de l’association utilisée, soit en raison de concentration sanguines inadéquates d’antirétroviraux (observance médiocre, interactions médicamenteuses). La réplication du virus en présence de médicaments antirétroviraux expose au risque de développement de résistances du virus aux différentes molécules utilisées voire à toute une classe, c’est-à-dire une résistance croisée aux autres molécules de la même classe thérapeutique.
Lors de l’initiation d’un traitement antirétroviral, une mesure de la charge virale sera réalisée à 1 mois et 3 mois puis tous les 3 mois. Le premier traitement reçu par un patient est celui qui offre les meilleures chances d’obtenir une indétectabilité de la CV entre 1 et 4 mois après l’initiation du traitement. C’est la raison pour laquelle il est primordial que tout traitement ARV soit bien compris et bien accepté par le patient. Mieux vaut différer un traitement, si le patient n’est pas prêt, que de faire courir le risque d’un traitement mal suivi qui va conduire au développement de la résistance aux antirétroviraux. Il faut adapter le traitement aux conditions de vie du patient et non l’inverse. Tout arrêt thérapeutique conduit à la reprise de la réplication virale.

Sites d’action des différents ARV

Les molécules ARV sont basées sur un blocage de la réplication virale à différentes étapes: la réverse transcriptase, la maturation des protéines virales, l’intégration et la fusion membranaire entre le VIH et la cellule cible.
La notion de traitement antirétroviral hautement actif (HAART) se base sur des associations triples : (trithérapie) de molécules se répartissant en plusieurs familles selon la structure chimique de l’enzyme virale ciblée: inhibiteurs de la transcriptase inverse (RT), inhibiteurs de la protéase virale (IP), inhibiteurs de l’intégrase, inhibiteur de la fusion; etc.….

Inhibiteurs de l’intégrase

L’enzyme (intégrase) catalyse l’intégration de l’ADN néo-synthétisé dans le chromosome de la cellule hôte. Le Raltegravir (MK-0518) est la seule molécule commercialisée à nos jours.

Inhibiteurs de fusion

Il s’agit principalement d’un inhibiteur de fusion de la gp41à la cellule cible, il empêche la formation du pore de fusion. L’Enfuvirtide (T-20) est actuellement commercialisée sous le nom de fusion.

Indication des ARV

L’initiation du traitement antirétroviral nécessite un bilan pré-thérapeutique qui permet d’apprécier le retentissement de l’infection à VIH sur l’état général, d’obtenir des paramètres biologiques de références susceptibles d’être modifiés par le traitement antirétroviral et de détecter éventuellement une double infection (les coïnfections VIH/hépatites). Chez les femmes, il faut s’assurer de l’existence ou de la possibilité de grossesse.
– Critères d’éligibilité
 Sujets asymptomatiques avec un taux de CD4 est < à 350cellules/mm.
 Sujets pauci- Symptomatiques (patient de la catégorie B de la classification du CDC), avec un taux de CD4 est ≤ à 350/mm 3.
 Sujets symptomatiques au stade de SIDA (catégorie C de la classification du CDC) quelque soit le taux de CD4.
Dans tous les cas, la décision de commencer le traitement doit être prise sur la base de deux évaluations successives.

Schémas des ARV

Les associations à utiliser de préférence sont les suivantes :
– 2 analogues nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) +1 inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI).
– 2 INTI+1 inhibiteurs non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI).

