Conception et réalisation technologique des capteurs chimiques ChemFETs

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Conséquences de la perte des fonctions rénales

Les reins possèdent trois fonctions principales :
• une fonction d’épuration des déchets du métabolisme azoté ;
• une fonction de régulation de l’équilibre hydro-électrolytique ;
• une fonction endocrine associée à une fonction de régulation du métabolisme phosphocalcique.

Conséquences de la perte de fonction d’excrétion du métabolisme azoté

Le rein est la voie principale d’excrétion des déchets métaboliques non volatils, certains d’entre eux étant potentiellement toxiques. C’est le cas par exemple pour l’urée, la créatinine et l’acide urique. Ces métabolites s’accumulent dans le plasma et dans les tissus proportionnellement à la réduction de la masse fonctionnelle de néphrons [2]. La fonction épuratrice des reins pour chacune de ces trois substances est mesurée par sa clairance, c’est à dire par le rapport entre le poids de substance éliminée par minute dans l’urine et le poids de cette même substance contenue dans 1 ml de plasma [4].
L’urée est le plus important des métabolites azotés. Sa concentration est égale dans tous les liquides de l’organisme (au sein des globules ou du plasma) et diffuse librement à travers les parois cellulaires. Elle résulte de la dégradation des métabolites azotés issus du catabolisme cellulaire. Son élimination est essentiellement rénale. Les valeurs normales de concentration chez l’adulte sont comprises entre 0,2 et 0,6 g/L (soit 3,3 et 10 mmol/L). Tant que cette concentration plasmatique reste inférieure à 3 g/L (soit 50 mmol/L), l’urée n’exerce aucun effet toxique. Au-delà de ce taux, le patient peut être atteint de troubles digestifs et neurologiques.
La créatinine est le produit final du métabolisme de la créatine dans les cellules des mammifères. L’analyse du taux de créatinine est utilisée pour le diagnostic des fonctions rénales, de la thyroïde et du muscle, et est très importante dans le traitement par dialyse externe. La concentration normale chez l’homme est de 10 mg/L (soit 88,4 µmol/L) tandis qu’elle est de 100 mg/L (885 µmol/L) chez l’insuffisant rénal avancé. La créatinine est un témoin du dysfonctionnement rénal beaucoup plus fidèle que l’élévation du taux d’urée sanguine car sa production est relativement indépendante de l’alimentation. Son élimination est aussi essentiellement rénale. Au-delà de 600µmol/L il est souhaitable de créer un abord vasculaire ; on évite ainsi de léser le réseau vasculaire par des prises de sang ou des perfusions inopportunes. Une intervention chirurgicale permet de brancher directement une veine superficielle de bonne qualité sur une artère proche Le domaine de concentration de la créatinine dans le sérum plasma est de [35-140µmol/L].
L’acide urique tout comme la créatinine est dépourvu de toxicité mais son accumulation occasionne des crises de goutte lorsqu’il se dépose sous forme de cristaux dans les articulations. Il résulte de la dégradation naturelle des acides nucléiques.

