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Athérosclérose et Principes du traitement
Selon l’Organisation Mondiale de la Santé, les maladies cardiovasculaires sont la première cause de mortalité dans le monde (17.3 millions de décès par an, soit 30% de la mortalité mondiale annuelle). Elles découlent d’une dysfonction des cellules endothéliales, responsable d’une altération de la paroi vasculaire appelée athérosclérose. Il s’agit d’une accumulation anormale de lipides dans la paroi, entrainant une réponse immuno-inflammatoire avec prolifération anormale des cellules musculaires lisses vasculaires (SMC), aboutissant à la formation d’une plaque réduisant la lumière du vaisseau. Ce phénomène est appelé sténose (1,2). Il entraine une diminution du flux sanguin en aval, et donc une hypo-perfusion des organes, responsable des symptômes ressentis par les patients (angor au niveau cardiaque, claudication au niveau des membres inférieurs par exemple). La prise en charge thérapeutique des maladies cardiovasculaires est basée sur la prévention et le contrôle des facteurs de risque cardio-vasculaire, par le respect de règles hygiéno diététiques et par l’introduction d’un traitement médical au besoin. Cependant, en cas de lésions symptomatiques, il est souvent nécessaire de compléter le traitement par un geste chirurgical. Classiquement, le flux est restauré par ablation de la plaque (endartériectomie) ou dérivation du flux sanguin (pontage). Plus récemment sont apparues des techniques dîtes « endovasculaires », c’est-à-dire passant par l’intérieur des vaisseaux. Elles sont peu invasives, et engendrent moins de complications que le traitement chirurgical conventionnel (chirurgie dite « ouverte »). Parmi ces techniques, on retrouve principalement l’angioplastie-stenting qui consiste à remodeler la paroi avec un ballonnet, puis à renforcer la réparation à l’aide d’un échafaudage métallique appelé stent. Il est actuellement démontré dans la plupart des territoires vasculaires que l’implantation d’un stent diminue le risque de resténose en comparaison à l’angioplastie au ballonnet seule (3,4).
Resténose intra-stent
Bien que l’adjonction d’un stent ait permis de limiter les récidives après angioplastie, on constate un taux de Resténose Intra-Stent (RIS) après implantation de l’ordre de 20-30% dans les territoires coronaires (5), et pouvant atteindre jusqu’à 50% au niveau des artères infrapoplitées (6). Les mécanismes impliqués dans la RIS sont classés en deux phases :
i) La phase précoce : Les contraintes physiques imposées à la paroi par le stent, le dénudement de l’endothélium et le traumatisme de la media secondaires à l’implantation engendrent une réaction inflammatoire locale (7). Il en résulte une activation plaquettaire autour de la zone lésée, avec expression de molécules d’adhésion, tel que la P-sélectine, qui vont favoriser le recrutement de cellules inflammatoires (polynucléaires neutrophiles, monocytes et macrophages). Ces cellules vont sécréter une quantité importante de cytokines (Interféron α (INFα), Tumor Necrosis Factor α (TNFα), Interleukine 6 (IL-6), etc…) et de facteurs de croissance (entre autre le Tumor Growth Factor β1 (TGFβ1)) qui vont entraîner la prolifération et la migration des SMC. La régulation de la prolifération des SMC s’effectue selon 2 voies principales : celle des MAPK (Mitogen-Activated Protein Kinase) p42/44 ; et celle de la Serine/Thréonine Kinase Akt (8). De nombreuses interactions existent également avec p38 (9) et les CDK (CyclinDependent Kinase) p21 et p27kip, qui sont pour leur part impliquées dans l’inhibition des facteurs de la prolifération (10,11).
ii) La phase tardive : Les SMC recrutées à la phase précoce acquièrent un phénotype pathologique suite à la stimulation excessive en facteurs de croissance. Ceci va engendrer une prolifération et une migration des SMC vers la néointima, puis une synthèse de matrice extracellulaire, aboutissant à une hyperplasie myo-intimale (8). Lorsque ces phénomènes de cicatrisation sont excessifs, ils se traduisent par la survenue d’une RIS.
