Complications précoces de la transplantation rénale

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Transplantation rénale ABO incompatible :

Historique de la transplantation rénale ABO incompatible :

La greffe rénale ABO incompatible n’est pas récente. La première tentative de greffe rénale ABO incompatible a été signalé en 1955 par Chung et al. [13]. Dans leur expérience, huit des dix greffes de rein ABOi ont été un échec dans les premiers jours postopératoires. Bien que d’autres tentatives de transplantation rénale ABOi aient été sporadiquement signalées notamment par Starzl en 1964, ces séries ont révélé des résultats médiocres avec un taux de survie du greffon d’environ 4% à un an [14-17]. Par conséquent, la greffe rénale ABOi fut abandonnée.
En 1981, la première greffe rénale ABOi réalisé par l’équipe belge du professeur Alexandre fut par hasard. Il s’agissait d’une greffe cadavérique d’un rein alloué par Euro-Transplant, et 48 heures plus tard, l’équipe fut informée d’une erreur de groupe sanguin (incompatibilité)
[3]. Le greffon rénal de groupe A est transplanté à un receveur O. La prise en charge immédiate consistera en des échanges plasmatiques, la perfusion de sérum anti-lymphocytaire, et une triple immunosuppression à base de cyclosporine A, d’azathioprine et de corticoïdes. Cela permettra une survie du greffon pendant 22 ans [27].
Un essai clinique intéressant a été signalé en 1987. Thielke et al. [18] ont montré que 12 des 20 greffes rénales ABOi avec des donneurs de groupe sanguin A2 à des receveurs O ont maintenu à long terme une bonne fonction de l’allogreffe.
Cette procédure est basée sur le constat que l’expression A2 de l’antigène A est beaucoup plus faible à la surface cellulaire que celle de A1. Malheureusement, cette option ne peut être utilisée que pour une minorité de patients, c’est-à-dire quand le donneur est A2.
En 1987, Alexandre et al. ont publié pour la première fois une série de 26 transplantations ABOi réussies [4,5,26]. Ils ont introduit un protocole de désensibilisation efficace incluant des échanges plasmatiques répétés avant la transplantation, permettant de réduire les titres d’anticorps anti-A ou anti-B (isoagglutinines), une trithérapie immunosuppressive pré- et post-greffe incluant cyclosporine, azathioprine et corticostéroïdes associée à un traitement d’induction par sérum anti-lymphocytaire et une splénectomie concomitante lors de la greffe empêchant la néoformation d’anticorps anti-A/B par les lymphocytes B dans la rate du receveur afin de minimiser le risque de rejet médié par les anticorps. La survie à un an du greffon était de 75% et celle du patient de 88%.
Ces efforts en matière de greffe rénale ABOi ont été considérablement amplifiés au Japon en raison de l’absence de greffe rénale à partir de donneurs décédés. Plus de 1000 greffes rénales ABOi ont été réalisés au Japon depuis 1989 [20]. Le pourcentage de greffes rénales effectuées au Japon à partir de donneur vivant ABOi a atteint 14% de tous les donneurs vivants.
Par la suite, des résultats remarquables ont été rapportés au Japon en utilisant des techniques récentes de désensibilisation et de nouvelles thérapies immunosuppressives.
Depuis les années 2000, face à ces très bons résultats, les Etats-Unis, le Canada et plusieurs pays européens (24 centres en Suède, Allemagne, Suisse, Royaume-Uni, Espagne…) ont débuté des programmes de transplantation rénale ABOi, la conditionsine qua non étant d’avoir un donneur vivant afin de pouvoir préparer le receveur.

Résultats cliniques publiés sur la greffe rénale ABOi :

Après l’utilisation du protocole de Stockholm décrit ci-dessus, les résultats ont été remarquables. Par exemple, dans l’étude de Tyden et al. [7], des receveurs ayant un titre d’anticorps anti-A ou anti-B à 1/128 étaient transplantés avec succès, sans aucun épisode de rejet aigu.
Montgomery [21] a rapporté dans une cohorte de 60 patients consécutifs greffés ABOi, une survie à  1 an du patient et du greffon de 96,3% et 98,3%, respectivement.
Oettl et al. [22] ont démontré un taux de survie de 100% des patients et des greffons à un an après la transplantation.
En outre, plusieurs centres de transplantation européens et japonais ont également montré que les résultats à long terme de la greffe rénale ABOi sont équivalents à la greffe rénale ABO compatible [19].
Genberg et al. [23] ont rapporté l’absence de différence en terme de fonction rénale du greffon, de survie des patients et du greffon et d’incidence de rejet aigu entre la greffe rénale ABOi et la greffe rénale ABOc après un recul moyen de trois ans. Tyden et al. [8] ont montré que la survie du greffon était de 97% pour la greffe rénale ABOi contre 95% pour la greffe rénale ABOc après 5 ans de suivie.
Tanabe et al. [24] ont résumé les résultats de 851 greffes rénales ABOi effectuées dans 82 établissements au Japon entre 1989 et 2005. La survie du greffon et du patient à cinq ans dans leur étude était respectivement de 79% et de 90%.
Fuchinoue et al. [25] ont rapporté un taux de survie du greffon à 5 ans de 100% tandis que Ishida et al. [20] ont obtenu à 10 ans une survie du greffon de 57% et une survie des patients de 89% sur plus de 130 patients après transplantation rénale ABOi.

