Comparaison des patients sous prophylaxie avant et après sa mise en route

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Coagulation chez l’hémophile

Le syndrome hémorragique est secondaire au défaut qualitatif ou quantitatif du FVIII ou FIX. Ces facteurs correspondent à une étape indispensable dans l’hémostase. Leur absence ou leur mauvais fonctionnement entraîne un caillot de mauvaise qualité à l’origine des saignements primaires ou de leur reprise.
La sévérité du type d’hémophilie dépend du taux du facteur anti-hémophilique (FAH). Il existe en général une corrélation entre le taux circulant de FAH et les manifestations hémorragiques.
Cependant, le fait qu’il existe deux voies, d’une part une voie directe d’activation du facteur X par le facteur VII et d’autre part une voie indirecte passant par le complexe anti hémophilique, explique pourquoi l’hémophile ne saigne pas en permanence : la coagulation reste possible (39, 43).

Diagnostic

Diagnostic positif

Diagnostic clinique

Circonstances de découverte

Les circonstances diagnostiques sont variées. Il peut s’agir (18):
• De la survenue de manifestations hémorragiques insolites chez un enfant de moins d’un an, telles que des ecchymoses multiples, un gros hématome du front ou de la fesse, des hématomes au niveau des sites de prélèvement sanguin, d’injection intramusculaire ou de vaccination.
• Plus rarement d’un accident grave, par exemple une hémorragie intracrânienne à la période néonatale ou plus tard après un traumatisme minime.
• D’un dépistage lors d’un bilan d’hémostase demandé en raison d’antécédents familiaux d’hémophilie ou dans le diagnostic anténatal chez une femme conductrice.
• De la découverte du déficit lors d’un bilan préopératoire systématique. Ce sont, le plus souvent, les formes modérées ou mineures pour lesquelles la rareté des manifestations hémorragiques rend le diagnostic tardif.
• Dans certains cas, le diagnostic est évoqué à la suite d’une hématurie ou d’une hémorragie digestive.
La maladie n’étant pas détectée systématiquement à la naissance, le diagnostic est évoqué sur l’observation d’hémorragies provoquées, prolongées, à chaque blessure et sur la fréquence des hématomes.
En Afrique, la circoncision reste le mode de découverte le plus fréquent de cette affection (24).

Manifestations cliniques

Le tableau clinique est le même dans les 2 types d’hémophilie. Selon la sévérité de la maladie on distingue trois formes : majeure, modérée et mineure(26, 43).

Forme majeure

L’hémophilie se manifeste par des accidents hémorragiques, dont les plus fréquents intéressent l’appareil locomoteur (muscles, articulations, os) (43).

