Comparaison des caractéristiques initiales des patients et du traitement par rhGH selon l’étiologie du SGA 

RESULTATS

Population étudiée

247 enfants traités par hormone de croissance dans le cadre de l’AMM « enfants nés SGA et n’ayant pas bénéficié d’une croissance de rattrapage » ont été répertoriés aux CHU d’Amiens de 1997 à 2017, et de Caen ou Rouen de 1997 à 2016.
Parmi eux, 102 enfants ont été exclus en raison du non-respect des critères d’inclusion : (figure 1)
– 22 en raison d’une taille et d’un poids supérieur à -2DS à la naissance, selon les courbes d’Usher et Mclean,
– 16 en raison d’un déficit en hormone de croissance au test de stimulation,
– 48 en raison d’une puberté débutée dans les 2 premières années de traitement par hormone de croissance,
– 12 en raison d’une pathologie chronique,
– 4 en raison d’une croissance de rattrapage spontanée satisfaisante.
De plus 32 enfants ont été exclus en raison d’un manque de données (paramètres de naissance discordants, recherche d’un déficit en hormone de croissance par un test de stimulation non retrouvé dans le dossier, rupture de suivi durant les 2 premières années de traitement (n = 2)).
Au final, 113 enfants ont été inclus dans notre étude : 56 enfants suivis à Amiens, 19 enfants suivis à Caen et 38 à Rouen.

Réponse au traitement

La réponse au traitement à court terme était caractérisée par une accélération de la vitesse de croissance, avec une forte accélération la première année (VC : 2.6 DS) puis une stabilisation la seconde année de traitement (VC : 1.4 DS) : figure 2. Après ces deux premières années de traitement durant lesquelles la vitesse de croissance moyenne était de 2 DS par an, le gain de vitesse de croissance sous traitement était donc de 3,1 DS (gain de VC : 1.4- (-1.7)).
Le gain de taille moyen annuel était de 0,55 DS. Concernant la réponse à long terme, la taille finale de 35 patients était connue. Celle-ci était de -2,1 DS par rapport à la taille moyenne, ce qui équivaut à une taille de 151,5 cm pour les femmes et de 162 cm pour les hommes. En outre, 15 patients, soit 43% des patients ayant atteint leur taille adulte, avaient une taille finale supérieure à -2 DS (soit considérée comme « normale »( 8
)). A l’âge adulte, l’écart à la taille cible génétique était de -1,4 DS, alors qu’il était de -2,3 DS à l’initiation du traitement, dans notre cohorte complète (n : 113)

Caractéristiques initiales des patients, selon l’étiologie du SGA

La proportion d’enfants de sexe masculin et féminin, la taille et le poids de naissance étaient comparables dans tous les groupes et sous-groupes (tableau 6). En revanche, le PC de naissance était significativement (p=0,011) plus petit dans le groupe « SGA de cause environnementale », au 5ème percentile en moyenne.
Le taux de prématurité était significativement (p=0,003) plus important dans le groupe « PAG de cause vasculaire », avec un terme de naissance à 34,8 SA en moyenne. Dans ce groupe, seuls 37% d’enfants étaient nés à terme (à 37 SA ou après), alors qu’ils étaient 67 à 88% dans les autres groupes.

Évolution après instauration par rh-GH selon l’étiologie du SGA

La durée totale de traitement était relativement similaire, variant de 5,7 à 6,9 ans en moyenne selon les sous-groupes. Il y a eu en moyenne 17% d’interruption de traitement, sans différence significative entre les groupes/sous-groupes. La proportion d’interruption de traitement semblait cependant plus importante dans le groupe d’ « étiologie syndromique sans cause génétique prouvée » (26), cette interruption ayant duré plus de 6 mois dans 60% des cas. (tableau 8) La posologie à l’initiation du traitement et la posologie moyenne durant la deuxième année de traitement étaient comparables entre les groupes, mais nous pouvons noter que les enfants du groupe « vasculaire » semblaient bénéficier de la plus faible dose de rh-GH (0,040 mg/kg /jour à l’initiation et 0,037 la deuxième année), et ceux du groupe « cause environnementale » de la posologie la plus élevée (0,050 mg/kg/jour à l’initiation, 0,047 la deuxième année).