La RIS est responsable d’une récidive de la symptomatologie chez les patients, et est susceptible de se compliquer par un phénomène de thrombose aigue. Il en résulte une morbimortalité importante, et une augmentation des dépenses de santé. A l’échelle mondiale, la RIS est un problème majeur de santé publique.
Concept et limites des stents actifs
Afin de limiter la RIS, il a été proposé d’enduire les stents de principes actifs limitant la prolifération des cellules musculaires lisses. Ces stents ont été appelés « actifs » (Drug-eluting stent, DES), par opposition aux stents « nus » utilisés jusqu’alors. In-vivo, sur modèle animal, les stents enduits de sirolimus ont démontré une réduction significative de la prolifération myo-intimale (12). En 2003, la Food and Drug Administration autorisait la mise sur le marché du stent actif Cypher® (Cordis Corporation, Miami, FL), libérant du sirolimus, puis en 2004 du stent TAXUS™ (Boston Scientific, Natick, MA, USA), libérant du paclitaxel. L’évaluation de ces stents au niveau coronaire chez l’homme a démontré leur efficacité sur la RIS, avec une incidence passant de 26,6% à 7,9% après 9 mois entre un stent nu et le stent Taxus® (13), et de 21,3% à 5,8% après 2 ans entre un stent nu et le stent Cypher® (14). Cependant, malgré l’amélioration constatée sur la RIS, des phénomènes de thromboses aigues tardives (TAT) ont été observées, avec des conséquences cliniques parfois fatales pour les patients.
Deux mécanismes ont été incriminés dans les TAT :
– Un retard de cicatrisation de la paroi vasculaire, lié au caractère non sélectif des drogues cytotoxiques utilisées, qui limitent la prolifération des cellules musculaires lisses, mais également des cellules endothéliales (15). Il en découle une réendothélialisation partielle des mailles du stent, dont une partie reste exposée au flux sanguin dans la lumière artérielle et engendre des phénomènes d’agrégation plaquettaire aboutissant à la thrombose.
– Des phénomènes d’hypersensibilité aux polymères non résorbables employés dans la conception des premiers DES (16), responsables d’une réaction inflammatoire locale aboutissant à un remodelage aberrant de la paroi et à un risque accru de thrombose.
De ce fait, les stents actifs de première génération n’ont pas démontré leur supériorité en termes de morbi-mortalité en comparaison aux stents nus (17), et le stent Cypher® a été retiré du marché en 2013. De plus, ils imposent la prise d’antiagrégants plaquettaires au long cours pour prévenir la TAT, avec un risque de complications hémorragiques. Trois grands axes de recherche scientifique sont actuellement développés afin d’optimiser les stents et limiter la RIS et la TAT :
– La plateforme, c’est-à-dire le stent en lui-même. La plupart des stents commercialisés sont en acier inoxydable, en alliage de chrome-cobalt (CrCo) ou en NiTiNOL (alliage de Titane et Nickel). Des stents résorbables, permettant de limiter l’irritation de la paroi vasculaire au long cours, sont en phase d’évaluation. Les résultats préliminaires des études cliniques, en particulier avec des stents en acide poly(L-lactique) (PLLA) étaient encourageants (18). Un premier stent (Absorb®, AbbotVascular, AbbottPark, IL) a été commercialisé, mais les résultats définitifs de ces essais cliniques ont été mitigés (augmentation du taux de thrombose de stent et d’infarctus du myocarde), entrainant son retrait.
– Le polymère qui transporte et définit la cinétique de libération du principe actif. Suite aux problèmes d’hypersensibilité rencontrés avec les polymères non résorbables, les dernières générations de stents n’utilisent pas de polymères (Principe actif adsorbé sur la plateforme comme pour le Zilver PTX®, CookMedical) ou des polymères biocompatibles totalement résorbables (par exemple, le stent Biomatrix®, Bionsensor Europe au PLLA).
