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Généralités concernant la réglementation Brésilienne.
D’une manière générale, la réglementation Brésilienne est composée de Résolutions (RDC – Resolução de Directoria Colegiada) émanant de l’Agence Nationale de Vigilance Sanitaire (ANVISA – Agência Nacional de Vigilância Sanitária en Portugais).
Elles sont numérotées ainsi : XXX/YYYY, la suite de X correspondant à un numéro d’attribution dans l’année et les quatre Y pour l’année de publication au Journal Officiel Brésilien (DOU – Diário Oficial da União).
Ces RDC sont divisées en chapitres eux-mêmes divisés en sections. Le corps du texte est composé d’articles.
L’ANVISA ne traduit pas en anglais ses publications. Les filiales Brésiliennes des industries pharmaceutiques se procurent les textes traduits soit via des organismes ou des associations, soit elles-mêmes en font la traduction. Ainsi, en annexes de cette thèse, les traductions des réglementations Brésiliennes ont été obtenues d’Interfarma, association Brésilienne de professionnels de l’industrie pharmaceutique, via la filiale Brésilienne de Sanofi.
La réglementation Brésilienne est spécifique aux produits biologiques, que ce soit la RDC 55/2010 (Annexe 1) concernant les enregistrements ou la RDC 49/2011 pour les changements post-enregistrement (Annexe 2).
Définitions réglementaires
Afin de comparer des réglementations relatives à un type particulier de médicaments (dans notre exercice, les médicaments biologiques), il convient tout d’abord de comparer les définitions légales dudit type de médicament, ainsi que toutes les définitions annexes.
En effet, un médicament peut être considéré comme biologique dans un pays mais ne pas l’être dans un autre. Par exemple, les insulines sont considérées comme telles en Union Européenne mais pas aux Etats-Unis.
D’une manière générale, il conviendra d’apporter une attention particulière à la sémantique lors de cette comparaison.
Il est donc question ici de comparer les définitions Brésiliennes et Européennes d’un produit biologique, mais également celles d’autres notions, comme par exemple celle des matières
premières.
Définitions selon la réglementation Européenne.
L’Union Européenne défini comme médicament biologique (Directive 2001/83/CE, modifiée par la Directive 2012/26/CE, Annexe I, Partie I, 3.2.1.1.b.) :
« Un produit dont la substance active est une substance biologique. Une substance biologique est une substance qui est produite à partir d’une source biologique ou en est extraite et dont la caractérisation et la détermination de la qualité nécessitent une combinaison d’essais physico chimico-biologiques, ainsi que la connaissance de son procédé de fabrication et de son contrôle. Sont considérés comme médicaments biologiques: les médicaments immunologiques et les médicaments dérivés du sang et du plasma humains définis respectivement à l’article 1er, paragraphes 4 et 10; les médicaments entrant dans le champ d’application de la partie A de l’annexe du règlement (CEE) 2309/93; les médicaments de thérapie innovante définis dans la partie IV de la présente annexe.
Toute autre substance utilisée pour la fabrication ou l’extraction de la ou des substances actives mais dont cette substance active n’est pas directement dérivée, comme les réactifs, les milieux de culture, le sérum de veau fœtal, les additifs, et les tampons utilisés en chromatographie, etc. sont réputées être des matières premières. »
Il est également précisé que « Pour les médicaments biologiques, on entend par matières de départ toute substance d’origine biologique telle que des micro-organismes, des organes et des tissus d’origine végétale ou animale, des cellules ou liquides biologiques (dont le sang ou le plasma) d’origine humaine ou animale, et des constructions cellulaires biotechnologiques (substrats cellulaires, qu’ils soient recombinants ou non, y compris des cellules souches). ».
A cette définition générale des produits biologiques, il convient d’ajouter les définitions particulières, des médicaments immunologiques, de thérapie innovante et dérivés du sang ou du plasma humains données par cette même Directive (Titre I, article premier, respectivement alinéas 4, 4 bis et 10).
Définitions selon la réglementation Brésilienne.
Au Brésil, les mêmes produits sont définis comme suit (Résolution RDC 55/2010, Chapitre I, Article 2, XV) :
« Médicament biologique connu ou non nouveau, contenant une molécule ayant une activité biologique connue, déjà enregistré au Brésil et qui a subit toutes les étapes de production (formulation, conditionnement, lyophilisation, étiquetage, packaging, stockage, contrôle qualité et libération du produit biologique en vrac pour utilisation) ».