Réponse à long terme : taille finale

La taille finale était comparable dans nos 4 groupes étiologiques (tableau 11). Les enfants des groupes étiologiques « environnemental » et « autres étiologies » semblaient, sans significativité statistique, avoir la meilleure réponse à long terme, avec une taille finale moyenne supérieure à -2DS. Il est à noter tout de même que la taille moyenne à l’initiation du traitement n’était pas comparable dans tous les groupes, et qu’en particulier elle était de -2,9 DS (0,5) dans le groupe « autre étiologie »pour une moyenne tous groupes confondus de -3,2 DS (0,8), ce qui signifie que les enfants du groupe « autre étiologie » étaient en moyenne plus grands que les autres à l’instauration du traitement.
De plus, la figure 5 nous montre que la répartition des tailles au sein des groupes est hétérogène.

Recherche de facteurs prédictifs de la réponse au traitement par hormone de croissance

Afin de chercher d’autres variables liées à la réponse au traitemant, et trouver d’éventuels facteurs confondants, nous avons réalisé une analyse en composante principale focalisée sur la vitesse de croissance moyenne durant les 2 premières années de traitement. Les variables étudiées étaient les variables quantitatives précedemment définies et analysées dans notre travail.

DISCUSSION

Notre étude multicentrique régionale a tout d’abord permis de confirmer, dans une cohorte de plus de 100 patients, le bénéfice statural d’un traitement par hormone de croissance chez les enfants nés SGA n’ayant pas rattrapé leur déficit statural. On observait en effet une accélération nette de la vitesse de croissance (de -1,7 DS (±1,3) à +2 DS (±1,6)) et un gain de taille significatif (de – 3,2 DS (±0,8) à -2,1 DS (±0.7)) après deux ans de traitement dans cette population. (tableau 5, figure 2) Ce bénéfice semblait se maintenir jusqu’à l’âge adulte dans notre cohorte, avec une taille finale de -2.1 DS (±0.9).
L’intérêt de notre étude a été, de plus, de mettre en évidence des différences, en terme de réponse staturale, en fonction de la cause du SGA. Ce qui permet de suggérer un impact des facteurs maternels, fœtaux, environnementaux, et/ou génétiques, responsables de l’altération de la croissance anténatale, sur la réponse au traitement par rh-GH durant l’enfance. En effet, nous avons observé dans notre étude une réponse staturale, en terme de vitesse de croissance, significativement plus faible chez les enfants nés SGA du fait d’une cause environnementale (toxique oumédicamenteuse) comparés aux autres enfants nés SGA.

Traitement par rh-GH des enfants nés SGA

Le choix du critère d’appréciation de l’efficacité du traitement conditionne l’évaluation de ses bénéfices. Puisque les indicateurs de taille sont les plus classiquement admis comme critères d’efficacité, c’est donc vers ceux-ci que nous nous sommes tournés : ( 14 ). Dans notre étude, l’efficacité du traitement par rh-GH était évaluée par la vitesse de croissance moyenne durant les deux premières années de traitement. Et puisque les critères d’appréciation de l’efficacité du traitement les plus fréquemment utilisés dans la littérature ( ) sont le gain de taille (en cm ou en DS), et le gain de vitesse de croissance (en cm/an ou en DS), nous en avions fait nos critères de jugement secondaires. Afin d’obtenir des résultats interprétables malgré une population étudiée hétérogène en terme de sexe, d’âge, et de taille au début du traitement, nous avons utilisé les déviations standard par rapport à la moyenne, ajustée sur l’âge et le sexe Notre étude, par son caractère multicentrique, visait à être représentative de la population française d’enfants nés SGA traités par rh-GH, population cible de notre travail. Cependant le caractère rétrospectif du recueil, ainsi que la non-exhaustivité de celui-ci, ont pu induire des erreurs.
En particulier, les patients étudiés ici étaient issus de listes « individuelles » tenues par les pédiatres des CHU d’Amiens, Caen, et Rouen et certains peuvent avoir été « oubliés » ou mal classés (d’où d’ailleurs les exclusions pour non-respect des critères d’inclusion). (diagramme de flux). De plus, près d’un quart des dossiers ont été exclus par manque de données, ce qui pose la question du « morcelage » des informations entre les données néonatales et les données pédiatriques. Aussi pour améliorer la représentativité de notre étude, il serait intéressant de compléter notre recueil ens’appuyant sur la classification des actes médicaux et des codages diagnostiques.