Conséquences de la perte des fonctions de régulation hydro-électrolytique

Outre la fonction d’élimination des déchets azotés, le rein assure aussi le maintien des volumes des fluides de l’organisme (eau et compartiments hydriques) ainsi que le maintien du bilan (quantité) et de la composition (concentration) ionique d’un grand nombre d’ions monovalents, divalents ou trivalents : Na+, K+, Ca2+, Mg2+, Cl-, Li+, H+, CO3-, PO43-. Cette fonction, dite homéostasique, est assurée par la filtration glomérulaire [7].
L’état d’hydratation d’un organisme implique qu’il ne doit pas y avoir plus de perte d’eau que de gain : l’apport d’eau doit être égal à sa déperdition. L’apport d’eau est d’environ 2,5 l par jour chez un adulte et l’essentiel provient des liquides ingérés (60%) et des aliments (30%). La déperdition d’eau s’opère par plusieurs voies mais la quantité la plus élevée est excrétée par les reins dans les urines (60%).
Une relation bien précise existe entre quantité d’eau et quantité de particules dissoutes dans l’eau : chez un sujet normal, l’osmolarité des liquides organiques varie entre 180 et 300 mmol/kg. Des variations de l’osmolarité déclenchent des réponses affectant l’équilibre hydrique. Parmi les particules des liquides organiques, des sels minéraux pénètrent dans l’organisme via les aliments solides et l’eau. Les électrolytes sont issus de la dissociation des sels, acides et bases mais le terme d’équilibre électrolytique désigne classiquement l’équilibre des ions inorganiques dans l’organisme. Lorsque le nombre de néphrons devient inférieur à 5 % du nombre normal, les reins ne s’adaptent plus ; l’hémodialyse est alors indispensable pour réguler l’eau et les électrolytes tels que le potassium et le sodium.
L’eau : En dehors de la diurèse résiduelle, le plus souvent inférieure à un litre par jour et parfois nulle, l’eau accumulée entre deux dialyses ne peut être éliminée que par l’ultrafiltration effectuée lors de la dialyse suivante. Toute ingestion excessive de liquide conduit à une inflation immédiate du capital hydrique de l’organisme. Cette non élimination de l’eau entraîne par voie de conséquence une prise de poids entre deux dialyses.
Le sodium : Le problème est le même que pour l’élimination de l’eau. Dans le cas où les reins n’assureraient plus les fonctions de régulation hydro-électrolytique, la plus grande partie du sodium ingéré entre deux dialyses doit être éliminée par ultrafiltration au cours de la dialyse suivante. Toutefois son élimination doit être contrôlée afin d’éviter les crampes, les céphalées et les chutes de tensions (hyponatrémie).
Le potassium : Sa concentration est relativement faible. Le potassium apporté par les aliments augmente rapidement la concentration de cet ion dans le secteur extra-cellulaire et peut aboutir à une hyperkaliémie. L’élimination urinaire étant très faible, le potassium doit être soustrait par les dialyses. Toutefois son élimination doit être contrôlée afin d’éviter des troubles cardiaques (kaliémie).

Conséquences de la perte des fonctions endocrines et des fonctions du métabolisme phosphocalcique

Chez l’insuffisant rénal, il peut exister une modification du système Rénine Angiotensine provoquant une sécrétion excessive de rénine par le rein, qui induit une hypertension artérielle [7]. De même on peut observer un défaut de production ou d’activation de l’érythropoïétine, hormone stimulant la synthèse médullaire des globules rouges dont le déficit entraîne une anémie.
Les désordres phosphocalciques sont fréquents et liés à une diminution de l’absorption intestinale du calcium par l’intermédiaire de la vitamine D dont le métabolisme actif n’a pas été hydroxylé. A long terme, les hypocalcémies et les hyperphosphorémies entraîneront des décalcifications et des lésions osseuses.

Critère de décision de l’hémodialyse

L’insuffisance rénale peut être due à des maladies du rein ou à la conséquence de pathologies telles que l’hypertension artérielle ou le diabète. Ce dysfonctionnement rénal entraîne par une succession de conséquences complexes, des complications cardio-vasculaires, hématologiques, neurologiques et ostéo-articulaires qui nécessitent un traitement spécifique : la greffe ou l’hémodialyse périodique.
L’hémodialyse est nécessaire lorsque l’insuffisance rénale chronique est parvenue à son stade ultime. Ce stade est défini par un abaissement de la filtration glomérulaire résiduelle au dessous de 5 mL/min, ce qui correspond à une diminution du nombre de néphrons restants à moins de 5% de leur nombre initial. La filtration glomérulaire peut être calculée, au stade évolué de l’insuffisance rénale, comme la moyenne de la clairance de l’urée et de celle de la créatinine, mesurées sur les urines des 24 heures. En pratique chez l’adulte, ce stade correspond à une créatinémie de 1100 à 1300 µmol/L (soit 130 à 150 mg/L). Il est souhaitable de créer une fistule artério-veineuse dès que la créatinémie atteint 600 à 800 µmol/L (70 à 90 mg/L) et même plus tôt chez les femmes et les sujets âgés [2]. Cette fistule, placée grâce à une intervention chirurgicale, permet de brancher directement une veine superficielle de bonne qualité sur une artère proche.

Principes physico-chimiques de l’hémodialyse

Description du système

Le rein artificiel (dialyseur) est une machine qui imite les fonctions du rein, et traite le sang au moyen d’une circulation extracorporelle (figure I.3) : le sang d’une veine est détourné, mis en circulation par une pompe dans le rein artificiel, et retourne ensuite à l’organisme. L’échangeur ou dialyseur est l’élément qui permet l’épuration du sang. Il est composé d’une enveloppe dans laquelle se trouve une membrane semi-perméable qui sépare le sang du liquide de dialyse (dialysat). Ils ne sont jamais en contact direct. Des échanges se produisent entre ces deux compartiments, et réalisent l’épuration et l’ultra-filtration. L’ensemble des tubulures véhiculant le sang entre le patient et le dialyseur est appelé circuit extra-corporel.