A cette définition du produit biologique s’ajoutent notamment trois définitions annexes :
– « Nouveau Produit biologique (Article XX) : Produit biologique, pas encore enregistré au Brésil, contenant une molécule contenant une activité biologique connue, et qui a subi toutes les étapes de production (formulation, conditionnement, lyophilisation, étiquetage, packaging, stockage, contrôle qualité et libération du nouveau produit biologique en vrac pour utilisation). »
Ainsi, nous pouvons remarquer que la réglementation Brésilienne distingue un produit biologique nouveau (non encore enregistré au Brésil) à un produit biologique non nouveau (donc déjà enregistré au Brésil) et pour lesquels l’activité biologique est connue.
– « Médicament biologique (Biodrug, article IV) : médicaments obtenus à partir de fluides biologiques ou de tissus d’origine animale ou par des procédés biotechnologiques. ».
– « Produit biotechnologique (Article XXII) : Produit pharmaceutique d’origine biologique, obtenu par un procédé biotechnologique, ayant des buts prophylactiques, curatifs, palliatifs ou diagnostiques in vivo. ».
Il est à noter que les définitions proposées par l’ANVISA sont orientées sur le procédé d’obtention du médicament et sur la notion d’enregistrement du produit au Brésil ou non.
Comparaison des définitions
En vue d’établir une comparaison la plus précise possible entre les définitions des deux Agences, nous devons retrouver dans la réglementation Brésilienne les 3 points définis par l’EMA dans sa définition, à savoir :
– La notion explicite de substance active biologique :
Par la définition de « médicament biologique » (voir paragraphe 2.1.2.2), la RDC 55/2010 donne sensiblement la même approche que l’Union Européenne, à savoir la notion de source biologique.
– Une liste de médicaments considérés comme médicaments biologiques.
L’article 4 (Chapitre I, section III) de la Résolution RDC 55/2010 fourni une liste exhaustive des produits biologiques et contient :
ü Les vaccins
ü Le sérum Hyper Immun
ü Les Hémodérivatifs (produits dérivés du sang)
ü Les biodrugs (Médicaments obtenus à partir de fluides biologiques ou de tissus d’origine animale ou par des procédés biotechnologiques)
ü Les Anticorps Monoclonaux
ü Les produits contenant des microorganismes vivants, atténués ou morts.
L’article suivant précise que la Résolution 55/2010 ne s’applique pas aux antibiotiques et estrogènes conjugués semi-synthétiques, probiotiques et allergènes qui sont réglementés par d’autres standards.
En effet, les allergènes sont réglementés par le RDC 233/2005 et les probiotiques par la RDC 323/2003.
En revanche, la définition Européenne (voir paragraphe 2.1.2.1.) selon la Directive 2001/83/CE liste les médicaments suivants en tant que biologiques en renvoyant vers d’autres articles voire à d’autres textes pour la définition précise, voici ce qui ressort de la recherche :
ü Les médicaments immunologiques, définis à l’article 1er ; paragraphe 4 et comprenant les vaccins, toxines, sérums et allergènes.
ü Les médicaments dérivés du sang et du plasma humains définis à l’article 1er, paragraphe 10.
ü Les médicaments entrant dans le champ d’application de la partie A de l’annexe du règlement (CEE) 2309/93 (abrogé par le règlement 726/2004/CE), c’est-à-dire ceux obtenus par des procédés biotechnologiques.
ü Les médicaments de thérapie innovante définis dans la partie IV de l’annexe I de la présente Directive et comprenant les médicaments de thérapie génique (contenant un acide nucléique recombinant) et somatique (contenant des cellules ou des tissus ayant fait l’objet de manipulation substantielle).
Nous pouvons ainsi remarquer que plusieurs types de médicaments sont considérés comme biologiques au Brésil comme en Europe, il s’agit entre autres des vaccins, sérums, des produits dérivés du sang ou du plasma.
En revanche, les allergènes sont considérés comme médicaments biologiques (immunologiques) en Europe mais pas au Brésil.
– Les notions de matières premières et de matières de départs.