Réponse staturale à court terme

Dans notre étude, l’évolution staturale à court terme semblait similaire à celle reportée dans la littérature, bien que la comparaison ne soit pas aisée du fait de différences de définition du SGA et de caractéristiques initiales des patients variant d’une étude à l’autre ( 7,15,16,26 ). Aussi, il est à noter que la variation de la réponse au traitement par rh-GH rapportée dans les études peut-être expliquée par différents facteurs : -des populations hétérogènes : en terme de définition du SGA, d’âge, de taille et de poids au début du traitement, des critères d’inclusion… 42 -des modalités de traitement variables.(posologie notamment supérieure dans les études américaines puisque la dose recommandée par la FDA est de 0.070 mg/kg/jour, alors qu’elle est actuellement de 0.035 à 0.050 mg/kg/jour en France).
Dans l’enquête nationale d’évaluation des pratiques réalisée en 2004 sur 625 enfants traités par rh-GH dans le cadre du RCIU entre 1999 et 2001, on retrouve notamment un gain de taille annuel moyen de 0,51 DS soit un gain comparable à celui observé dans notre étude (0,55 DS). Dans cette étude française les doses de rh-GH utilisées étaient semblables à celles utilisées dans notre étude ( 26 ), en revanche, les enfants étaient plus petits à l’initiation du traitement (seulement 9% d’enfants dont la taille était supérieure ou égale à -2,5DS vs 22% dans notre étude), leur taille cible génétique était inférieure (-1.2DS vs -0,8 DS dans notre étude). Ils étaient aussi plus âgés (9.9 ans contre 6.3 ans dans notre étude), donnée connue pour être corrélée négativement à la réponse autraitement(15 ).
De plus dans notre étude, un test de stimulation en hormone de croissance ayant été réalisé systématiquement, seuls les patients nés SGA sans déficit en hormone de croissance ont étéinclus,ce qui n’est pas le cas de la plupart des études rapportées dans la littérature dans lesquelles la population SGA étudiée inclut probablement des patients avec déficit somatotrope (d’autant que l’indication « déficit en hormone de croissance » concerne 60% des prescriptions de rh-GH, contre 22% pour les SGA ( 15 )). Or le gain de taille sous rh-GH est corrélé à la gravité du déficit somatotrope, il est donc probable que la réponse au traitement que nous observons dans notre étude soit artificiellement plus faible que dans certaines études de la littérature ( 26)

Réponse staturale à long terme

Dans notre étude nous rapportons chez 35 patients une taille finale moyenne de -2,1 DS (±0,9) à l’âge adulte, soit 151,5 cm pour une femme ou 162 cm pour un homme ; ce qui est globalement en accord avec les données de la littérature dans laquelle la taille finale moyenne rapportées chez les enfants nés SGA traités par rh-GH varie entre -1 et -2,1 ( ). Cette taille finale était d’ailleurs nettement supérieure à celle des patients non traités (des groupes « contrôles »), qui varie, elle, entre -2 et -2,7 DS. Le gain de taille moyen des enfants traités était donc de 0,9 DS.
Il est à noter, hormis l’existence de facteurs de confusion potentiels sus-cités dans l’évaluation de la réponse staturale à court terme (chapitre 4.4.1.1.), que les experts dans le domaines précisent que la qualité méthodologique des études évaluant la taille adulte ne permet pas de garantir que les résultats obtenus sont bien le reflet des bénéfices du traitement ( )
Si le traitement par rh-GH semble améliorer la taille à l’âge adulte, l’analyse de l’impact de l’étiologie du SGA sur cette réponse staturale à long terme n’a pu être réalisée dans chacun des groupes étiologiques (notamment du fait d’effectifs trop faibles et d’une variable distribuée de manière trop hétérogène). En effet, pour pouvoir analyser ce facteur, une cohorte plus importante serait nécessaire, avec une analyse de la taille adulte comme critère de jugement principal.

