Soutenance mémoire
La pemphigoïde bulleuse est la plus fréquente des dermatoses bulleuses auto-immunes de l’adulte. Cette pathologie est due à une perte de cohésion dermo-épidermique liée à des dépôts d’anticorps le long de la membrane basale. Elle atteint avec prédilection les sujets âgés (1) et est caractérisée cliniquement par un prurit, des bulles tendues à contenu séreux reposant sur des placards urticariens ou eczématiformes.
Le pronostic de la pemphigoïde bulleuse est sévère avec une mortalité la première année de traitement très supérieure à celle attendue dans la population générale de même âge. Les études montrent une grande hétérogénéité des taux de mortalité à un an qui varient de 6 à 41% (2-17). Plusieurs études réalisées aux Etats-Unis ont rapporté des taux de mortalité à un an allant de 6 à 28% (13-17). Ces taux de mortalité sont inférieurs à ceux rapportés par la plupart des études européennes (19 à 41%) (2-12), et particulièrement Françaises (31 à 41%) (5-9). Plusieurs hypothèses ont été proposées pour expliquer ces disparités .
Epidémiologie
La pemphigoïde bulleuse est la plus fréquente des dermatoses bulleuses auto-immunes. 400 à 500 nouveaux cas sont diagnostiqués tous les ans en France. Son incidence est variable en fonction des pays allant de 2/10⁶ habitants/an en Malaisie à 42.8/10⁶ habitants/an au Royaume-Uni (2,3,19-25). Plusieurs études ont rapporté une augmentation d’incidence de cette pathologie. En France le taux d’incidence a triplé en 15 ans passant de 7/10⁶ habitants/an pendant la période 1984- 1992 à 21.7/10⁶ habitants/an pendant la période 2000-2005 (20,3). Le pronostic de la pemphigoïde bulleuse est sombre avec des taux de mortalité très variables la première année en fonction des études allant de 6 à 41% (2-17). Joly et al. ont identifié, en 2005, 2 facteurs de mauvais pronostic dans une étude prospective (5). Il s’agissait d’un âge élevé et d’un état général précaire : le taux de survie à un an était de 90% chez les sujets de moins de 83 ans avec un indice de Karnofski supérieur à 40% versus 38% chez les sujets de plus de 83 ans avec un indice de Karnofski inférieur à 40%. Dans cette étude, la sévérité de la pemphigoïde bulleuse n’était pas retrouvée comme facteur prédictif de décès.
Physiopathologie
La pemphigoïde bulleuse fait partie du groupe des maladies bulleuses sous-épidermiques au même titre que la pemphigoïde cicatricielle, l’épidermolyse bulleuse acquise, la dermatose à IgA linéaire, la pemphigoïde gravidis et la dermatite herpétiforme. Ces maladies sont caractérisées par l’existence d’auto-anticorps qui se fixent sur des structures protéiques de la jonction dermo-épidermique. Ces structures assurent normalement la cohésion entre l’épiderme et le derme sous-jacent. La fixation de ces auto-anticorps induit un décollement dermo-épidermique responsable de la formation de bulles cutanées et/ou muqueuses. Ces pathologies sont caractérisées cliniquement par l’apparition de bulles et histologiquement par un clivage sous-épidermique. Sur le plan immunologique, elles se caractérisent par l’existence de dépôts in vivo d’anticorps anti-membrane basale, détectables en immunofluorescence directe et par la présence inconstante d’auto-anticorps circulants dirigés contre les déterminants antigéniques de la membrane basale, détectés en immunofluorescence indirecte. Ces pathologies diffèrent par leurs cibles antigéniques. Le diagnostic de chacune d’entre elles est effectué par la confrontation des données cliniques, morphologiques et immunochimiques.
Dans la pemphigoïde bulleuse, les auto-anticorps circulants dans le sérum des patients sont dirigés contre deux antigènes cibles qui sont des protéines de structures essentielles de l’hémidesmosome responsable de l’interaction entre les kératinocytes, à leur pôle basal, et la membrane basale au niveau de la jonction dermo-épidermique.
Antigène BPAG1 (bullous pemphigoid antigen 1) ou BP230
Il est considéré comme l’antigène majeur de la pemphigoïde bulleuse. D’un poids moléculaire de 230 KDa, il est reconnu en immunotransfert par près de 70% des sérums de malades atteints de pemphigoïde bulleuse (26). Il s’agit d’une protéine de structure située dans la portion intracellulaire de l’hémidesmosome, au niveau de la plaque d’ancrage (27). Il appartient à la famille des plakines, protéines impliquées dans l’organisation du cytosquelette, et permet l’ancrage des filaments intermédiaires de kératine à la membrane plasmique du kératinocyte .