La définition Européenne de matière de départ est donnée au paragraphe 2.1.2.1. En effet, la traçabilité des matières premières est particulièrement importante pour la sécurité virale des produits biologiques issus de matières d’origine animale et/ou humaine, susceptibles de transmettre des encéphalopathies spongiformes (appelées également EST pour Encéphalopathies Spongiformes Transmissibles).
La réglementation Brésilienne ne donne quant à elle aucune définition précise de ce que l’on peut considérer comme matière de départ (ou matière première) d’un produit biologique.
Il faut se référer aux définitions générales de ces produits (voir paragraphe 2.1.2.2) pour apprendre que les produits biologiques s’obtiennent « à partir de fluides biologiques ou de tissus d’origine animale ou par des procédés biotechnologiques ».
Concernant ce point, la réglementation Brésilienne est moins précise que la réglementation Européenne.
La définition des produits biologiques n’est qu’un exemple pour illustrer les différences entre l’U.E. et le Brésil, en effet, beaucoup d’autres notions sont définies par les deux réglementations, et très souvent avec des subtilités d’interprétations.
Il est à noter que l’ANVISA fait la distinction entre les différents fabricants selon les étapes qui les concernent (produit biologique en vrac, mise en conditionnement primaire, ou secondaire etc.) et également en fonction de leur localisation géographique (au Brésil ou à l’étranger). Dans le cas d’un produit fabriqué à l’étranger, l’ANVISA exige entre autres que ce produit soit enregistré dans le pays de fabrication.
D’une manière générale, il est primordial d’étudier les différences d’approche des agences et l’esprit des réglementations qu’elles proposent.
Dans le cas présent, les définitions sont assez proches pour admettre en tant que produit biologique les mêmes produits, mis à part les allergènes.
Obtention d’AMM d’un produit biologique.
Cette section a pour but de comparer les requis réglementaires demandés par l’ANVISA à ceux de l’EMA dans le cadre d’une demande d’Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) d’un Produit Biologique.
Présentation de la réglementation Européenne : La Directive 2001/83/CE modifiée.
Evolution de la réglementation Européenne
Historiquement, la réglementation Européenne comportait 31 Directives (11 directives et 20 de leurs modifications), toutes abrogées (ainsi que leurs modifications successives) par la 2001/83/CE.
La Directive 2001/83/CE concerne tous les médicaments à usage humains, qu’ils soient biologiques ou non, néanmoins, il est précisé que certains articles concernent – exclusivement ou non – les médicaments biologiques.
La présente Directive fait référence à d’autres textes juridiques (Directives, Règlements, décisions) qu’il faut prendre en compte en fonction de leur champ d’application :
Les Directives :
– 84/466/Euratom (mesures fondamentales relatives à la protection radiologique des personnes soumis à des examens et traitements médicaux), abrogée par la directive 97/43/Euratom,
– 80/836/Euratom (modification des directives fixant les normes de base relatives à la protection sanitaire de la population et des travailleurs contre les dangers résultants des rayonnements ionisants), abrogée par la directive 96/29/Euratom,
– 84/450/CEE (rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives en matière de publicité trompeuse), abrogée par la directive 2006/114/CE,
– 89/552/CEE (Coordination rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives à l’exercice d’activités de radiodiffusion télévisuelle), abrogée par la directive 2010/13/UE,
– 2001/20/CE (application des bonnes pratiques cliniques), abrogée par la Directive 536/2014/UE,
– 85/374/CEE (concernant la responsabilité du fait des produits défectueux),
– 2003/94/CE (établissant les principes et lignes directrices des BPF des médicaments à usage humains – y compris les médicaments expérimentaux),
– 87/22/CEE (Mise sur le marché des médicaments de haute technologie, notamment ceux issus de la biotechnologie), abrogée par la directive 93/41/CEE,
– 98/34/CE (procédure d’information dans le domaine des normes et réglementations techniques),
– 2000/31/CE (Directive sur le commerce électronique),
– 2002/98/CE (Normes de qualité et de sécurité concernant le sang humain et les composants sanguins),
– 91/356/CEE (Principes et lignes directrices pour les BPF), abrogée par la Directive 2003/1994/CE,
– 87/18/CEE (Application des BPL et au contrôle de leur application pour les essais sur les substances chimiques), abrogée par la Directive 2004/10/CE,
– 88/320/CEE (Vérification des BPL), abrogée par la Directive 2004/9/CE,
– 2001/18/CE (Dissémination volontaire d’OGM dans l’environnement),
– 78/25/CEE (concernant les matières pouvant être ajoutées aux médicaments en vue de leur coloration), abrogée par la Directive 2009/35/CE,
– 94/36/CE (concernant les colorants destinés à être employés dans les denrées alimentaires), abrogée par le Règlement 1333/2008/CE,
– 2000/70/CE (concernant les dispositifs médicaux incorporant des dérivés stables du sang ou du plasma humains),
– 93/42/CEE (relative aux dispositifs médicaux),
– 2004/23/CE (Etablissement de normes de qualité et de sécurité des tissus et cellules humains),
– 90/385/CEE (Concernant les dispositifs médicaux implantables actifs),
– 2003/32/CE (spécifications détaillées concernant les dispositifs médicaux fabriqués à partir de tissus d’origine animale), abrogée par le Règlement 722/2012/UE.