Surveillance lors d’une séance

Les accidents liés au bain de dialyse, susceptibles de se produire au cours d’une séance de dialyse sont généralement dus [5] :
• à une mauvaise dilution : solution hypo- ou hypertonique, entraînant des céphalées, vomissements, crises convulsives,
• à un problème infectieux : chocs pyrogènes dus à une pollution du bain de dialyse par des germes,
• à un problème d’adoucisseur : excès de calcium entraînant des céphalées, vomissements, hypertension.
Pour ces trois problèmes, le médecin sera prévenu, la dialyse sera interrompue immédiatement. En cas de problème d’adoucisseur, la dialyse pourra reprendre après contrôle du calcium dans l’eau et de la calcémie du patient.

Surveillance à long terme de l’hémodialyse

Le suivi régulier des bilans permet d’évaluer l’efficacité des séances tous les quinze jours ou tous les mois, selon les centres [5] :
• hématocrite, hémoglobine, urée, créatinine, acide urique, Cl-, Na+, K+, HCO3-, Ca2+, P,
• bilan martial (fer, ferritine ; mesure du coefficient de saturation de la sidérophilline). Après séance
• urée, créatinine et les ions Na+, K+, HCO3-, Ca2+.
Actuellement les patients sont connectés au circuit et dialysés sans qu’existe de suivi de l’épuration en cours de séance. On se contente au mieux, dans le cas de générateur à maîtrise d’ultrafiltration [8], de suivre la perte de poids au cours du temps (l’épuration est constatée à posteriori). Un système de capteurs permettant de mesurer en continu les concentrations sanguines ou dans du dialysat serait une avancée technique importante pour quantifier l’efficacité de dialyse et éventuellement prévenir rapidement de problème pouvant survenir lors d’une dialyse.

Contexte du projet

Problématique du suivi de l’hémodialyse

La préoccupation essentielle de nombreuses équipes médicales consiste à améliorer la tolérance des échanges entre secteurs physiologiques et bain de dialyse afin de réduire la fréquence des épisodes hypotensifs, tout en assurant une épuration efficace. Dans les années 70, il a été observé une réduction significative des crampes, pendant la séance de dialyse en augmentant la concentration en sodium dans le liquide de dialyse. Toutefois, l’utilisation d’un bain trop riche en sodium, peut entraîner une augmentation de la pression artérielle et une augmentation de la soif entre les séances, donc un gain de poids. Dans les années 80, plusieurs études théoriques ont permis d’établir des modèles « sodium-volume », permettant ainsi de connaître la natrémie du patient en fonction du temps. La meilleure compréhension des transferts s’opérant entre le patient et le dialysat, ainsi que les risques engendrés par des transferts mal contrôlés ont progressivement conduit à définir la notion de dialyse personnalisée [9].
Les générateurs à maîtrise d’ultrafiltration permettent de contrôler la perte de poids désirée en fin de dialyse en fonction du poids initial avant dialyse. De même, certains générateurs à sodium variable [8] permettent d’ajuster la concentration en sodium du dialysat en fonction de la natrémie avant dialyse et celle souhaitée en fin de dialyse. Pour cela, l’estimation de la concentration en sodium du patient avant la séance nécessite a priori le prélèvement d’échantillons sanguins. Des prélèvements sont parfois effectués en fin de dialyse pour vérifier la qualité de l’épuration et le bilan électrolytique sanguin. Le patient hémodialysé étant déjà anémié par sa pathologie, les prélèvements sanguins systématiques sont déconseillés. Il n’existe à l’heure actuelle aucun contrôle continu pendant la dialyse permettant d’évaluer directement sur le sang du patient ses besoins électrolytiques. De telles mesures seraient utiles tant sur le plan de la conduite des séances pour la sécurité et le confort des patients que sur le plan de la recherche médicale permettant ainsi de mieux appréhender la cinétique des échanges et les transferts physiologiques pendant cette période d’instabilité.
L’intérêt clinique majeur serait d’adapter la concentration et le débit du bain de dialyse à la natrémie plasmatique réelle du patient, en début de séance, sans perturber son quota d’éléments figurés.