Antigène BPAG2 (bullous pemphigoid antigen 2) ou BP180
D’un poids moléculaire de 180 KDa, BPAG2 est une glycoprotéine transmembranaire de l’hémidesmosome. Cet antigène est reconnu en immuno transfert par 20 à 50% des sérums de malades atteints de pemphigoïde bulleuse, parfois en association avec l’antigène BPAG1 (26). BPAG2 possède un domaine intra-cytoplasmique associé à la plaque de l’hémidesmosome, une région transmembranaire et un domaine extracellulaire . Le domaine extracellulaire est constitué d’une portion juxta-membranaire, de 16 régions non collagénées, appelé NC16A, suivie d’une portion de 15 régions collagénées interrompues, qui traverse complètement la lamina lucida de la membrane basale et se projette dans la lamina densa, dans sa partie C-terminale (28). Le gène codant pour cette protéine est situé sur le chromosome 12. Son étude cartographique a permis d’identifier initialement un ecto-domaine immunogénique principal de 14 acides aminés désigné MCW1, situé dans la région NC16A du domaine extracellulaire. Cet épitope est reconnu par la majorité des sérums de malades atteints de pemphigoïde bulleuse, mais aussi par les sérums de patients atteints de pemphigoïde cicatricielle et de pemphigoïde gravidis (29-31). D’autres épitopes (MCW-0, 2, 3, 4 et 5), localisés dans un peptide de 45 acides aminés dans la région N-terminale de NC16A ont été identifiés par la suite, suggérant que la région NC16A contiendrait la majorité des sites antigéniques de BPAG2 reconnus par les sérums de pemphigoïde bulleuse et de pemphigoïde gravidis .
La fixation des auto-anticorps sur la cible BPAG2 serait à l’origine du clivage dermo épidermique, après activation du complément et mise en jeu de médiateurs de l’inflammation et de phénomènes cellulaires avec recrutement de neutrophiles et libération d’enzymes protéolytiques .
Antigène p200
Il a été mis en évidence plus récemment, une nouvelle entité proche de la pemphigoïde bulleuse liée à des anticorps circulants reconnaissant une protéine de 200 KDa dénommée p200 (34). Il s’agit d’une glycoprotéine acide non collagénée N-liée, constituant de la jonction dermo-épidermique, distincte de BP180 et BP230. P200 est située dans la portion basse de la lamina lucida et joue un rôle dans l’adhésion de la matrice cellulaire (35). La pemphigoïde anti-p200 se distingue des pemphigoïdes bulleuses habituelles par une plus grande fréquence des atteintes muqueuses, des localisations céphaliques et de la cicatrisation avec grains de milium.
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Table des matières
1 INTRODUCTION
2 EPIDEMIOLOGIE
3 PHYSIOPATHOLOGIE
3.1 Antigène BPAG1 (bullous pemphigoid antigen 1) ou BP230
3.2 Antigène BPAG2 (bullous pemphigoid antigen 2) ou BP180
3.3 Antigène p200
4 FACTEURS DE RISQUE
4.1 L’âge
4.2 Pathologies neurologiques
4.3 Médicaments
5 CRITERES DIAGNOSTIQUES
5.1 Critères cliniques
5.2 Critères histologiques
5.3 Critères immunologiques
5.3.1 Immunofluorescence directe
5.3.2 Immunofluorescence indirecte
5.3.3 Immunotransfert (ou immunoblot ou western-blot)
5.3.4 ELISA (Enzyme-Linked ImmunoSobent Assay)
5.3.5 Immuno-microscopie électronique
6 TRAITEMENT
6.1 Corticothérapie locale
6.2 Traitements immunosuppresseurs
6.3 Rituximab
7 ICONOGRAPHIE
7.1 Formes typiques
7.2 Formes atypiques
7.3 Histologie standard
7.4 Immunofluorescence directe
7.5 Immuno-microscopie électronique
8 PATIENTS ET METHODES
8.1 Critères d’inclusion
8.2 Critères d’exclusion
8.3 Recueil des données
8.3.1 Données socio-démographiques
8.3.2 Données médicales
8.3.3 Test d’évaluation gériatrique
8.4 Contrôle de l’exhaustivité des données recueillies
8.5 Analyse statistique
9 RESULTATS
9.1 Nombre de cas inclus
9.2 Contrôle de l’exhaustivité du recueil de cas
9.3 Incidence de la pemphigoïde bulleuse
9.4 Caractéristiques des patients
9.5 Comparaison des populations hospitalière et libérale
9.5.1 Caractéristiques socio-démographiques
9.5.2 Caractéristiques cliniques
9.5.3 Traitement
9.5.4 Comorbidités (en dehors des comorbidités neurologiques)
9.5.5 Comorbidités neurologiques
9.5.6 Tests d’évaluation gériatrique
10 DISCUSSION
10.1 Comparaison des populations hospitalière et libérale
10.2 Incidence de la pemphigoïde bulleuse en Haute-Normandie
10.3 Pemphigoïde bulleuse et pathologies neurodégénératives
10.4 Pemphigoïde bulleuse et médicaments
11 CONCLUSION