Les Règlements :
– 2309/93/CEE (établissement de procédures communautaires pour l’autorisation et la surveillance des médicaments à usage humain ou vétérinaire et instituant une agence européenne pour l’évaluation des médicaments), abrogé par le Règlement
726/2004/CE,
– 1394/2007/CE (concernant les médicaments de thérapie innovante),
– 726/2004/CE (établissant des procédures communautaires pour l’autorisation et la surveillance des médicaments et instituant un Agence Européenne des médicaments),
– 1901/2006/CE (Concernant les médicaments à usage pédiatrique),
– 141/2000/CE (Concernant les médicaments orphelins),
– 1084/2003/CE (concernant les modifications des AMM obtenues par les procédures décentralisées ou de reconnaissance mutuelle), abrogé par le Règlement 1234/2008/CE,
– 1085/2003/CE (concernant les modifications des AMM obtenues par la procédure centralisées), abrogé par le Règlement 1234/2008/CE,
– 541/95/CE (examen des modifications des termes d’une autorisation de mise sur le marché d’un médicament délivrée par l’autorité compétente d’un Etat membre), abrogé par le règlement 1084/2003/CE, lui-même abrogé par le règlement 1234/2008/CE, présenté à la partie suivante,
Les décisions :
– 1999/468/CE (fixant les modalités de l’exercice des compétences conférées à la Commission), abrogée par le Règlement 182/2011/UE,
– 86/346/CEE (Acceptation de l’accord Européen relatif à l’échange de substances thérapeutiques d’origine humaine),
– 75/320/CEE, (création du comité des spécialités pharmaceutiques et le comité pharmaceutique).
Il est à noter que la Directive 2001/83 a été modifiée ou amendée plus d’une centaine de fois depuis sa version originale.
La version de la Directive 2001/83/CE étudiée ici est la dernière version consolidée du 16 Novembre 2012, également disponible sur le site EUR-Lex30.
Présentation de la Directive 2001/83/CE modifiée :
Quatorze Titres composent cette Directive et voici leurs champs d’application :
– Le Titre I donne les définitions (la définition des produits biologiques est donnée en Annexe I).
– Le Titre II rappelle le champ d’application de la Directive soit les médicaments à usage humain, il y est précisé :
O qu’en cas de doute sur le statut de médicament du produit, les dispositions de la Directive s’appliquent),
O que la Directive ne s’applique entre autres pas aux préparations magistrales ni officinales.
– Le Titre III est divisé en cinq Chapitres :
O le Chapitre 1 traite des requis réglementaires en vue de l’obtention de l’AMM,
O le Chapitre 2 concerne les dispositions particulières applicables aux médicaments homéopathiques,
O le Chapitre 2 bis de celles applicables aux médicaments traditionnels à base de plantes,
O le Chapitre 3 décrit la procédure d’AMM centralisée,
O le Chapitre 4 décrit les procédures décentralisée et de reconnaissance mutuelle.
– Le Titre IV concerne les conditions de fabrication et d’importation.
– Le Titre V décrit les informations devant figurer sur l’étiquetage et la notice.