Solutions développées

Les dispositifs actuels d’évaluation de l’efficacité des dialyses ont pour unique vocation de déterminer a posteriori si les objectifs de la séance ont été atteints. Le sang du patient, prélevé en fin de séance, est analysé dans un laboratoire. L’objectif principal pour un service de biologie hospitalière est alors de fournir aux cliniciens des résultats fiables et expertisés, dans les délais les plus courts possible, pour une prise en charge optimale des patients. Pour se faire, des avancées technologiques permettent de disposer d’automates utilisables directement dans les services cliniques et, par conséquent, de réduire le temps de décision [9]. Néanmoins, le biologiste reste responsable de l’exécution de ces analyses et doit donc encadrer l’ensemble du processus, depuis le prélèvement jusqu’à la validation des résultats. Les méthodes classiques employées pour analyser le sang utilisent des échantillons (quelques grammes) prélevés par ponction veineuse puis généralement centrifugés pendant 15 minutes à 4°C.

Projet MICROMEDIA

HEMODIA a donc démarré en janvier 2001 un programme visant la mise au point et la fabrication à l’unité de microcapteurs chimiques pour les applications à l’hémodialyse. Le choix a été fait de développer des microcapteurs chimiques jetables, donc de faible coût. Il a entraîné l’utilisation des techniques de fabrication collective des microtechnologies (compatibilité CMOS) et donc le développement de microcapteurs chimiques ChemFETs (Chemical Field-Effect Transistor).
Deux laboratoires de recherche sont associés aux travaux de recherche : le Laboratoire d’Ingénierie et Fonctionnalisation des Surfaces (IFoS) de l’école centrale de Lyon et le laboratoire d’Analyse et d’Architecture des Systèmes (LAAS) du CNRS. L’IFoS et le LAAS-CNRS sont respectivement en charge des études relatives aux matériaux chimiquement sensibles et du développement technologique des microcapteurs chimiques ChemFETs. Les diverses expériences de caractérisation « in vitro » et « in vivo » se font ensuite en parallèle chez les différents partenaires. La stratégie du projet est alors de proposer sur le marché un dispositif de suivi de la courbe d’épuration en intégrant directement ce dispositif dans une machine d’hémodialyse ou en concevant un analyseur indépendant pouvant se connecter sur n’importe quel circuit existant. Les données recueillies en continu, pourront alors être traitées, stockées et éventuellement transférées à distance. Ainsi une alarme pourra avertir le patient lorsque la valeur cible de la fin de séance sera atteinte ou au pire, signaler une anomalie survenant lors de la dialyse.

Marché potentiel

Evaluation qualitative des marchés

Le marché de l’hémodialyse représente plus de 22 500 patients en France et 980 000 dans le monde. Les spécialistes de l’hémodialyse s’accordent pour dire que, chaque année, il y a dans les pays industrialisés une augmentation de 4 à 5% de personnes ayant une insuffisance rénale chronique [1]. Il s’agit donc d’un marché en croissance, tant dans les pays industrialisés que dans les pays en voie d’industrialisation qui découvrent ces techniques médicales.
Si on les compare avec les autres branches médicales telles que les services de réanimation, la néphrologie et l’hémodialyse paraissent sous équipées en instruments de diagnostic en continu pour le suivi des patients. Seules des méthodes d’analyses a posteriori ou bien la mesure d’un seul paramètre sont disponibles. Il apparaît donc que le développement de biocapteurs mesurant en continu les paramètres de l’hémodialyse s’inscrit dans l’évolution normale des techniques médicales.
Afin de pouvoir avoir une meilleure approche de la recevabilité du projet de biocapteurs par le corps médical, une série d’entretiens a été réalisée avec des intervenants que l’on peut classer comme suit :
• services pratiquant des hémodialyses chroniques,
• association prenant en charge des patients en centres d’auto-dialyse ou en dialyse à domicile,
• services de néphrologie avec une unité d’hémodialyse,
• chercheurs universitaires,
• sociétés pouvant intégrer les biocapteurs dans leur offre de lignes de dialyse ou être plus impliquées dans une collaboration futures,
• autorités de tutelle: Ministère de la Santé AFSSAPS.
Les résultats de cette enquête [11] ont montré que les paramètres définis dès l’origine du projet sont cohérents avec les besoins du marché définis par les personnes interrogées. C’est à dire la possibilité de mesurer en continu les paramètres suivants:
• urée, créatinine et les électrolytes H+, K+, Na+, c’est à dire les cinq paramètres considérés comme essentiels. Des modes d’affichages différents devront être proposés : affichage des courbes de tendances ou bien intégration dans les mesures affichées d’un index qui est familier aux utilisateurs ;
• la mesure de la concentration en Ca2+ a été évoquée à plusieurs reprises ;
• la mesure des gaz du sang et du taux des lactates sur des prélèvements de sang artériel intéresse tous les praticiens en charge de réanimation ;
• la mesure de plusieurs ions métalliques est régulièrement citée dans les publications de néphrologie et par certains praticiens, en particulier les désordres dans le métabolisme du magnésium devraient être surveillés chez les patients hypokaliémiques ;
• la recherche des besoins du marché pour des biocapteurs dans d’autres disciplines médicales pourrait être menée lorsque le projet Micromedia sera arrivé à maturité.