Autres critères d’évaluation de la réponse au traitement et bénéfices du traitement par rh-GH

Dans notre étude, nous ne nous sommes pas intéressés aux effets métaboliques de l’hormone de croissance, cependant cet aspect est important. En effet chez les patients qui présentent un déficit en hormone de croissance, celle-ci est connue depuis longtemps pour jouer un rôle important dans le métabolisme : elle favorise la synthèse des protéines, la consommation des graisses, diminue la fragilité osseuse( ). Un tel bénéfice reste discuté dans notre population d’enfants sans déficit en GH, même si certains auteurs comme J Leger et coll. ont montré un bénéfice du traitement sur la composition corporelle notamment en augmentant la masse musculaire et diminuant la masse grasse.
De plus , les enfants nés SGA ont un risque accru par rapport à la population générale de développer un syndrome métabolique, avec risque cardiovasculaire et diabète de type 2 à l’âge adulte, et ce en lien avec une croissance de rattrapage « trop importante » qui favorise le gain de masse grasse et sa répartition tronculaire( ). Ainsi, la modification de la composition corporelle, au détriment du stockage des lipides et en faveur du développement musculaire, dans cette population à risque de syndrome métabolique, pourrait être un argument supplémentaire pour traiter ces enfants nés SGA. Aussi, il pourrait être intéressant de compléter notre recueil de données en relevant ces paramètres métaboliques et leur suivi dans notre cohorte.
Par ailleurs, la qualité de vie est un autre critère de jugement fondamental qui n’a pas été analysé ici, mais pourrait l’être dans notre population, dans une nouvelle étude prospective. En effet, au delà des centimètres peut être discuté le retentissement de la petite taille en termes d’estime de soi, d’intégration sociale…Ce sont ces données, regroupées dans l’évaluation de la qualité de vie que l’on souhaite améliorer par ce traitement. En effet, l’enfance est une période durant laquelle la taille est souvent reliée à l’âge de l’enfant et représente celui-ci aux yeux des pairs et des adultes. De plus, la littérature suggère que les stéréotypes relatifs à la taille (positifs pour les grandes et négatifs pour les petites) sont déjà présents chez les très jeunes enfants ( ) et que la qualité de vie des enfants de petite taille semble inférieure à celle des enfants de taille moyenne dans certainsdomaines tels que l’estime de soi . De plus, l’hétéro-évaluation réalisée par les parents dans une étude Japonaise publiée en 2017 , confirmait d’une part que la qualité de vie des enfants SGA « sans rattrapage statural » semblait moins bonne que celle des enfants de taille normale, et d’autre part suggérait que la qualité de vie de ces enfants s’améliorait sous traitement par rh-GH. Les résultats de cette étude sont tout de même à interpréter avec prudence, car il existe probablement un effet placebo important puisqu’il s’agit d’une étude ouverte, d’hétéro évaluation par les parents.
Si d’autres études venaient à confirmer ces données récentes, une initiation plus précoce du traitement, pour améliorer l’estime de soi des patients dès la petite enfance, pourrait se discuter. Une autre piste, dans cette optique d’amélioration de la qualité de vie, serait d’instaurer une prise en charge psychologique, en vue d’aider à l’intégration du schéma corporel avec une petite taille.