Table des matières
INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : GENERALITES
1. Epidémiologie
2. Mode de transmission
3. Etiopathogénie – Physiopathologie de l’infection à VIH
3.1. Etiopathogénie
3.2. Le cycle de réplication virale
3.3. Physiopathologie
4. Histoire naturelle de l’infection
4 .1. Les différents stades de l’infection à VIH
4.2. Classifications du VIH /SIDA
5. Diagnostic de l’infection à VIH
5.1. Le diagnostic indirect
5.1.1. Test de dépistage par la méthode ELISA
5.1.2. Tests rapides de dépistage
5.1.3. Test de confirmation: western blot
5.2. Le diagnostic direct : quantification du virus
5.2.1. Recherche de l’antigène p24
5.2.2. L’isolement viral
5.2.3. La détection de matériel génétique viral par PCR
5.3. Suivi biologique
6. Traitement antirétroviral au cours de l’infection par le VIH
6.1. Les principes généraux de la thérapeutique antirétrovirale
6.2. Sites d’action des différents ARV
6.3. Classification et mécanismes d’action des différents ARV
6.3.1. Inhibiteurs de la transcriptase inverse
6.3.2. Inhibiteurs de la protéase (IP)
6.3.3. Inhibiteurs de l’intégrase
6 .3.4. Inhibiteurs de fusion
6.4. Indication des ARV
6.5. Schémas des ARV
6.6. Schémas de première ligne pour les pays en voie de développement
6.7. Trithérapie en deuxième intention
6.8. La prophylaxie antirétrovirale après exposition au VIH
6.8.1. Accidents d’exposition au sang (AES)
6.8.2. Le viol
6.9. Vaccins préventifs anti-VIH/SIDA
6.10. Prise en charge vaccinale
6.11. Suivi d’un patient sous traitement antirétroviral
6.11.1. Consultation initiale
6.11.2. Suivi ultérieur
6.12.3. L’Observance aux ARV
7. Situations d’échec virologique
7.1. Définitions
7.2. Facteurs d’échec
7.3. Conséquences de l’échec virologique
7.4. Changement de traitement en cas d’échec virologique
7.4.1. Principes généraux
7.4.2. Tests génotypiques
7.4.3. Conduite à tenir selon la situation d’échec virologique
DEUXIEME PARTIE : MALADES ET METHODES
1. Cadre de l’étude
1.1 Présentation des différents sites d’études
1.1.1 CTA
1.1.2 Le SMIT
2. Matériels et méthodes
2.1 Type d’étude
2.2 Population d’étude
2.3 Recueil des données
2.4 Saisie et exploitation des données
2.5 Contraintes de l’étude
RESULTATS
3. Etudes descriptives
3.1. Aspects épidémiologiques
3.1.1. Répartition de la population d’étude selon les années
3.1.2. Répartition de la population d’étude selon l’âge
3.1.3. Répartition de la population d’étude selon le sexe
3.1.4. Répartition de la population d’étude selon la situation matrimoniale
3.1.5. Répartition de la population d’étude selon l’origine
3.1.6. Répartition de la population d’étude selon la profession
3.1.7. Répartition de la population d’étude selon les motifs du dépistage
3.1.8. Répartition de la population d’étude selon les facteurs de risques
3.1.9. Répartition de la population d’étude selon le type de VIH
3.2. Aspects cliniques
3.2.1. Répartition de la population d’étude selon les signes cliniques (signes généraux et signe fonctionnels)
3.2.2. Répartition de la population d’étude selon la localisation
des affections opportunistes associées avant l’inclusion
3.2.3. Répartition de la population d’étude en fonction du type d’infection opportuniste
3.2.4. Répartition de la population d’ étude selon les classifications du VIH/SI
3.3. Aspects paracliniques
3.3.1. Répartition de la population d’étude selon le taux de LTCD4+ à l’inclusion
3.3.2. Répartition de la population d’étude selon la charge virale initiale
3.3.3. Répartition de la population d’étude selon le taux d’hémoglobine
3.3.4. Répartition de la population d’étude selon le taux de globules blancs, de lymphocytes et d’hémoglobine
4. Etudes analytiques
4.1. Impact des facteurs épidémiologiques sur l’échec virologique
4.2. Impact des facteurs cliniques sur l’échec virologique avant l’inclusion
4.3. Impact des facteurs paracliniques sur l’échec virologique à l’inclusion
4.4. Impact des éléments du suivi traitement sur l’échec virologique
DISCUSSION
1. Aspect épidémiologique
1.1. Répartition des patients selonl’âge
1.2. Répartition des patients selon le sexe
1.3. Répartition des patients selon l’origine
1.4. Répartition des patients selon le statut matrimonial
1.5. Répartition des patients selon les facteurs de risques
1.6. Répartition de la population d’étude selon les motifs du dépistage
2. Aspects cliniques et paracliniques
2.1. Répartition de la population d’étude selon les classifications du VIH/SIDA (classification CDC et stade clinique OMS)
2.2. Répartition de la population d’étude selon le profil sérologique
2.3. Les infections opportunistes associées
2.4. Répartition de la population d’étude selon le taux de CD4
2.5. Le taux d’hémoglobine
3. Prévalence et facteurs associés à l’échec
3.1. Prévalence de l’échec
3.2. Facteur associés à l’échec virologique
Conclusion et recommandation
Références bibliographiques

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