Structure et expression des Antigènes tissulaires de groupe sanguin :

Karl Landsteiner (1868-1943), biologiste et médecin autrichien, découvrit en 1901 les groupes sanguins, antigènes et anticorps, en étudiant les phénomènes de coagulation. La loi de Landsteiner qui en découle démontre la relation inverse entre les antigènes exprimés à la surface des globules rouges et la présence physiologique d’anticorps, quand l’antigène correspondant dans le sérum est absent. Cette loi a permis de transfuser sans danger et efficacement, et a valu à son auteur le Prix Nobel de Médecine en 1930.
Les antigènes de groupe sanguin A, B, H et apparentés sont des polysaccharides de structure polymorphe synthétisés par un grand nombre d’enzymes spécifiques déterminées génétiquement, les glycosyltransférases [27]. Ces antigènes sont portés par les glycolipides membranaires des hématies, les cellules épithéliales et endothéliales et sont ainsi exprimés dans de nombreux tissus de l’organisme [28]. De ce fait, la dénomination d’antigènes tissulaires de groupe sanguin est plus appropriée que la simple dénomination d’antigènes de groupe sanguin [28].
Parmi tous les antigènes de groupes sanguins définis à ce jour, les antigènes ABO sont les plus importants en transplantation d’organes solides [3]. Ils sont considérés comme de véritables antigènes d’histocompatibilité et la transplantation rénale ABOi est associée à un rejet humoral, médié par les anticorps. Il se produit une liaison antigène-anticorps immédiate, une activation du complément, des thromboses vasculaires et une destruction de l’organe.
On distingue trois antigènes majeurs : A (sous-types A1 et A2), B, et H ou O. Seuls les antigènes A et B induisent des anticorps naturels (isoagglutinines : anti-A et anti-B). Ils sont exprimés sur les érythrocytes et sur d’autres tissus tels que l’endothélium vasculaire.
Sur l’endothélium rénal, seuls les antigènes A1 et B sont exprimés alors que les antigènes A2 ne le sont pas ou de façon très minime [3]. Ils ne dépendent pas des lymphocytes T de type 2 et sont de faibles inducteurs d’une réponse immunitaire T spécifique. Ainsi, la production d’anticorps anti-A et anti-B ne requiert pas la présence de lymphocytes T immuns. Cette situation pourrait expliquer un risque immunologique plus faible quand on transgresse l’incompatibilité ABO que quand on réalise une greffe rénale avec un cross-match positif [3]. Ainsi, les antigènes de groupe sanguin sont faiblement immunogènes comparativement aux antigènes HLA en rapport avec leur nature biochimique, leur distribution, leur niveau d’expression et, enfin, à l’absence de lymphocytes T mémoires [3].

Anticorps anti-A et anti-B :

Les anticorps anti-A et anti-B, dirigés contre les antigènes du système ABO, sont des anticorps présents naturellement, c’est à dire qu’ils existent de façon constante chez tout individu adulte qui ne possède pas le(s) antigène(s) A et/ou B, en dehors de toute stimulation antigénique. En fait, les antigènes A et B sont largement répandus dans l’environnement, en particulier chez les bactéries telles que la famille des entérobactéries. Ces anticorps dits “naturels ” correspondent en réalité à une immunisation acquise vis-à-vis d’antigènes étrangers ubiquitaires.
Les taux sériques de ces anticorps sont quantifiés par la détermination de l’activité d’hémagglutination en utilisant des hématies humaines comme cellules cibles. Mais cette méthode a une très grande variabilité inter-laboratoire [3]. La fiabilité des techniques d’hémagglutination est de un palier de titre et, par conséquent, une variation du titre de 2 paliers (c’est-à-dire de 4 à 16) est considérée comme une variation significative du taux d’anticorps [27].
La titration des anticorps anti-A ou anti-B peut être améliorée en utilisant des micro-colonnes en gel ou en utilisant la fluorescence-activated cell sorting (FACS) permettant de façon très précise de déterminer les isotypes des immunoglobulines anti-A ou anti-B et leurs sous-classes.
Le taux d’anticorps est exprimé sous forme d’un titre, qui est la dilution maximale du sérum du receveur provoquant l’hémagglutination. Les titres sont rapportés sous forme de titres NaCl et IAT (indirect antiglobulin test ou test de Coombs indirect) qui reflètent respectivement les anticorps hémagglutinants (principalement IgM) et immuns (principalement IgG).
Les individus du groupe sanguin O ont généralement des taux d’anticorps anti-A/B légèrement plus élevés que les individus des groupes A et B et les taux d’anticorps anti-A/B varient considérablement entre individus, mais le titre IAT est habituellement situé entre 16 et 256. Contrairement aux anticorps anti-A/anti-B, la présence d’anticorps dirigés contre des antigènes de groupes sanguins non A/non B, tels Rh, Kell, Duffy, ne semble pas affecter la survie du greffon rénal car ils ne sont pas exprimés sur l’endothélium vasculaire.

Désimmunisation en transplantation rénale ABO incompatible :

