Soutenance mémoire
Polarité, constante de dissociation, ratio de distribution
Le métoprolol possède un groupe ionisable qui est l’amine secondaire. La constante de dissociation (pKa) du métoprolol dans l’eau (force ionique : 0,1) à 25°C se trouve entre 8,9 et 9,7 (9). Comparé aux autres β-bloquants, le métoprolol s’avère être plus lipophile (à l’exception du propranolol) avec un coefficient de perméabilité (Log Kp) de 2,15 (10). Le métoprolol montre une faible hydrophilie (9).
Buts du traitement
Les visées du traitement de l’insuffisance cardiaque (IC) consistent à :
– prévenir l’évolution d’une dysfonction cardiaque asymptomatique vers une IC en éliminant les causes sous-jacentes de dysfonction ventriculaire (4).
– influer sur la progression de la maladie tout en maintenant ou en améliorant la qualité de vie (l’état fonctionnel et la capacité à l’effort). Les objectifs étant :
o d’augmenter le débit cardiaque, amener le sang oxygéné vers les organes vitaux et satisfaire les besoins métaboliques tissulaires.
o de soulager les symptômes de l’insuffisance cardiaque en diminuant les pressions de remplissage et le volume ventriculaire ou en inhibant les gênes d’éjection systolique (19).
– réduire la mortalité en se portant sur la prévention des circonstances de décès (aggravation progressive de la situation hémodynamique, mort subite par troubles du rythme cardiaque) (4).
Uniformité de teneur en principe actif
La Pharmacopée Européenne statue que le test d’uniformité de teneur prévaut lorsque la teneur en principe actif est inférieure à 25 mg ou inférieure à 25% de la masse du comprimé pour les comprimés pelliculés (31). Mais vu les fluctuations de doses liées au fractionnement de comprimé, le test d’uniformité de teneur est recommandé pour l’évaluation des produits qui pourraient engendrer des issues thérapeutiques critiques. La variation de teneur en principe actif des fragments est apparemment attribuable à la variation de masse occasionnée par le processus de fractionnement. Le coefficient de corrélation entre la masse et la teneur en principe actif des fragments est de 0,986 et 0,998 respectivement pour l’aténolol 100 et 50 mg (32). Cette variation de teneur dépasse les limites de spécifications pour 23,9 % des produits étudiés par Hill et al. en 2009 (5). Cette large variation des résultats d’uniformité de masse et de teneur des fragments est aussi rapportée par Na Zhao et al. en 2009 lors de l’évaluation de 4 produits à base de succinate de métoprolol (33).
ETUDE DES PARAMETRES DE DISSOLUTION
La Pharmacopée Européenne spécifie une valeur limite d’acceptation du taux de dissolution fixée à 80 % pour le test de dissolution des formes solides à libération conventionnelle (41). Ce taux est largement dépassé pour la préparation de métoprolol tartrate en comprimé : 99,7 % pour le lot de comprimés entiers. Comme le taux de dissolution du lot de comprimé entier est élevé, l’interprétation des valeurs de dissolution se portera surtout sur l’étude de la fluctuation du taux de dissolution au sein des lots de fragments de comprimé. La quantité de PA dissoute pour les lots de fragments de comprimés en rapport avec celle du lot de comprimés entiers (CE) (99,7 %) ne diffèrent pas significativement lors du fractionnement en moitié (99,4 %) et en quart de comprimés (97,4 %) contrairement au lot CH (124,4 %) dont la différence est significative à p = 0,05. Cette différence est aussi montrée par les valeurs des facteurs de dissolution lors de la comparaison des lots CE et CH, le facteur de différence f1 est de 24,6 (>15) et le facteur de similarité est inférieure à 50 (f2 = 30,35). Les comprimés entiers et les demicomprimés montrent une faible variabilité intra-lot (avec des valeurs respectives de l’écart type relatif ETR 1,17 % et 2,83 %) en termes de taux de dissolution. Cette uniformité intra-lot se perd avec le fractionnement vu que les ETR de la quantité de PA dissoute pour les lots CQ et CH sont respectivement de 16,42 % et 20,48 %, dépassant largement la valeur seuil de 6 %. Les variances de la quantité de PA dissoute de ces deux lots diffèrent significativement du lot de comprimé entier à un seuil p = 0,002. Lors de l’étude de l’influence du fractionnement en deux des comprimés de métoprolol sur les paramètres de dissolution, Vranic et al. en 2009 observaient que les profils de dissolution des comprimés entiers et des demi-comprimés montrent une similarité mutuelle en utilisant le test des facteurs de similarité f2 et de différence f1. Ils ont conclu que la formulation étudiée (comprimé de métoprolol