Comparaison de la compression directe et de la granulation humide

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Challenges

La production continue, malgré des avantages prometteurs, présente quelques inconvénients qui tendent à empêcher les entreprises de s’engager pleinement dans ce changement de paradigme. La section suivante abordera certains des inconvénients de la fabrication en continu.
Aujourd’hui encore, la grande majorité des sociétés pharmaceutiques se repose exclusivement sur une production par lots, utilisant des équipements parfois obsolètes [4]. Cependant, la production continue, en raison de son changement complet d’approche vis-à-vis des procédés, nécessite un changement complet de l’équipement de production, y compris de PAT. Cet investissement initial conséquent peut être un obstacle pour les petites entreprises et un effort financier important pour les plus grandes [12]. De plus, ces types d’équipements nécessitent de nouveaux domaines de com-pétences tels que les experts en PAT.
Un autre défi majeur concernant la production continue est la réglementation. Si les entreprises souhaitent faire passer un produit déjà autorisé sur le marché de la production par lot à la produc-tion continue, les modifications apportées doivent être réévaluées. Le bon moment pour passer de la fabrication par lots à la fabrication continue semble être lorsqu’une nouvelle ligne de production doit être évaluée et que l’enregistrement du produit doit être renouvelé [5].
Comme les différentes unités opérationnelles d’un procédé continu sont physiquement intégrées dans la ligne, la rigidité de la ligne continue peut rendre difficile l’insertion d’autres unités opéra-tionnelles. Cependant, le développement d’équipements de fabrication en continu, «plug and play», (« brancher et exécuter ») arrivent progressivement sur le marché, permettant une plus grande di-versité dans le procédé continu [13]. Le procédé de fabrication par lots, à l’extrémité opposée, est malléable. Une fois qu’une étape du procédé est terminée, le produit intermédiaire peut être trans-féré vers n’importe quelle autre opération de procédé ; une phase externe peut par exemple facilement être ajoutée pour faciliter les étapes suivantes, il offre ainsi une quantité presque infinie d’options pour le traitement des SA (Substance Active) difficiles [5].

Etapes du procédé

Parmi les procédés utilisés pour la production continue de formes galéniques solides pour voie orale, les plus couramment utilisés sont la compression directe et la granulation humide en raison de leur compatibilité avec la fabrication en continu. Les sections suivantes décrivent chaque étape du procédé incluse dans la production continue de formes pharmaceutiques solides orales.

Mélange

Le mélange est une étape critique dans le processus de fabrication de formes pharmaceutiques. La SA est mélangée avec d’autres excipients pour former la formulation finale. Pour la production continue, le défi consiste à atteindre l’uniformité de contenu au bon moment, juste avant la pro-chaine étape du procédé, pour éviter le sous-mélange ou le sur-mélange. Dans certains cas, lors-qu’une SA présente des propriétés d’écoulement difficiles, le mélange est effectué en lot en pesant tous les excipients dans un mélangeur approprié et en mélangeant par agitation mécanique pendant une période de temps prédéterminée [14].
Il existe différents types de mélangeurs en continu: mélangeurs à lit fluidisé, mélangeurs à tambour rotatif ou mélangeurs continus à convection. Chaque équipement a une méthode de mélange dif-férente qui peut davantage convenir à certaines formulations. Les mélangeurs à lit fluidisé mélan-gent de manière aléatoire les particules grâce aux mouvements générés par le lit fluidisé. Avec les mélangeurs à tambour rotatif, la friction joue un rôle majeur dans le mélange car la rotation du tambour fait avancer les particules. Comme pour les mélangeurs à convection continue, le mouve-ment des particules est induit par des roues fixées sur des arbres rotatifs [15].

Alimentation de la ligne

L’alimentation est l’opération du procédé qui consiste à introduire les matières premières dans la ligne de fabrication. Dans la production par lots, les différents ingrédients d’une formulation sont mélangés ensemble dans un récipient approprié. Le mélange est ensuite chargé dans l’unité de la prochaine opération du procédé. Dans la production continue, les matières premières sont introduites en continu sur la ligne. Pour éviter un prémélange, chaque excipient d’une formulation peut être introduit sur la ligne par un doseur individuel. Le traitement continu des poudres nécessite un flux d’alimentation de matières premières constant, précis et fiable pour la fabrication de pro-duits de qualité. Par conséquent, l’étape d’alimentation est très critique pour la fabrication de pro-duits conformes aux spécifications [16].
Les systèmes d’alimentation de poudre les plus courants sont les doseurs à vis à perte de poids (doseurs gravimétriques). La poudre est entraînée par une ou deux vis rotatives, une cellule de pesée surveille la vitesse d’alimentation et la vitesse de la vis est ajustée en fonction des valeurs mesurées par la cellule de pesée [16].