Le futur receveur d’une transplantation rénale ABOi nécessite une préparation préopératoire visant à diminuer le taux des anticorps anti-A/anti-B, à empêcher leur réapparition et à favoriser l’acquisition d’un état d’accommodation.
La désimmunisation en transplantation rénale ABOi permet l’épuration des anticorps anti-A ème ou anti-B empêchant la survenue d’un rejet aigu à médiation humorale à partir du 2 jour post-greffe. Ce rejet aigu n’est pas lié aux anticorps anti-A et anti-B naturels mais à la formation d’anticorps anti-A et anti-B de novo secondaires à la présence d’antigènes de groupes tissulaires ABO à la surface de l’endothélium vasculaire [3].
L’élément-clé est la diminution des IgG et IgM anti-ABO à des titres inférieurs ou égaux à 1/16e selon la plupart des équipes avant toute greffe rénale ABOi afin d’éviter un rejet humoral aigu immédiat [40]. Wilpert et al. [43] ont mis le seuil pour le titre d’anticorps anti-ABO en dessous de 1/4 avant la greffe, tandis que Chung et al. [13] ont choisi une limite de 1/32 avant la greffe rénale ABOi.
Ces anticorps peuvent être éliminés par des échanges plasmatiques, la double filtration plasmatique ou l’immunoadsorption spécifique ou semi-spécifique. Ces techniques diffèrent par leur degré de sélectivité.
Au cours des échanges plasmatiques, le plasma du receveur est retiré et remplacé par un liquide de substitution qui est soit l’albumine, soit du plasma frais congelé, soit une combinaison des deux. Chaque séance de plasmaphérèse élimine environ 20% des anticorps anti-ABO [40]. Mais cette technique n’est pas suffisamment sélective, mettant ainsi le patient
à risque d’hémorragies par perte des facteurs de la coagulation et à risque infectieux par perte des immunoglobulines, notamment antivirales et antibactériennes [40] d’où l’intérêt d’utiliser du PFC de type AB pour toutes les greffes rénales ABOi lors des dernières séances d’échanges plasmatiques avant la transplantation.
Deux techniques sont disponibles pour l’épuration sélective des immunoglobulines : après la séparation du plasma par centrifugation ou filtration, les immunoglobulines peuvent être filtrées de façon semi-sélective selon le principe de la plasmaphérèse en double filtration, ou elles peuvent être adsorbées sur des colonnes revêtues soit de protéines A (retenant essentiellement les IgG) soit d’immunoglobulines de mouton anti-immunoglobulines antihumaines ayant la plupart des isotypes des anticorps. Ces techniques n’entrainent pas la perte des facteurs de coagulation, diminuant ainsi le risque de saignement mais elles sont responsables d’une déplétion importante des IgG, augmentant le risque infectieux. D’où l’intérêt d’un traitement substitutif par immunoglobulines polyvalentes intraveineuses en post-greffe alors qu’il est à éviter en pré-greffe immédiate du fait du risque d’augmentation de la viscosité sanguine et par conséquent du risque accru de thrombose. Ces Ig IV ont également un effet immunomodulateur.
Pour la greffe rénale ABOi, il existe une colonne d’immunoadsorption antigène spécifique, appelé colonne Glycosorb® : sur une matrice de sépharose sont fixées des trisaccharides de synthèse, A, B ou AB, identiques aux épitopes antigéniques des groupes sanguins permettant ainsi l’épuration sélective des anticorps anti-A ou anti-B. L’ensemble du plasma est rendu au patient et aucun liquide de substitution n’est administré.
Trois études ont directement comparé des techniques différentes pour retirer ces anticorps. Dans deux d’entre elles, les patients traités par immunoadsorption spécifique d’antigènes ont été comparés avec des patients épurés par une immunoadsorption par immunoglobulines de mouton anti-immunoglobulines humaines. Il n’y avait pas de différence entre les deux groupes pour le nombre de séances requises, le rythme de décroissance des anticorps et le rebond des anticorps. Wahrmann et al. ont comparé quatre systèmes différents d’immunoadsorption chez 47 patients (huit candidats à une greffe rénale et 39 traités pour d’autres indications) : ils ont mesuré le titre des anti-A/anti-B par FACS. Ils ont trouvé que l’immunoadsorption semi-sélective (protéine A, peptide ligand ou immunoglobulines de mouton anti-immunoglobulines humaines) réduisait les isoagglutinines dirigées contre les groupes sanguins IgM et IgG3 de façon significativement moindre que les immunoadsorptions spécifiques. De fait, ils mettent en garde contre l’utilisation de ces immunoadsorptions non spécifiques pour les greffes rénales ABOi.
Il existe une controverse pour savoir quel titre d’isoagglutinine anti-A/anti-B maximum peut être toléré avant de mettre en place un protocole de désimmunisation dans le cadre d’une greffe ABOi. Une étude récente montrait que cela n’était pas raisonnable pour des titres au-delà de 1/256 e. Cependant, ces patients étaient désimmunisés par plasmaphérèse conventionnelle [29]. À l’inverse, en utilisant des immunoadsorptions sélectives ou semi-sélectives retirant ainsi les anticorps de façon plus efficiente, il a été rapporté une désimmunisation efficace alors que le titre des immunoglobulines était de 1/1024 en utilisant des colonnes spécifiques d’antigènes.
Par ailleurs, il n’est pas possible de prédire à l’avance, pour un patient donné, quelle sera la cinétique de décroissance de ses isoagglutinines. Cela pose donc des problèmes logistiques importants, d’une part dans les unités d’aphérèse, et d’autre part pour planifier la greffe donneur vivant. Dès que le taux des IgG et des IgM anti-ABO a atteint moins de 1/8, la greffe rénale doit se faire dans les douze heures. Il s’agit donc d’une greffe semi-élective, qui nécessite une grande disponibilité des chirurgiens, des anesthésistes, des biologistes et des immunologistes.
Quoi qu’il en soit, ces contraintes font que la désimmunisation dans le contexte d’une greffe rénale ABO-incompatible est limitée au donneur vivant.