Hémorragies non extériorisés

 Hémarthroses (20, 39, 69)
Les hémarthroses sont des épanchements sanguins intra-articulaires. Ce sont les accidents hémorragiques les plus fréquents chez l’enfant hémophile (8).
Les premières hémarthroses apparaissent vers l’âge de 2 à 4 ans lors de l’apprentissage de la marche pour des traumatismes minimes ou de manière spontanée.
Les articulations les plus atteintes sont les genoux, coudes et chevilles suivies en fréquence par les épaules et les hanches. Les autres articulations (poignets, mains, pieds) sont plus rarement affectées.
o Hémarthroses aigues (figure 8)
Elles se caractérisent par :
• Une douleur brutale, vive et permanente exacerbée par la mobilisation et la palpation. Elle est calmée en quelques heures par l’administration de FAH en dose efficace.
• Une tuméfaction articulaire
• Une augmentation de la chaleur locale
• Une limitation de la mobilité et une attitude antalgique en flexion
entrainant parfois une raideur musculaire.
Des signes annonciateurs sont souvent rapportés par les patients (picotements notamment). La mesure du flexum permet le suivi évolutif.
o Arthropathie subaigue
L’arthropathie subaiguë, débutant après au moins deux épisodes aigus, lorsque se développent un épaississement des tissus mous péri-articulaires, une limitation des mouvements d’origine cartilagineuse et une atrophie musculaire secondaire à l’impotence fonctionnelle.
o Arthropathie chronique
Elle est fréquente et secondaire à la récidive des hémarthroses. Elle se traduit par une déformation et une limitation de l’articulation ainsi que par une diminution de la force musculaire. C’est une complication très invalidante à long terme d’où l’intérêt d’un traitement précoce des hémarthroses.
 Hématomes (3, 39) (figure 9)
Les hématomes sont des hémorragies développées à l’intérieur des muscles. Ils peuvent se manifester dans tous les muscles spontanément ou à l’occasion de traumatismes minimes. Le muscle devient douloureux et gonflé.
Leur gravité est liée soit à leur volume (risque de spoliation sanguine), soit à leur localisation.
Moins fréquents que les hémarthroses et post-traumatiques dans 50% des cas, les hématomes musculaires se prêtent à plusieurs classifications :
• suivant l’accessibilité des muscles touchés, on oppose les hématomes superficiels (muscles des membres ou de la paroi abdominale) aux hématomes profonds (muscle psoas-iliaque) ;
• suivant le type de risque encouru :
Il y a d’une part les hématomes faisant courir un risque vital par anémie aiguë, notamment chez le jeune enfant, par déperdition sanguine dans un muscle à grande gaine lâche (fessiers, cuisses, paroi abdominale) ou par obstruction ou compression des voies respiratoires et des axes vasculaires à destinée céphalique (langue, plancher de la bouche, cou).
Et d’autre part, les hématomes à haut risque fonctionnel dans les muscles à petite gaine serrée, comme la jambe, l’avant-bras et la main (syndrome des loges et syndrome de Volkmann), ou de par leur localisation à l’orbite(cécité), au creux axillaire, au pli du coude, à l’aine ou au mollet.
Un hématome mal résorbé ou insuffisamment traité peut également évoluer vers une pseudotumeur hémophilique avec formation d’une coque fibreuse, adhérente aux plans adjacents qui peut ultérieurement évoluer pour son propre compte
 Hémorragies du système nerveux central (39)
o Hémorragies intracraniennes
Elles sont rares mais entraînent un risque vital ou des séquelles neurologiques. Ces hémorragies intracrâniennes restent une des grandes causes de décès chez le jeune hémophile.
Elles peuvent apparaître après un traumatisme banal ou passé inaperçu. Elles peuvent se manifester sous formes de signes d’hypertension intacranienne (céphalées intenses, vomissements répétés,strabisme…) ou d’accident vasculaire cérébral.
Un problème très particulier est celui de la période néonatale. Les hémorragies intracrâniennes sont rares à cet âge. Il existe un certain nombre de facteurs favorisants : prématurité, souffrance fœtale aiguë, accouchement par forceps ou ventouse.
Elles peuvent être le mode de révélation d’une hémophilie sporadique; elles sont parfois précédées d’un céphalhématome ou d’une bosse séro sanguine, mais peuvent aussi apparaître sans autre signe hémorragique.
o Hémorragies intrarachidiennes
Elles sont exceptionnelles et le plus souvent secondaires à un traumatisme. Elles doivent être évoquées devant un traumatisme associé à des dysesthésies des membres ou à des troubles moteurs.

Hémorragies extériorisées 

 Les hématuries
Elles s’observent le plus souvent à partir de l’adolescence et sont en général spontanées, ne justifiant pas le recours systématique à la perfusion de facteur de coagulation. Ces hématuries peuvent aussi survenir après un traumatisme lombaire. Elles relèvent d’un repos strict au lit, associé à une cure de diurèse. Leur répétition doit faire rechercher une lésion de l’appareil urinaire, qui est d’ailleurs rarement trouvée.
 Les hémorragies intra-buccales
Elles sont le plus souvent post traumatiques et assez fréquentes, en particulier chez le jeune enfant après une morsure ou une plaie de la langue ou des lèvres et lors d’extractions dentaires effectuées sans précautions.
L’hémorragie peut être importante ou répétée sur plusieurs jours, pouvant entraîner une anémie parfois sévère en l’absence de traitement (figure 10).
 Les hémorragies digestives
Elles sont rares, se traduisant par une hématémèse ou un méléna et sont souvent révélatrices de lésions sous-jacentes du tube digestif (ulcère gastrique, polype intestinal).
 Les épistaxis
Elles sont fréquentes, parfois favorisées par une rhinopharyngite. Elles ne justifient qu’exceptionnellement une substitution. Le geste local est primordial et suffit le plus souvent (nettoyage de la narine pour évacuer les caillots de mauvaise qualité et compression, la tête penchée en avant).
En cas d’échec, la mise en place d’une mèche résorbable est nécessaire, mais il faut s’assurer, par des examens répétés de la paroi postérieure du pharynx, qu’il ne persiste pas un saignement postérieur, parfois responsable d’anémie sévère.
 Les plaies cutanéo-muqueuses
 Les hémoptysies
L’hémoptysie est une émission de sang aéré et spumeux, par la bouche au cours d’un effort de toux. Elle est moins fréquente que les autres types d’hémorragies extériorisées et est inhabituellement observée chez les hémophiles. Elle survient le plus souvent dans un contexte d’infection pulmonaire.