Effets indésirables et risques à long terme

« Primum non nocere », citation attribuée à Hippocrate, est un des principes fondamentaux de la médecine. Il est donc important de mettre en balance les bénéfices du traitement par rh-GH chez les enfants nés SGA et les risques de celui-ci.
Depuis 1985, et suite à la survenue de cas de maladie de Creutzfeldt-Jacob lors de l’utilisation d’hormones extractives (h-GH), l’hormone de croissance est biosynthétique (rh-GH), produite par génie génétique et de séquence identique à l’hormone de croissance humaine. En 2007 la « Commission de Transparence », a remis en question l’indication « retard de croissance chez les enfants nés petits pour l’âge gestationnel n’ayant pas rattrapé leur retard à l’âge de 4 ans ou plus » , car le recul sur les effets à long terme de l’exposition à des doses supra-physiologiquesd’hormone paraissait insuffisant.
Aussi, afin de surveiller la tolérance à long terme de ce traitement, l’étude « Santé Adulte Gh enfant » (SAGhE) a été initiée en France en 2007, incluant 10 000 jeunes adultes ayant bénéficié d’un traitement par rh-GH dans leur enfance, pour un déficit en hormone de croissance ou une petite taille idiopathique. Les premiers résultats, alarmants, montraient une augmentation du risque de mortalité (93 décès VS 70 décès attendus), en particulier de cause cardio-vasculaire, par rapport à la population française, indemne de pathologie et non traitée par hormone de croissance.
C’est d’ailleurs à la suite de cette première publication, que nous comptabilisons le plus d’arrêts de traitement dans notre propre étude.
D’autres événements, tels que l’augmentation du risque d’hémorragie cérébrale et/ou l’augmentation du risque de récidive de cancer et/ou l’augmentation d’incidence de certains cancers, ont également été décrits dans cette cohorte, mais ces événements restent rares. De plus, les résultats des études divergent, et la responsabilité du traitement par rh-GH sur les effets délétères à court et long terme reste discutable.
Après avis de comités d’experts et revues de la littérature, l’Agence Européenne des Médicaments et l’ HAS avaient conclu en 2011, que la balance bénéfice-risque de ce médicament était toujours positive. Toutefois, une étude européenne à plus large échelle est toujours en cours : SAGhE EU.
Concernant la justification du traitement par rh-GH dans notre population, une autre balance s’impose à nous: celle du rapport coût pour la société/ intérêt individuel, paramètre qui prend de plus en plus d’importance dans la médecine actuelle. En effet le coût, loin d’être négligeable, est estimé en moyenne à 17 000 (entre 9000 et 46 000) euros par cm gagnés sur la taille finale.
Notons que pour un enfant de 4 ans, pesant 16 kg, et traité à 0,035 mg/kg/jour, le coût moyen est estimé entre 400 et 800 euros/ mois. Ce coût est également à mettre en balance avec le réel bénéfice sociétal.
En effet le caractère pathologique de la petite taille dépend des perspectives théoriques retenues, de la façon dont est définie la santé, des normes de la société ainsi que des stéréotypes associés à la petite taille et de leur caractère potentiellement délétère, données qui peuvent faire discuter le traitement dans ce contexte.
En attendant les résultats définitifs des études en cours concernant l’évaluation des effets secondaires d’un tel traitement dans notre population, ainsi que les discussions éthiques sur le caractère pathologique de la petite taille et l’acceptabilité de son coût pour la société, il semble important de respecter les critères de traitement par rh-GH, selon l’AMM, à savoir : un retard de croissance (taille actuelle < -2,5 DS et taille parentale ajustée < -1 DS), chez un enfant âgé de 4 ans ou plus, né SGA (poids et/ou une taille de naissance < -2 DS), sans rattrapage de la croissance (vitesse de croissance < 0 DS au cours de la dernière année).
Dans l’évaluation des pratiques françaises effectuée en 2004 on notait une digression à ces règles 46 dans 44% des cas.
Nous avions choisi, pour notre travail, de ne pas conformer nos critères d’inclusion au respect de l’AMM, pour d’une part augmenter la puissance de l’étude en augmentant le nombre de sujets inclus, mais surtout pour obtenir une cohorte plus représentative des pratiques actuelles, ce qui était également favorisé par le caractère multicentrique de l’étude.