Stratégies immunosuppressives en greffe rénale donneur vivant ABOi :

Les lymphocytes B sont des cellules présentatrices d’antigènes et précurseurs des plasmocytes producteurs d’anticorps dont les anticorps anti-ABO. Afin d’éviter la réapparition rapide des isoagglutinines après transplantation rénale et de limiter le risque de rejet vasculaire, la splénectomie simultanée à la greffe rénale ABOi était la règle initialement, permettant de diminuer le pool des lymphocytes B.
L’utilisation du rituximab, anticorps monoclonal dirigé contre CD20 exprimé à la surface des lymphocytes B, par l’équipe suédoise du Karolinska Institute de Stockholm [34], en 2002, a permis de ne plus recourir à la splénectomie. Administré en dose unique de 375 mg/m² 30 jours avant la date présumée de la transplantation, il est responsable d’une déplétion complète des lymphocytes B du sang périphérique maintenue jusqu’à environ un an post-greffe, avec très peu de risque de rebond des isoagglutinines après greffe. Il est associé à une meilleure survie du greffon à trois ans (95,8% vs 93,5%) et à une incidence moindre de rejet humoral à six mois (16,7% vs 26%), comparé à la splénectomie.
Shirakawa et al. [31], Nakao et al. [105] et Toki et al. [41] ont montré qu’une dose de rituximab de 200 mg/m2 ou 100 mg/m2 voir 50 mg/m², est aussi efficace sur la déplétion des lymphocytes B périphériques qu’une dose de 375 mg/m². De même, Fuchinoue et al. [25] ont révélé qu’il n’y avait pas de différence dans les taux de créatininémie à un an après la transplantation, quelle que soit la dose de rituximab.
Par ailleurs, le rituximab est efficace sur les cellules pré-B et les lymphocytes B mais pas sur les plasmocytes responsable de la production d’anticorps. Donc celui-ci ne permet pas à lui seul une déplétion efficace et prolongée des isoagglutinines anti-A/anti-B [32] et doit être associé à des échanges plasmatiques ou à des immunoadsorptions.
Pour ce qui est du traitement immunosuppresseur de maintenance en greffe rénale ABOi, aucun essai randomisé n’est à ce jour disponible [3]. Suite à une étude menée au Japon par Ishida et al. [33] comparant de façon séquentielle deux traitements immunosuppresseurs (un protocole initial utilisant la ciclosporine, l’azathioprine et les stéroïdes associés à la déoxyspergualine, et ultérieurement un protocole comportant du tacrolimus, du mycophénolate mofétil et des stéroïdes) associés à des séances de DFPP en prégreffe et d’une splénectomie lors de la greffe, la majorité des centres effectuant des greffes rénales ABOi utilise un traitement immunosuppresseur à base de tacrolimus, acide mycophénolique et corticoïdes. En effet, dans cette étude rétrospective, le traitement à base de tacrolimus était significativement meilleur en termes de survie du greffon rénal à long terme.

Dépôts de C4d sur les biopsies rénales :