tartrate à 200 mg) est éligible au fractionnement et peut être utilisée en thérapie tant en comprimé entier ou en demi-comprimé (7). Si on se base sur ces facteurs qui ne considèrent que les taux de dissolution, on en conclura que le fractionnement jusqu’au quart de comprimé n’est pas problématique. Cependant, d’autres paramètres sont à considérer, entre autres, l’exactitude du fractionnement et la modification induite par la rupture de l’intégrité du comprimé. La quantité de PA dissoute est corrélée à la masse du fragment de comprimé pour les 4 lots étudiés (p< 0,05). La variabilité de la quantité de PA dissoute semble être corrélée à la variation des masses des fragments. Un mauvais fractionnement aboutira à une variation de la quantité de PA dissoute. Le fractionnement affecte principalement la durée de désintégration. Par comparaison au lot de comprimé entier CE (22,6 ± 1,23 min), les temps de désintégration des lots de comprimés fragmentés diminuent significativement respectivement au seuil p =0,01 pour le lot CD (20,3 ± 0,41 min) ; p<0,001 pour les lots CQ (17,8 ± 1,33 min) et CH (13,2 ± 1,84 min). Pour les lots de comprimés entiers et demi-comprimés, la durée de désintégration n’est pas liée à la masse des fragments, contrairement aux lots CQ et CH où la liaison existe aux seuils respectifs p = 0,05 et p<0,001. La rupture de l’intégrité du comprimé ne modifie pas le taux de dissolution mais accélère la durée de désintégration des entités. Cette modification de la durée de désintégration affecte la cinétique de dissolution. L’accélération de la désintégration conduit à une libération spontanée des particules de principe actif contenu au sein des fragments de comprimé. Ce raccourcissement de la durée de libération du principe actif aura un impact sur la cinétique d’absorption du médicament. En termes de dissolution, le fractionnement en moitié de comprimés est acceptable vu le taux de dissolution, l’uniformité intra-lot et la durée de désintégration qui sont comparables à ceux du comprimé entier. Le fractionnement en quart de comprimés peut être réalisé en considérant quand même la variation intra-lot et la réduction de la durée de désintégration. Le fractionnement en huitième de comprimés est déconseillé vu l’augmentation de la quantité de PA dissoute (de l’ordre de 24,8 %) ; la grande variabilité intra-lot (20,48 %) mais surtout la réduction de la durée de désintégration (de l’ordre de 41,6 %). La variation de la quantité de PA dissoute et la durée de désintégration des comprimés dépendent de la variabilité de masse des fragments. L’appropriation de la préparation au fractionnement dépend de l’exactitude du fractionnement.
PERSPECTIVES
Notre étude pourrait être améliorée par l’étude de l’influence du fractionnement sur la cinétique de dissolution in vitro. Une étude plus approfondie de l’impact du fractionnement sur les paramètres pharmacocinétiques est à réaliser en incluant un nombre plus élevé de participants pour la détermination des modifications du profil pharmacocinétique. La suite de notre étude est de déterminer cliniquement l’impact des fluctuations journalières de doses par un suivi au quotidien du patient, un enregistrement des modifications des paramètres cliniques liées à la variation de masses de fragments de comprimé administrés. L’impact clinique est l’aboutissement final des variations liées au fractionnement du comprimé ; les résultats de cette étude clinique permettront de conclure véritablement sur l’appropriation du fractionnement du comprimé de métoprolol dans la prise en charge de l’insuffisance cardiaque. Une étude des alternatives au fractionnement du comprimé de tartrate de métoprolol serait indispensable afin de déterminer leur adéquation au cas du traitement de l’insuffisance cardiaque. Ainsi une étude de l’appropriation du fractionnement de la formulation à libération prolongée à base de succinate de métoprolol pourrait être faite. L’alternative de formuler des préparations à base de sel de métoprolol en granulés pourrait faire l’objet d’une étude intéressante, de même que l’évaluation du bénéfice obtenu avec cette formulation. Mais quelque soit la formulation à utiliser, une estimation des besoins en métoprolol et autres bêtabloquants utilisés dans le traitement de l’insuffisance cardiaque chronique constitue une perspective de travail indispensable. Une étude de la prévalence des cas d’insuffisance cardiaque, la prévalence des patients à défaillance cardiaque traités avec le métoprolol et autres bêtabloquants constitue un préalable à l’étude précédente.