Evaluation quantitative des marchés visés

Les patients sous hémodialyse chronique ont normalement trois séances d’épuration par semaine, c’est à dire cent cinquante par an. Nous devons tenir compte des hémodialyses d’urgence qui sont beaucoup moins nombreuses mais pour lesquelles le coût des biocapteurs sera facilement intégré dans le montant de la prise en charge de la journée de réanimation.
D’après les chiffres de la direction des hôpitaux, le nombre de patients dialysés en France est de l’ordre de 26000, dont 5000 en autodialyse et 1800 à domicile, et en utilisant les ratios habituels, nous pouvons estimer un marché européen annuel de l’ordre de 22,5 millions de circuits par patient. Ce chiffre théorique doit être pondéré, mais une pénétration de 10% en cinq ans est considérée comme représentative pour du matériel médical à usage unique, soit 2,5 millions de biocapteurs en Europe [11].
Pour le moment il est difficile d’inclure dans un premier temps le marché représenté par les 12 à 15000 patients des pays d’Afrique du Nord en raison des systèmes de prise en charge locaux. En France et dans certains pays européens comme l’Angleterre ou les pays bas, les critères et les taux de prises en charge des patients relevant de l’hémodialyse chronique sont soumis à l’approbation d’autorités de tutelle qui tentent généralement de maintenir l’ensemble des dépenses dans une enveloppe globale. Seule la notion de bénéfice prouvé pour le patient est susceptible de permettre une modification des prises en charge. Chaque pays fixe directement ou avec les représentants des caisses d’assurances, les conditions de remboursement liées au traitement des patients ayant une affection chronique. Il en résulte que la vitesse de pénétration du marché pourra être variable d’un état à l’autre.

Développement des capteurs chimiques à effet de champ (ChemFET).

Electrode à ions spécifiques

Les électrodes ionosensibles sont des instruments de mesure classiques destinés à la mesure de la concentration des ions spécifiques dans divers environnements. Ces capteurs sont en fait constitués de deux électrodes, l’une munie d’une membrane sélective à un type d’ion et l’autre de référence. Son principe de fonctionnement repose sur l’établissement d’un équilibre électrochimique à l’interface électrode solution ; la différence de potentiel à cette interface est alors proportionnelle au logarithme de la concentration de l’ion à détecter.
Le capteur type de cette famille est certainement celui destiné à la mesure du pH. Le potentiel hydrogène (pH) indique la concentration en ions H3O+ présents dans une solution ; ou plus précisément le cologarithme décimal de cette concentration exprimée en mole/litres : pH = – log [H3O+] Equation I.1.
L’équation de NERNST décrit le comportement de l’électrode : E = E0 – 2,3 kT/e (pH) Equation I.2.
Où :
E est la ddp mesurée aux bornes des deux électrodes E0 est lié au potentiel de l’électrode de référence.
k est la constante de Boltzman.
e est la charge élémentaire.
T est la température en Kelvin.