Le C4d est un produit final de l’activation classique du complément qui peut être visualisé à la surface des cellules à proximité de la zone de liaison des alloanticorps à l’aide d’immunohistochimie ou d’immunofluorescence.
La mise en évidence d’un dépôt de C4d sur l’endothélium des capillaires péritubulaires traduit une réponse humorale au niveau du greffon rénal, par exposition d’antigènes à la surface des cellules endothéliales vasculaires aux anticorps spécifiques présents dans le sérum du receveur [3].
Ainsi, dans la greffe rénale ABOi, la présence de dépôts de C4d dans les capillaires péri-tubulaires, signifie que les antigènes de groupes sanguins ABO de la surface des cellules endothéliales ont été exposés aux anticorps dirigés contre les groupes sanguins ABO.
Selon la classification histologique de Banff, les critères d’un rejet humoral médié par les anticorps sont remplis lorsque des modifications histologiques spécifiques, des anticorps spécifiques du donneur dans le sérum et un dépôt de C4d sont mis en évidence.
Ceci ne semble toutefois pas être le cas pour les transplantations ABOi. Dans une analyse publiée récemment et portant sur 89 biopsies protocolaires de 48 transplants ABOi, 94% étaient C4d-positives mais 54% d’entre elles ne présentaient aucune modification histomorphologique de rejet. Parmi 250 biopsies témoins ABOc, seules 11% d’entre elles étaient C4d-positives, mais elles étaient toutes associées à des modifications histologiques signant un rejet humoral [35]. Les auteurs en ont déduit que la mise en évidence d’une positivité pour C4d dans une biopsie ABOi, chez un patient ayant un greffon fonctionnellement stable, n’était pas l’expression d’un rejet dans la plupart des cas, mais au contraire la conséquence d’une accommodation en voie d’aboutissement.
Pour savoir si les anticorps dirigés contre les antigènes tissulaires de groupes sanguins ABO dans la greffe rénale ABOi sont des anticorps naturels préformés ou synthétisé de novo, Takahashi et al. [36] ont réalisé chez 31 transplantés rénaux ABOi des biopsies consécutives du greffon rénal (biopsie d’implantation puis biopsie une heure plus tard, et biopsie protocolaire ou lors d’événements rénaux) recherchant la présence de C4d au niveau des capillaires péritubulaires. Comme groupe contrôle, ils ont étudié 37 transplantés rénaux ayant eu une greffe rénale ABOc durant la même période de temps. Dans le groupe de transplantés rénaux ABOi, des dépôts de C4d n’étaient jamais trouvés sur la biopsie d’implantation mais étaient en revanche observés dans 16,1 % des biopsies effectuées une heure après l’implantation et chez 70,9 % des biopsies ultérieures. Dans cette série, quatre des transplantés rénaux ABOi ont présenté un rejet vasculaire, dont trois irréversibles ; chez ces quatre patients, le marquage par C4d était négatif tant sur la biopsie d’implantation que sur la biopsie effectuée une heure plus tard alors qu’il était très positif sur la biopsie rénale effectuée lors de l’épisode aigu traduisant le fait que ce rejet vasculaire était dû à la synthèse de novo d’anticorps dirigés contre les antigènes tissulaires de groupe sanguin. Pour ce qui est de la biopsie rénale effectuée une heure après l’implantation et trouvant des dépôts de C4d, cela veut dire que ces derniers sont en rapport avec des anticorps naturels dirigés contre les antigènes tissulaires de groupes sanguins ABO. En revanche, pour expliquer la positivité du C4d sur les biopsies rénales ultérieures, il y a plusieurs mécanismes :
– dépôts de C4d dûs à la présence d’anticorps naturels tels que présents sur la biopsie effectuée une heure post-déclampage ;
– dépôts de C4d en rapport avec la synthèse de novo d’anticorps anti-A/anti-B ;
– dépôts de C4d dûs à la présence d’anticorps de novo anti-A/anti-B surimposés aux dépôts dûs aux anticorps naturels anti-A/anti-B [3].
Comme la désimmunisation prégreffe ne permet pas de retirer tous les anticorps anti-A/anti-B, cela peut expliquer la positivité pour le C4d sur la biopsie effectuée une heure après la transplantation dans 16,1 % des cas. Néanmoins, aucun de ces patients n’a fait de rejet vasculaire [3,36].
8- Concept d’accommodation :
Un état caractérisé par la survie et la poursuite de la fonction de l’allogreffe rénale ABOi en présence de la réapparition (après leur élimination initiale) des anticorps anti-ABH et d’un système du complément intact est qualifié d’accommodation [27].
Park et al. [42] ont défini l’accommodation dans la greffe rénale ABOi par l’association :
– Présence d’un anticorps anti-ABO détectable dans le sérum du receveur
– Histologie normale du greffon au microscope optique
– Présence de l’antigène A ou B dans le greffon
– Fonction rénale du patient identique à celle du patient greffé ABOc avec un DFG > 45 ml/min à une année post-greffe.
Les anticorps anti-ABO circulants sont produits à de très faibles taux par le receveur et se fixent sur les antigènes ABO exprimés à la surface de l’endothélium vasculaire et de l’épithélium tubulaire du greffon. La cascade du complément est activée comme le prouve le marquage C4d positif mais elle s’arrête avant le stade du complexe d’attaque membranaire.
Elle ne mène donc pas à la destruction du greffon. Cet état d’«accommodation» s’acquiert au cours des quinze premiers jours de la transplantation, au-delà desquels, il n’y a plus ou très peu de risques de rejet humoral.
Les mécanismes à la base de ce phénomène restent encore inconnus à ce jour mais plusieurs théories ont été proposées [27]. Une résistance active du greffon est le mécanisme actuellement retenu par le biais d’une diminution de l’activation de la glycosyltransférase
[38]. Cette enzyme responsable de la formation de l’antigène du groupe sanguin dans le rein du donneur, est inactivée en raison du traumatisme lié au prélèvement de l’organe (ischémie, conservation par le froid, reperfusion). Par conséquent, le rein du donneur, et plus précisément l’endothélium de ses vaisseaux, exprimerait moins d’antigènes du groupe sanguin et possèderait ainsi une antigénicité plus faible [37]. Ceci pourrait offrir une protection, du moins au cours de la phase précoce après la transplantation, contre le rejet dû aux anticorps.
Après quelques jours, généralement une semaine, la glycosyltransférase retrouve sa pleine activité, et les antigènes du groupe sanguin apparaissent sur l’endothélium du rein du donneur. Elle constitue une phase difficile d’un point de vue immunologique. En effet, en cas d’immunosuppression insuffisante, les cellules B productrices d’anticorps peuvent être stimulées au maximum en raison d’un afflux énorme de nouveaux antigènes et provoquer ainsi une réaction de rejet aigu. Si, au cours des premiers quinze jours, aucune réaction de rejet ne se produit, la glycosyltransférase perd de son activité, en raison d’une suppression due au système immunitaire du receveur dans le cadre d’une défense de l’hôte. D’autre part, les antigènes du groupe sanguin ne sont plus que faiblement immunogènes, même s’ils sont encore décelables sur l’endothélium. On peut dire alors que l’accommodation s’est produite mais on ne peut toutefois pas parler de tolérance puisque l’immunosuppression est toujours nécessaire.
Plusieurs centres réalisent systématiquement des séances d’immunoadsorption préemptive après une transplantation ABOi en attendant l‘accommodation [7, 38]. D’autres centres réalisent des immunoadsorptions à la demande, en fonction des titres des anticorps anti-A ou anti-B surveillés régulièrement.

Complications précoces de la transplantation rénale :

Complications chirurgicales :

Complications pariétales :

Infections pariétales :

Elles surviennent dans presque 5 % des cas [5], et sont devenues rare depuis l’utilisation de l’antibiothérapie prophylactique. Elles sont superficielles et/ou profondes. Les infections superficielles sont dues à une contamination par des germes cutanés tels que le Staphylococcus aureus. Elles sont alors traitées par une désunion cutanée permettant un drainage efficace et une cicatrisation secondaire. Il n’est pas nécessaire de mettre en place un traitement antibiotique sauf en cas de fièvre et, dans ce cas, il convient de s’assurer de l’absence d’un foyer infectieux profond. Les infections profondes notamment au site de la greffe rénale sont responsables de fièvre, de douleurs et d’empâtement au niveau de la loge de greffe rénale. Les causes favorisantes sont l’obésité, l’hématome, le diabète, les réinterventions et enfin une possible surimmunosuppression. Le traitement de ces infections associe un drainage percutané ou chirurgical avec prélèvement bactériologique et une antibiothérapie adaptée au germe trouvé.
L’infection au site de la greffe rénale peut être également secondaire au greffon d’où l’intérêt de cultiver le liquide de conservation du greffon (ou parfois la graisse périrénale, un fragment d’artère, de veine ou d’uretère) pour identifier un germe éventuel et prescrire une antibiothérapie adaptée. Il faut également mettre en place un drain aspiratif dans le site de la greffe rénale pendant 2 à 3 jours.