Formes atténuées (modérée et mineure)

Les formes modérées et mineures d’hémophilie exposent principalement à une symptomatologie hémorragique provoquée par des traumatismes, d’origine accidentelle ou chirurgicale.
La rareté et le caractère beaucoup plus occasionnel des accidents hémorragiques ne favorisent pas le développement des « réflexes » diagnostiques et thérapeutiques. De ce fait, les formes mineures peuvent être longtemps silencieuses et ne se révéler qu’à un âge avancé, à l’occasion d’une intervention chirurgicale, par exemple (18, 26).

Diagnostic paraclinique

Biologie 

Le diagnostic biologique repose sur deux types de tests :
Un bilan biologique d’orientation qui permet de le suspecter devant :
– Un temps de Céphaline avec Activateur (TCA) allongé, corrigé par l’addition de plasma témoin.
– Une hémostase primaire normale (Temps de Saignement (TS) et numération plaquettaire).
– Un temps de Quick normal (TQ).
Un test de confirmation par le dosage des FVIII et FIX qui permet de préciser :
– Le type d’hémophilie : hémophilie A (déficit en FVIII) ou hémophilie B (déficit en FIX).
– La sévérité de l’hémophilie :
Hémophilie majeure : taux de FVIII ou IX < 1 %
Hémophilie modérée : taux de FVIII ou IX compris entre 1 et 5%
Hémophilie mineure : taux de FVIII ou IX compris entre 6 et 30%

Diagnostic prénatal

Seule la suspicion de formes sévères d’hémophilie peut justifier un diagnostic anténatal. La stratégie diagnostique est fonction du stade de la grossesse.
Le diagnostic peut se faire très tôt vers la 8émesemaine d’aménorrhée par biopsie des villosités choriales avec determination du sexe fœtal par analyse de l’ADN fœtal du sérum maternel. Si la grossesse est trop avancée, il est possible de faire une amniocentèse vers la 14éme semaine d’aménorrhée. En cas de grossesse très avancée ou si un diagnostic par biologie moléculaire est impossible (du fait de mutation non identifiée, ou de mère conductrice non informative), il peut être fait recours à la ponction de sang fœtal vers la 18ème semaine d’aménorrhée, afin de réaliser le diagnostic par le dosage du FAH (38, 48, 51).
Actuellement, il existe d’autres techniques non-invasives en cours de validation permettant de faire un diagnostic moléculaire par PCR à partir du sang maternel périphérique (94).
En cas d’hémophilie sévère avérée, une interruption thérapeutique de grossesse peut alors être proposée.

Dépistage des conductrices

La reconnaissance du statut de conductrice est importante. Il est nécessaire de doser systématiquement le FVIII ou FIX afin de dépister celles qui présentent un déficit et donc un risque hémorragique. Par ailleurs, elle permet d’évaluer le risque encouru de mettre au monde un enfant hémophile.
Les antécédents familiaux sont déterminants pour détecter les conductrices obligatoires et potentielles (18, 83, 84).

Diagnostic phénotypique

Le dépistage des conductrices repose sur le dosage du FVIII coagulant (FVIII:C) couplé au dosage antigénique du FvW (FvW:Ag).
Un rapport FVIII:C/FvW:Ag< 0,7 retrouvé à plusieurs reprises en dehors de toute grossesse est évocateur du statut de conductrice.
Néanmoins, certaines conductrices présentent un rapport qui reste dans les valeurs de la normale, rendant impossible le diagnostic au vu de l’analyse phénotypique. Une analyse génétique doit alors être envisagée (38, 51, 84).

Diagnostic génotypique

L’analyse génotypique permet l’identification de la mutation responsable de l’anomalie. Elle se fait selon deux approches :
• directement par la mise en évidence de l’anomalie génétique en cause comme, par exemple, l’inversion de l’intron 22 dans l’hémophilie A,
• indirectement par l’association du défaut causal et de marqueurs polymorphes situés à proximité ou au sein du gène.
Seule une forme sévère peut justifier une étude génotypique (51, 83, 84).

Diagnostic différentiel

Maladie de Willebrand (tableau II)