Etiologie du SGA et réponse staturale au traitement

Définition du SGA

La définition du terme SGA (ou PAG) dépend de plusieurs paramètres ainsi que des courbes de référence utilisées. En 2001, la conférence de consensus internationale composée de 13 experts dans le domaine, a défini comme critères définissant un enfant SGA, un poids et/ou une taille de naissance inférieur ou égal à deux déviations standard sous la moyenne, Mais cette définition n’est pas consensuelle et certains utilisent pour définir un enfant né SGA des valeurs inférieures au10ème percentile, au 5ème ou au 3ème percentile pour les paramètres anthropologiques de naissance.
De plus, plusieurs courbes de croissance de références peuvent être utilisées. Celles d’Usher et Mc Leane définies en 1969 font partie des courbes les plus utilisées. Cependant elles laissent peu à peu place à des courbes ajustées, comme celles du groupe AUDIPOG (Association des Utilisateurs de Dossiers Informatisés en Pédiatrie, Obstétrique et Gynécologie), qui permettent une estimation plus individualisée, en fonction de différents paramètres physiologiques ( tels que le sexe, le rang de naissance, les paramètres anthropométriques maternels) de ce que devrait être la croissance anténatale .
Dans notre étude, nous avions choisi d’utiliser les courbes « historiques » d’Usher et Mc Leane (2) car leur utilisation est très représentée dans la pratique et qu’il existe des données anthropométriques exactes correspondant à -2DS, ce qui nous a permis de respecter les critères de l’AMM pour l’inclusion, puis les courbes ajustées AUDIPOG, avec un logiciel en ligne permettant un calcul plus précis, et ajusté sur le sexe et le terme de naissance, des percentiles de taille, poids et PC.

Croissance des enfants selon l’étiologie du SGA

Le terme SGA est donc davantage un terme descriptif, qu’un réel diagnostic, qui rassemble sous ce sigle une population hétérogène, dont la croissance a été influencée par des facteurs fœtaux,maternels, placentaires, environnementaux et/ou génétiques. L’interrogation reste d’actualité quant à l’enjeu de ces différents facteurs sur la réponse au traitement par rh-GH durant l’enfance.

Table des matières
LISTE DES PROFESSSEURS DE LA FACULTE
LISTE DES RESPONSABLES DE DISCIPLINE
DEDICACES
1. INTRODUCTION
2. PATIENTS ET METHODE 
2.1. Type d’étude
2.2. Population et méthodologie
2.2.1. Patients
2.2.2. Méthode
2.2.2.1. Constitution de la base de données
2.2.2.2. Définition des paramètres étudiés
2.3. Analyse statistique
3. RESULTATS 
3.1. Population étudiée
3.2. Données démographiques : population étudiée
3.2.1. Caractéristiques des patients à la naissance
3.2.2. Caractéristiques de la population lors de l’instauration du traitement
3.2.3. Evolution sous traitement
3.2.4. Réponse au traitement
3.3. Comparaison des caractéristiques initiales des patients et du traitement par rhGH selon l’étiologie du SGA
3.3.1. Description des groupes étiologiques de SGA
3.3.2. Caractéristiques initiales des patients, selon l’étiologie du SGA
3.3.3. Évolution après instauration du traitement par rh-GH selon l’étiologie du SGA
3.4. Etude de la réponse au traitement par rh-GH en fonction des groupes étiologiques
3.4.1. Réponse intermédiaire : après 2 ans de traitement
3.4.2. Réponse à long terme : taille finale
3.5. Recherche de facteurs prédictifs de la réponse au traitement par hormone de croissance
4. DISCUSSION
4.1. Traitement par rh-GH des enfants nés SGA
4.1.1. Réponse staturale à court terme
4.1.2. Réponse staturale à long terme
4.1.3. Autres critères d’évaluation de la réponse au traitement et bénéfices du traitement par rh-GH
4.1.4. Effets indésirables et risques à long terme
4.2. Etiologie du SGA et réponse staturale au traitement
4.2.1. Définition du SGA
4.2.2. Croissance des enfants selon l’étiologie du SGA
4.2.2.1. Croissance des enfants exposés aux facteurs environnementaux
4.2.2.2. Croissance des enfants et facteurs vasculaires anténataux
4.2.2.3. Croissance des enfants dans le cadre d’un syndrome ou d’une anomalie génétique
4.3. Les autres facteurs prédictifs de la réponse au traitement
BIBLIOGRAPHIE
SERMENT D’HIPPOCRATE
RESUME

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