Hématomes de la paroi :

Ils sont habituellement bénins mais peuvent être importants, responsable d’un syndrome douloureux local et d’une déglobulisation évoquant une rupture du greffon. Ils sont favorisés par les troubles de la coagulation (traitement anticoagulant ou antiagrégant) [64] et peuvent justifier une reprise chirurgicale en urgence pour vérification de l’hémostase. La prévention repose sur une hémostase soigneuse.

Lymphocèle :

La lymphocèle est une collection de lymphe qui se développe en post-opératoire dans une cavité non épithélialisée. Sa fréquence réelle, aux alentours de 50 %, a été réévaluée avec la réalisation d’échographies systématiques [46]. Une augmentation de l’incidence a été signalée par les équipes utilisant les inhibiteurs des récepteurs mTOR [47,48].
La lymphocèle est le plus souvent liée à une lymphostase insuffisante chez le receveur. La lymphe proviendrait des lymphatiques iliaques du receveur et des lymphatiques du transplant lui-même. Elle est souvent asymptomatique et parfois entraine des signes liés à la compression des organes de voisinage :
– Insuffisance rénale obstructive par compression urétérale
– Ténesme par compression rectale ou dysurie par compression vésicale
– Œdèmes des membres inférieurs par compression veineuse ou lymphatique
Le diagnostic repose sur l’échographie systématique, la ponction de la collection ou la lymphographie. Le traitement est justifié si la collection est volumineuse, douloureuse ou si elle comprime la voie excrétrice du transplant. Il comporte en fonction de la sévérité de la lymphocèle des ponctions évacuatrices itératives, un drainage chirurgical ou une marsupialisation dans la cavité péritonéale.

Eventrations :

Elles représentent 3 à 5% des cas et sont favorisées par les reprises chirurgicales, le diabète, l’obésité, le rejet aigu, l’infection pariétale, les corticoïdes et enfin les inhibiteurs du mTOR [45]. Ces derniers, par leur propriété antiproliférative, retardent la cicatrisation et exposent au risque de désunion de la paroi musculaire. Le traitement repose sur les treillis synthétique chaque fois que nécessaire.

Complications vasculaires :

Hémorragie :

Au-delà du risque vital pour le receveur en cas de choc hémorragique, les saignements post-transplantation ont d’autres conséquences délétères : nécessité de transfusion et donc risque d’allo-immunisation, bas débit ou choc hypovolémique entraînant des complications cardiovasculaires (nécrose myocardique, thrombose du transplant), hématomes compressifs autour du greffon ou réalisant un obstacle extrinsèque à la voie excrétrice, surinfection d’hématomes et abcès profonds.
Elle peut survenir dans les suites immédiates, dès la fin de l’intervention. Elle est dans ce cas liée à un défaut d’hémostase au niveau du hile rénal et impose une réintervention chirurgicale. L’hémorragie peut aussi compliquer les biopsies percutanées et échoguidées des transplants rénaux (2,5 % des cas) ou plus rarement être localisé au niveau des anastomoses veineuse ou artérielle [45]. Les transplants avec artères multiples à partir de donneurs vivants comportent plus de risque d’hémorragie [49].
L’hémorragie par rupture du transplant, menaçant à la fois le transplant et le receveur, est exceptionnelle. La rupture artérielle du greffon se manifeste par une douleur violente de la fosse iliaque, un empâtement local, une anurie et des signes généraux d’hémorragie interne. Elle est souvent associée à un rejet aigu ou une thrombose veineuse et nécessite une intervention en urgence avec une hémostase de la plaie par des lambeaux musculaires ou matériel hémostatique résorbable ou treillis hémostatique résorbable dans lequel on entoure le rein afin de conserver le greffon mais la transplantectomie est souvent nécessaire.

Thromboses vasculaires :

Elles peuvent toucher l’artère ou la veine du transplant. Elles sont rares mais graves avec le plus souvent la perte du greffon. Le diagnostic est évoqué devant l’apparition rapide d’une anurie sur un transplant déjà fonctionnel, associée parfois à une hématurie macroscopique sans caillots. Le diagnostic est plus difficile devant un transplant non encore fonctionnel, d’où la nécessité de contrôler systématiquement la vascularisation du transplant par un doppler [45] dès le premier jour post-transplantation étayée par une élévation des LDH [46].
Les facteurs favorisants la survenue d’une thrombose vasculaire sont multiples [50, 64] :
– anastomose de mauvaise qualité
– lésions d’athérome chez le receveur et chez le donneur
– dissection de l’intima de l’artère du transplant passée inaperçue ou de l’artère iliaque au niveau de la zone de clampage
– donneur ou receveur âgé, greffons pédiatriques, patient hyperimmunisé
– anomalies anatomiques du greffon (artères multiples ou athéromateuses)
– ischémie froide prolongée (> 30 heures), transplantation itérative, rejet sévère
– morbidité du receveur (diabète, sepsis, hypotension artérielle)
– L’existence d’un anticorps antiphospholipide, d’un facteur V Leiden muté ou d’une mutation G20210A du gène de la prothrombine multiplieraient par trois environ le risque de thrombose.