– Le principe actif : La recherche s’oriente vers l’utilisation de drogues pro cicatrisantes, plutôt que des drogues cytotoxiques, qui inhiberaient sélectivement la prolifération des SMC tout en conservant ou en favorisant la réponse endothéliale.
Les DES de deuxième génération ont été conçus selon ces concepts (sauf ne ce qui concerne le choix du principe actif). Ces stents utilisent des polymères biorésorbables et/ou biocompatibles, combinées avec d’autres molécules thérapeutiques, la plupart appartenant à la famille des limus, telles que le zotarolimus (ENDEAVOR®, Medtronic, Santa Rosa, CA) ou l’everolimus (PROMUS®, Boston Scientific, Natick, MA et XIENCE®, AbbotVascular, AbbottPark, IL). Ils possèdent notamment des cinétiques de libération plus rapides, et une efficacité accrue, permettant de diminuer les concentrations locales. Ces stents, dits de « seconde génération », semblent présenter des résultats cliniques supérieurs à ceux rencontrés avec les stents actifs de première génération (19). La troisième génération de DES est basée sur des plateformes résorbables (en Poly(L-lactic acid) (PLLA)(18) ou en magnésium(20)), sur des stents sans polymères (polymer-free) ou sur des classes thérapeutiques n’appartenant pas aux cytotoxiques (probucol, antiCD34).
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Table des matières
CHAPITRE 1: INTRODUCTION GENERALE
1. Introduction
1.1. Athérosclérose et Principes du traitement
1.2. Resténose intra-stent
1.3. Concept et limites des stents actifs
2. Apport clinique des stents actifs – Revue de la littérature
2.1. Matériel et méthodes
2.2. Résultats
2.3. Discussion
2.4. Conclusion
3. Pistes de recherche et voies de développement
3.1. Les plateformes résorbables
3.2. Les polymères bioinspirés
3.3. Les systèmes « polymer-free »
3.4. Les principes actifs innovants et la thérapie ciblée
4. Hypothèses de travail
CHAPITRE 2: UN POLYMERE BIOISNPIRE ET BIOCOMPATIBLE, LA POLYDOPAMINE
1. Introduction
2. Produits, Matériels et Méthodes
2.1. Produits
2.2. Matériel et Méthodes
3. Résultats
3.1. Caractérisation de surface.
3.2. Expérimentations in-vitro
3.3. Evaluation in-vivo
4. Discussion
5. Conclusion intermédiaire
CHAPITRE 3 : VERS UNE PLATEFORME VERSATILE
1. Introduction
2. Produits, Matériels et Méthodes
2.1. Produits
2.2. Matériel et Méthodes
3. Résultats
3.1. Choix du donneur d’amines et de la stratégie d’enrichissement
3.2. Caractérisation de surface
3.3. Cytocompatibilité
4. Discussion
5. Conclusion intermédiaire
CHAPITRE 4: UN STENT PRO-CICATRISANT A L’HEMINE
1. Introduction
2. Produits, Matériels et Méthodes
2.1. Produits
2.2. Matériel et Méthodes
2.2.1. Préparation des échantillons
2.2.2. Validation de l’immobilisation d’hémine
2.2.3. Quantification de l’hémine greffée
2.2.4. Expérimentations in-vitro – Cytocompatibilité
2.2.5. Expérimentations in-vivo
2.2.6. Analyses statistiques
3. Résultats
3.1. Analyse qualitative indirecte du greffage de l’hémine
3.2. Analyse qualitative directe du greffage
3.3. Analyse quantitative du greffage de l’hémine
3.4. Expérimentations in-vitro
3.5. Expérimentations animales
4. Discussion
5. Conclusion intermédiaire
DICUSSION GENERALE ET PERSPECTIVES DE RECHERCHE
CONCLUSION GENERALE
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