– Le Titre VI donne la classification des médicaments et les critères associés. Les deux classes de médicaments sont : les médicaments à prescription médicale obligatoire et ceux non soumis à prescription.
La première catégorie comporte des sous-catégories : à délivrance renouvelable ou non, médicaments soumis à prescription médicale spéciale, et les médicaments sur prescription médicale dite « restreinte », réservés à certains milieux spécialisés.
– Le Titre VII traite de la distribution en gros et du courtage de médicaments.
– Le Titre VII bis traite de la vente à distance au public.
– Les Titres VII et VII bis traitent de l’information et de la publicité pour des médicaments.
– Le Titre IX concerne la Pharmacovigilance et comporte 5 Chapitres :
O le Chapitre I donne les dispositions générales.
O le Chapitre 2 traite de la transparence et des communications,
O le Chapitre 3 est divisé en 5 sections traitant successivement de l’enregistrement et de la notification des effets indésirables suspectés, des rapports périodiques actualisés de sécurité, de la détection des signaux, de la procédure d’urgence de l’Union puis de la publication des évaluations.
O le Chapitre 4 concerne la surveillance des études de sécurité post autorisation.
O le Chapitre 5 concerne l’exécution, la délégation et les lignes directrices.
– Le Titre X traite des dispositions particulières concernant les médicaments dérivés du sang et plasma humains.
– Le Titre XI concerne la surveillance par les autorités compétentes et les sanctions applicables.
– Le Titre XII instaure la création d’un Comité permanent des médicaments à usage humain au sein de l’EMA (CHMP Committee for Medicinal products for Human use).
– Le Titres XIII et XIV donnent respectivement les dispositions générales de mise en œuvre de la directive par les Etats Membres et les dispositions finales de la directive, c’est-à-dire la liste des textes abrogés et la date d’entrée en vigueur de la Directive.
Faisant suite au corps de la Directive, trois annexes y sont attachées :
– L’annexe I traite successivement en 4 parties :
O du dossier standardisé d’AMM et de ses exigences,
O des exigences spécifiques du dossier d’AMM (notamment concernant les biosimilaires),
O des exigences concernant les médicaments particuliers (notamment des produits biologiques),
O des exigences concernant les médicaments de thérapie innovante (médicaments de thérapie génique ou de thérapie cellulaire somatique).
– L’annexe II liste en deux parties :
O les directives abrogées, avec leurs modifications successives (les champs d’application n’y figurant pas, veillez-vous reporter à la liste disponible au début du chapitre 2.2.1.1),
O les délais de transposition en droit national des directives abrogées.
– L’annexe III est un tableau de correspondance entre les directives abrogées et la présente Directive. Les articles repris des anciens textes y figurent.
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Table des matières
INTRODUCTION
1. Le Brésil
1.1. Le Brésil : Démographie médicale et accès aux soins
1.1.1. Le Système Unique de Santé.
1.1.2. La mise en place de nouveaux programmes et réformes
1.2. Instances décisionnaires et approbatrices des produits de santé.
1.2.1. L’Agence Nationale de Santé Complémentaire (ANS)
1.2.2. L’Agence Nationale de Vigilance Sanitaire (ANVISA)
1.2.3. L’Institut National de Sécurité Sociale (INSS)
1.2.4. L’Institut National de Propriété Industrielle (INPI)
1.3. L’industrie pharmaceutique au Brésil
1.3.1. L’accès au marché pharmaceutique Brésilien.
1.3.2. L’implantation industrielle pharmaceutique au Brésil.
2. Comparaison des réglementations Européennes et Brésiliennes concernant les produits biologiques
2.1. Généralités et définitions réglementaires
2.1.1. Généralités
2.1.2. Définitions réglementaires
2.2. Obtention d’AMM d’un produit biologique
2.2.1. Présentation de la réglementation Européenne : La Directive 2001/83/CE modifiée.
2.2.2. Présentation de la réglementation Brésilienne.
2.2.3. Comparaison des réglementations.
2.3. Approbation d’une modification post-enregistrement pour un produit biologique.
2.3.1. Présentation de la réglementation Européenne : Le Règlement 1234/2008/CE modifié.
2.3.2. Présentation de la réglementation Brésilienne : La Résolution RDC 49/2011.
2.3.3. Comparaison des requis règlementaires
Conclusion
Bibliographie
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