Thrombose artérielle précoce :

La thrombose artérielle est très rare, de 1% à 2% [50], le plus souvent secondaire à une malposition de l’artère du greffon (plicature ou torsion) [51]. Elle est généralement responsable d’un infarcissement indolore de l’ensemble du greffon se manifestant par une anurie. Le diagnostic repose sur [51] :
– l’échodoppler qui montre un transplant hypoéchogène, sans flux intra-parenchymateux
– l’artériographie ou l’angioscanner rénal qui confirme l’occlusion proximale de l’artère rénale et implique la décision de détransplanter en dehors d’une thrombose très récente
En cas d’artères multiples, la thrombose peut toucher une branche de division de l’artère principale ou polaire et par conséquent n’entraîne pas la perte du transplant. Cette thrombose peut rester asymptomatique ou être responsable d’un infarctus segmentaire au niveau d’un pôle rénal et se manifeste par une insuffisance rénale aiguë fébrile avec élévation des LDH [64]. Elle peut aussi être à l’origine d’une HTA par ischémie parenchymateuse ou d’une fistule urinaire par nécrose du bassinet ou de l’uretère s’il s’agit une artère polaire inférieure. Aucune tentative de désobstruction n’est envisageable. Il faut se limiter à exciser les tissus nécrotiques et utiliser l’épiploon pour combler la perte de substance et aider à la cicatrisation.

Thrombose veineuse précoce :

L’incidence des thromboses veineuses varie de 0,5 % à 4 % [50]. La thrombose veineuse peut avoir lieu en post-opératoire immédiat, mais la plupart des cas surviennent entre 3 et 9 jours [46]. Elle a été rapportée plus fréquemment avec les transplants droits qu’avec les transplants gauches. La veine rénale, beaucoup plus courte à droite, risque d’être « aplatie » par la traction liée au positionnement du transplant, ce qui favoriserait sa thrombose. D’où la règle actuelle de garder la totalité de la veine cave inférieure du côté droit pour effectuer un allongement de la veine et diminuer ce risque.
Elle se manifeste par une baisse brutale du DFG, une fébricule, une oligurie et un gros rein douloureux [50]. Elle aboutit à l’infarctus et parfois à la rupture du greffon avec choc hémorragique. L’échodoppler montre un greffon volumineux avec absence de flux veineux et inversion du flux diastolique.
La thrombose veineuse est souvent secondaire à une faute technique mais peut être en rapport avec une compression de la veine rénale par un hématome ou une lymphocèle ou dans le cadre d’un rejet hyperaigu avec œdème interstitiel massif [50]. Le diagnostic est souvent tardif nécessitant une transplantectomie mais parfois quelques cas de sauvetage par thrombo-aspiration sont possibles [64].
Le véritable traitement est donc préventif : dépistage systématique la première semaine, allonger la veine rénale droite par un patch de VCI, éviter toute plicature ou traction sur le pédicule vasculaire, prescrire un traitement anticoagulant adapté et maintenir un état hémodynamique stable.

Hématurie :

Elle est quasi-constante mais de faible abondance et de courte durée. Son origine est souvent à l’extrémité distale de l’uretère du transplant. Elle se tarit en 2 à 3 jours sans mesure particulière. Elle est parfois abondante avec un risque de formation de caillots intra-vésicaux. Il faut alors les aspirer par voie endoscopique et mettre en place un lavage continu à faible débit par une sonde à double courant. L’hématurie peut aussi être consécutive à une biopsie du transplant. L’hématurie persistante et abondante après biopsie rénale justifie le recours à l’angiographie qui permet de faire le diagnostic d’une éventuelle fistule artérioveineuse et, le cas échéant, de la traiter par embolisation sélective.

Sténose de l’artère du greffon :

Elle survient, dans la majorité des cas, après le troisième mois et dans l’année qui suit la transplantation. Son incidence est variable, allant de 1 à 23% [50] expliqué par le dépistage « systématique ou non » par échodoppler permettant de découvrir des sténoses asymptomatiques. Le diagnostic est le plus souvent évoqué devant une HTA sévère ou réfractaire au traitement habituel, un souffle à l’auscultation du transplant et une altération de la fonction rénale avec parfois des œdèmes aigus du poumon en flash. L’examen de première intention est l’échodoppler qui montre, au niveau de la sténose, une accélération du flux sanguin avec des vitesses circulatoires laminaires très rapide (Vmax > 190 cm/s) associé à un écoulement sanguin turbulent en aval de la sténose. Le diagnostic doit être confirmé par une angio-IRM ou un angioscanner.
Les causes sont multiples et parfois associées [46] :
– lésions de l’intima lors du prélèvement (clampage, étirement, canulation) – malposition de l’artère ou du greffon responsable de plicature ou de torsion – incongruence anastomotique
– lésions athéromateuses des artères du donneur ou du receveur.
Le traitement est indiqué si la sténose est symptomatique > 60% [46] ou si le risque de thrombose est élevé, par une angioplastie transluminale avec ou sans stent. La reprise chirurgicale est indiquée en cas de sténoses précoces très serrées (4 à 8 premières semaines, en raison de la fragilité de l’anastomose), en cas de sténoses anastomotiques (risque accru de dissection) et en cas d’échecs de l’angioplastie transluminale.

Complications urinaires :

L’incidence des complications urinaires varie entre 5 et 15%.