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Table des matières
INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : RAPPELS
I. PROPRIETES DU METOPROLOL
I.1. INTRODUCTION
I.2. PROPRIETES PHYSICOCHIMIQUES
I.3. DONNEES PHARMACOCINETIQUES
II. ETUDES THERAPEUTIQUES DU METOPROLOL DANS LA PRISE EN CHARGE DE L’INSUFFISANCE CARDIAQUE
II.1. INSUFFISANCE CARDIAQUE
II.2. UTILISATION DU METOPROLOL DANS LE TRAITEMENT DE L’INSUFFISANCE CARDIAQUE
III. FRACTIONNEMENT DE COMPRIME
III.1. RAISONS DU FRACTIONNEMENT DE COMPRIME
III.2. CONSIDERATIONS RELATIVES AUX PROPRIETES DU COMPRIME
III.3. CONSIDERATIONS RELATIVES AUX CARACTERISTIQUES DU PATIENT
III.4. PARAMETRES DE QUALITE DU FRACTIONNEMENT DE COMPRIME
DEUXIEME PARTIE : METHODOLOGIE ET RESULTATS
I. METHODOLOGIE
I.1. TEST D’UNIFORMITE DE MASSE
I.2. TEST DE RESISTANCE A LA RUPTURE DES COMPRIMES
I.3. TEST D’UNIFORMITE DE TENEUR EN PRINCIPE ACTIF
I.4. TEST DE DISSOLUTION IN VITRO
I.5. DETERMINATION DE LA CONCENTRATION PLASMATIQUE EN METOPROLOL
I.6. DETERMINATION DE LA RELATION EFFET-CONCENTRATION DE METOPROLOL
II. RESULTATS
II.1. RESULTATS DU TEST D’UNIFORMITE DE MASSE
II.2. RESULTATS DU TEST DE DURETE
II.3. RESULTATS DE L’UNIFORMITE DE TENEUR EN PRINCIPE ACTIF
II.4. RESULTATS DE L’ESSAI DE DISSOLUTION IN VITRO
II.5. RESULTATS DE LA DETERMINATION DE LA CONCENTRATION PLASMATIQUE EN METOPROLOL
II.6. RESULTATS DU TEST PHARMACOLOGIQUE
TROISIEME PARTIE : DISCUSSIONS ET PERSPECTIVES
I. DISCUSSIONS
I.1. ETUDE DE L’UNIFORMITE DE MASSE DES FRAGMENTS
I.2. ETUDE DE LA PERCEPTION DE LA FACILITE DU CASSAGE
I.3. ETUDE DE LA DURETE
I.4. ETUDE DE L’UNIFORMITE DE TENEUR EN PRINCIPE ACTIF
I.5.INFLUENCE DES DIFFERENTS PARAMETRES SUR L’UNIFORMITE DE MASSE ET DE TENEUR EN PRINCIPE ACTIF
I.6. ETUDE DES PARAMETRES DE DISSOLUTION
I.7. ETUDE DES RESULTATS DE LA DETERMINATION DE LA CONCENTRATION PLASMATIQUE EN METOPROLOL
I.8. ETUDE DES RESULTATS PHARMACOLOGIQUES
II. SUGGESTIONS
II.1. UTILISATION D’AUTRES FORMULATIONS EXISTANTES
II.2. DEVELOPPEMENT DE NOUVELLES FORMULATIONS
II.3. RECOMMANDATIONS CLINIQUES
III. LIMITES
IV. PERSPECTIVES
CONCLUSION
ANNEXES
BIBLIOGRAPHIE
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