C’est la maladie hémorragique héréditaire la plus fréquente avec une prévalence variant entre 0,8 et 2% dans le monde (16).
C’est une pathologie hémorragique due à un défaut de la qualité, de la structure ou de la fonction du FvW.
C’est une maladie génétique et héréditaire de transmission autosomique dominante s’exprimant dans les deux sexes.
Elle est causée par une mutation d’un gène appelé vWF localisé sur le chromosome 12.
Nous distinguons trois grands types de la maladie et la sévérité des manifestations est fonction du type (16, 51).
o Le type 1 est dû à une synthèse en moindre quantité ou une durée de vie plus courte dans la circulation sanguine du FvW, ce qui dans les deux cas induit un déficit quantitatif partiel. Les personnes atteintes de ce type sont la plupart asymptomatiques ou présentent des saignements minimes comme des ecchymoses, des gingivorragies, des épistaxis. Parfois les femmes présentent des ménorragies.
o Le type 2 correspond à un déficit qualitatif. En effet le FvW se trouve en quantité normale ou peu diminuée mais il est altéré dans sa structure. La symptomatologie est identique à celle du type 1 mais on peut noter des manifestations hémorragiques plus graves telles que les hémorragies digestives.
o Le type 3 est le plus grave car dans ce cas le FvW est très diminué et il s’accompagne d’un taux très diminué de FVIII. Ainsi, à la symptomatologie de la maladie, s’ajoute celle de l’hémophilie A sévère faite d’hémarthroses et d’hématomes.
Le diagnostic de la maladie de Willebrand se fait par des tests spécialisés avec dosage du FVIII, du vWF : Ag et du vWF : RCo.
Il faut savoir que des dosages normaux ne permettent pas d’exclure complètement la maladie car il y a des périodes (au cours d’une infection ou d’une grossesse) où le facteur de Willebrand se normalise spontanément. Ainsi, les examens doivent être répétés si la maladie est fortement suspectée (14, 88).

Table des matières

INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : GENERALITES SUR L’HEMOPHILIE ET SA PRISE EN CHARGE
I.Généralités
I.1. Définition
I.2. Historique
I.3. Epidémiologie
I.3.1. Hémophilie dans le monde
I.3.2. Hémophilie en Afrique
I.3.3. Hémophilie au Sénégal
I.4. Génétique
I.4.1.Transmission de l’hémophilie
I.4.2. FVIII
I.4.3. FIX
I.5. Pathogénie
I.5.1. Anomalies du gène du FVIII
I.5.2. Anomalies du gène du FIX
I.6. Physiopathologie
I.6.1. Rappel sur la coagulation normale
II.Diagnostic
II.1. Diagnostic positif
II.1.1. Diagnostic clinique
II.1.2. Diagnostic paraclinique
II.1.3. Diagnostic prénatal
II.1.4. Dépistage des conductrices
II.2. Diagnostic différentiel
II.2.1. Maladie de Willebrand
II.2.3. Déficit en facteur XI
III.Complications de l’hémophilie
III.1. Complications orthopédiques
III.1.1. Arthropathie hémophilique
III.1.2. Pseudotumeur hémophilique
III.1.3. Sequelles orthopédiques
III.2. Complications liées au traitement
III.2.1. Complications infectieuses
III.2.2. Complications immunologiques
IV.Traitements de l’hémophilie
IV.1. Buts
IV.2. Moyens
IV.2.1. Physiques
IV.2.2. Médicamenteux
IV.2.3. Chirurgicaux
IV.2.4. Thérapie gènique
IV.3. Modalités thérapeutiques
IV.3.1. Mesures générales
IV.3.2. Traitement symptomatique
IV.3.3. Traitement curatif
IV.3.4. Traitement substitutif
DEUXIEME PARTIE
I.Objectif de l’étude
I.1. Objectif général
I.2. Objectifs spécifiques
II.Cadre d’étude
III.Méthodologie
III.1. Type d’étude
III.3. Population d’étude
III.4. Protocole d’étude
III.5. Variables étudiés
III.6. Analyse statistique
IV.Considérations éthiques
V. Résultats
V.1. Caractéristiques des patients
V.1.1. Population d’étude
V.1.2. Age des patients
V.1.3. Scolarisation
V.1.4. Origine des patients
V.1.5. Age au diagnostic
V.1.6. Age de survenue de la première hémarthrose
V.1.7. Nombre d’épisode hémorragique avant l’étude
V.1.8. Type d’hémorragie
V.1.9. Traitement antérieur
V.2. Critères d’évaluation clinique
V.2.1. Nombre d’épisodes hémorragiques
V.2.3. Type de saignements
V.2.4. Délai de survenue des saignements
V.4.5. Absentéisme scolaire
V.4.6. Récapitulatif des critères d’évaluation clinique
V.3. Critères d’évaluation thérapeutique
V.3.1. Nombre de jours d’exposition
V.3.2. Consommation en FAH
V.3.3. Observance thérapeutique
V.3.4. Prévalence des inhibiteurs
V.3.5. Récapitulatif des critères d’évaluation thérapeutique
V.4. Comparaison des patients sous prophylaxie avant et après sa mise en route
V.5. les PUPs
VI. Discussion
VI.1. Caractéristiques des patients
VI.2.Critères d’évaluation clinique
VI.3. Critères d’évaluation thérapeutique
CONCLUSION
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
ANNEXES

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