Fistule urinaire :

Elles représentent les complications urologiques les plus fréquentes dans le premier mois post-transplantation. Elles varient de 2 à 5% [64]. Elles peuvent siéger à tous les niveaux mais sont surtout fréquentes en cas d’anastomose urétéro-urétérale ou pyélo-urétérale [45]. En cas d’anastomose urétéro-vésicale, la fistule urinaire est secondaire à une nécrose du bas uretère, malvascularisé et/ou traumatisé lors du prélèvement.
Le diagnostic est évoqué devant une douleur de la loge de greffe, un écoulement d’urine par le Redon urétéral encore en place ou par l’orifice cutané, une cassure de la diurèse, un œdème cutané surtout au niveau des organes génitaux externes et l’existence d’une collection latéro-vésicale ou périrénale anéchogène à paroi fine à l’échographie [64]. L’analyse biochimique est nécessaire pour faire la différence avec une lymphorrée. La cystographie ou l’uroscanner confirment le diagnostic. L’opacification par voie antégrade après pose d’une néphrostomie s’il existe une dilatation des voies urinaires, ou par voie rétrograde au cours d’une urétéropyélographie, constitue l’examen de référence permettant de localiser la fistule et d’en préciser l’importance. Ce dernier examen nécessite une anesthésie générale.
Le traitement repose sur le drainage des urines par sonde urétérale JJ et/ou vésicale et un drainage de l’urinome s’il existe. Une intervention chirurgicale est rarement nécessaire avec une réfection de l’anastomose urétéro-vésicale si l’uretère est suffisamment long et bien vascularisé, ou en utilisant l’uretère natif.

Obstruction urétérale :

L’obstruction urétérale au-delà du 1 mois reste fréquente de l’ordre de 5% [64]. Les causes sont multiples :
– Sténose anastomotique ou sténose de l’uretère distal d’origine ischémique
– Compression extrinsèque par un hématome ou une lymphocèle
– Caillot, lithiase, granulome distal, Fibrose péri-urétérale, tumeur urothéliale
La cause principale est la sténose de l’uretère distal d’origine ischémique. Le diagnostic est évoqué devant l’apparition d’une dilatation des cavités pyélo-calicielles du greffon rénal à l’échographie, associée à une insuffisance rénale.
La majorité des sténoses apparaissent dans l’année qui suit la transplantation, dont 70% dans les 3 premiers mois [45, 64]. Cependant, le risque augmente avec le temps, passant de 2% à 1 an à 9% à 10 ans [45]. Le siège de prédilection des sténoses, dans plus de 80% des cas, est l’anastomose urétéro-vésicale [45].
Le premier geste à réaliser est le drainage des voies excrétrices soit par la mise en place d’une sonde JJ par voie endoscopique, soit par la mise en place d’une néphrostomie percutanée sous contrôle échographique.
Une pyélo-urétérographie antégrade précise le siège de la sténose, son importance et sa longueur, ce qui permet de mieux adapter le traitement.
La prévention repose sur le respect de la vascularisation urétérale, la rigueur dans la réalisation de l’anastomose urétéro-vésicale et la mise en place d’une sonde double J.

Table des matières

PARTIE I : REVUE DE LA LITTERATURE
I- Transplantation rénale ABO incompatible
1. Historique de la transplantation rénale ABO incompatible
2. Résultats cliniques publiés sur la greffe rénale ABOi
3. Structure et expression des antigènes tissulaires du groupe sanguin
4. Anticorps anti-A et anti-B
5. Désimmunisation en transplantation rénale ABOi
6. Stratégies immunosuppressives en greffe rénale donneur vivant ABOi
7. Dépôts de C4d sur les biopsies rénales
8. Concept d’accommodation
II- Complications précoces de la transplantation rénale
1. Complications chirurgicales
1.1 Complications pariétales
1.1.1 Infections pariétales
1.1.2 Hématomes de la paroi
1.1.3 Lymphocèle
1.1.4 Eventrations
1.2 Complications vasculaires
1.2.1 Hémorragie
1.2.2 Thromboses vasculaires
1.2.3 Hématurie
1.2.4 Sténose de l’artère du greffon
1.3 Complications urinaires
1.3.1 Fistule urinaire
1.3.2 Obstruction urétérale
1.3.3 Reflux vésico-urétéral
2. Complications immunologiques
2.1 Rejet hyperaigu humoral
2.2 Rejet aigu cellulaire
2.3 Rejet aigu humoral
2.4 Rejet aigu tardif
3. Complications médicales
3.1 Insuffisance rénale aigue fonctionnelle
3.2 Reprise retardée de la fonction du greffon
4. Complications infectieuses
4.1 Infections virales
4.1.1 Cytomégalovirus
4.1.2 HHV-6 et HHV-7
4.1.3 Polyomavirus
4.1.4 Autres virus
4.2 Infections bactériennes
4.2.1 Infections urinaires
4.2.2 Pneumopathies
4.2.3 Infections du tube digestif
4.2.4 Infections fongiques
5. Complications métaboliques
5.1 HTA
5.2 Dyslipidémie
5.3 Diabète de novo post-greffe
5.4 Hyperuricémie et goutte
PARTIE II : NOTRE ETUDE
I- Matériels et Méthodes
1. Cadre de l’étude
2. Type et population d’étude
3. Schéma immunosuppresseur utilisé pour la greffe rénale ABOi
4. Objectifs de l’étude
5. Matériels
6. Méthodes
7. Définitions
8. Analyses statistiques
II- Résultats
1. Caractéristiques cliniques des donneurs et des receveurs
2. Survie des patients et du greffon rénal et RRF
3. Complications immunologiques
4. Complications chirurgicales
5. Complications hémorragiques
6. Complications infectieuses
7. Complications métaboliques et iatrogènes
8. Durée d’hospitalisation initiale
DISCUSSION
1. Survie des patients et du greffon rénal
2. Complications immunologiques
3. Complications chirurgicales
4. Complications hémorragiques
5. Complications infectieuses
6. Complications métaboliques et iatrogènes
CONCLUSION
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
ANNEXES

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