Table des matières

Chapitre I : Etat de l’art
Introduction
I Les fonctions rénales
I 1 L’excrétion des déchets
I 2 La structure des reins
I 2 1 Le néphron : unité fonctionnelle
I 2 2 La filtration glomérulaire
I 3 Conséquence de la perte des fonctions rénales
I 3 1 Conséquence de la perte des fonctions d’excrétion du métabolisme azoté
I 3 2 Conséquence de la perte des fonctions de régulation hydro-électrolytique
I 3 3 Conséquence de la perte des fonctions endocrines et des fonctions du métabolisme phosphocalcique
I 4 Critère de décision de l’hémodialyse
II Principes physico-chimiques de l’hémodialyse
II 1 Description du système
II 2 Surveillance du patient hémodialysé
II 2 1 Surveillance lors d’une séanc
II 2 2 Surveillance à long terme de l’hémodialyse
III Contexte du projet
III 1 Problématique du suivi de l’hémodialyse
III 2 Solutions développées
III 3 Développement de la société HEMODIA
III 3 1 Cahier des charges
III 3 2 Développement du MIMESIS et du MIMEDIA
III 3 3 Projet MICROMEDIA
III 4 Marché potentiel
III 4 1 Evaluation qualitative des marchés
III 4 2 Evaluation quantitative des marchés visés
IV Développement des capteurs chimiques à effet de champs (ChemFETs)
IV 1 Electrodes à ions spécifiques
IV 2 Principes de fonctionnement des ChemFETs
IV 3 Principe physico-chimique de détection
IV 4 Détermination du potentiel chimique ψ
IV 4 1 Etude de l’interface Solide-Electrolyte
IV 4 2 Interface Electrolyte/Isolant/Silicium (EIS)
IV 5 Méthode de mesure
V Avantages et inconvénients des ChemFETs
V 1 Avantages des ChemFETs
V 2 Inconvénients des ChemFETs et solutions proposées
VI Utilisation des ChemFETs dans le cadre de l’hémodialyse
VI 1 Détection des ions sodium et potassium
VI 2 Détection de l’urée et de la créatinine
Chapitre II :Conception et réalisation technologique des capteurs chimiques ChemFETs
Introduction
I Principe de l’ISFET-REFET
II Conception de l’ISFET
II 1 Etude théorique sur substrat de type P
II 2 Cahier des charges de la structure réelle
II 3 Détermination des paramètres technologiques et simulations
II 3 1 Choix de la grille
II 3 2 Détermination de la tension de seuil pour un substrat de type P
II 3 3 Etude de la concentration surfacique (Na) en fonction de l’implantation
II 3 4 Choix du substrat
II 3 5 Optimisation des contacts P+ et N+
II 3 6 Détermination des paramètres géométriques de la grille
II 3 7 Tableau récapitulatif des paramètres simulés
II 3 8 Simulation du procédé technologique (ATHENATM)
II 3 9 Simulation électrique (ATLASTM)
III Description du procédé de fabrication ISFET
IV Caractérisation du procédé de fabrication ISFET
V Assemblage et encapsulation
V 1 Présentation de l’encapsulation
V 2 Description des différentes étapes de l’assemblage
V 2 1 Assemblage de la puce sur le circuit imprimé
V 2 2 Connexions électriques
V 2 3 Enrobage du capteur
V 3 Résultats obtenus sur l’encapsulation
VI Réalisation des couches sensibles
VII Conclusion
Chapitre III :Caractérisation électrique et chimique des capteurs
Introduction
I Méthode de caractérisation
I 1 Appareils de mesures
I 2 Méthode de caractérisation
I 3 Préparation des solutions
II Caractérisation des MOSFET
II 1 Effet de la polarisation du drain
II 2 Effet de la tension de commande Vgs
II 3 Effet de la polarisation du caisson
III Caractérisation des ISFETs
III 1 Fonctionnement des transistors ISFETs
III 2 Effet de la polarisation du caisson
III 3 Effet des électrodes
IV Caractérisation chimique
IV 1 Sensibilité au pH
IV 2 Stabilité, temps de réponse et durée de vie des capteurs
IV 2 1 Temps de réponse et stabilité
IV 2 2 Durée de vie
IV 3 Reproductibilité des mesures
IV 4 Reproductibilité du procédé technologique
IV 5 Perturbations extérieures
IV 5 1 Effet des paramètres extérieurs
IV 5 2 Effet des ions influents : sodium et potassium
IV 5 3 Mesure en dynamique
V Détection enzymatique
V 1 Mesures effectuées par l’IFOS
V 2 Mesure de l’urée
V 3 Mesure de la créatinine
VI Conclusion
Conclusion générale
Références Bibliographiques 

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