Granulation humide

La granulation humide est un procédé utilisé pour augmenter la taille des particules d’un mélange, en utilisant du solvant, dans la plupart des cas de l’eau. Les particules de poudre s’agglomèrent en granulés pour modifier les propriétés de base du mélange, comme la fluidité, la densité ou les tendances de ségrégation. L’objectif du procédé de granulation est de faciliter les prochaines étapes du procédé, comme la compression ou l’emballage de formes galéniques en poudre [17]. La gra-nulation humide a également la capacité de verrouiller l’uniformité du mélange et d’autres proprié-tés du matériau au niveau microscopique des granulés qui sont fabriqués. Les granulateurs peuvent varier, en utilisant plusieurs techniques différentes comme la granulation à cisaillement élevé ou la granulation à lit fluidisé [18]. En production continue, la granulation humide est généralement réalisée par granulation à double vis. Ces différents équipements sont tous basés sur le même prin-cipe: le liquide de granulation est lentement ajouté et incorporé au lit de poudre au moyen d’élé-ments de mélange et de malaxage, tous faisant partie de la conception de la vis de granulation. L’incorporation du liquide induit la formation de « grains » grâce à des ponts liquides inter-parti-culaires sur lesquels des particules plus petites vont s’agglomérer pour former les granulés. Diffé-rentes techniques permettent la production de granulés avec différentes propriétés de base, y com-pris la distribution de la taille des particules et la porosité [19]. Les attributs de qualité critiques importants des granulés produits sont la teneur en eau (après séchage) et la distribution de la taille des particules (DTP), car ceux-ci peuvent avoir un impact sur les niveaux de poussière et l’écou-lement, pouvant impacter les étapes ultérieures du procédé. Les contrôles de procédé et la surveil-lance de procédé à l’aide de PAT efficaces sont fondamentaux pour obtenir des granulés avec les bons attributs. La teneur en eau des granulés séchés est mesurée hors ligne par une mesure de perte au séchage ou mesure en ligne par des PAT ; les données collectées aident à construire des modèles pour l’amélioration des procédés [20].

Séchage

Un processus de granulation humide est suivi d’une opération de séchage. Cette étape est néces-saire pour éliminer l’eau utilisée durant la granulation qui pourrait avoir un impact sur les étapes ultérieures du procédé comme par exemple le collage aux surfaces du poinçon pendant la com-pression causé par des liaisons liées à l’eau [21]. Divers équipements peuvent être utilisés pour sécher les granulés, en fonction des caractéristiques du matériau (c’est-à-dire liquide, pâteux, so-lide). En production continue, les granulés humides sont le plus souvent séchés dans un sécheur à lit d’air fluidisé à chambres multiples [22]. Dans le séchage en lit d’air fluidisé, le matériau humide est fluidisé et séché par un flux d’air d’entrée constant. Ainsi, une grande zone de contact entre les solides et le gaz de séchage est créée, ce qui contribue à des taux élevés de transfert de chaleur et de masse [23]. Les exigences de qualité importantes pour un sécheur sont un séchage uniforme et reproductible de tous les granulés, en particulier de tailles différentes sur toute la durée du proces-sus et, en particulier, une longue endurance des filtres à air de sortie afin d’éviter une interruption du processus de séchage pour remplacer les filtres [24]. De plus, la fluidisation permet de bonnes propriétés de mélange. Dans certains sécheurs, un flux de gaz ou un vide est appliqué pour aug-menter la vitesse de séchage [25]. En général, le processus de séchage est basé sur un transfert simultané de chaleur et de masse. Le matériau humide est d’abord réchauffé, absorbant de l’énergie tandis que le taux de séchage reste faible. Ensuite, l’eau arrive progressivement à la surface des particules et s’évapore lentement. Par conséquent, la surface du matériau est continuellement satu-rée d’humidité. Pendant cette phase, l’humidité non liée est éliminée (molécules d’eau retenues uniquement par de faibles forces de cohésion), la température du matériau reste constante car l’énergie thermique est consommée par l’évaporation continue de l’eau. Dans la phase suivante, l’humidité liée est évaporée (eau piégée profondément dans les pores). Ensuite, d’avantage d’éner-gie est nécessaire pour permettre à l’humidité restante de se diffuser à la surface des particules et de s’évaporer. Moins d’eau s’évapore, par conséquent, l’énergie thermique est absorbée par le ma-tériau faisant augmenter sa température. Cette dernière étape est aussi critique que la première et contribue de manière significative au temps de séchage global [26].
L’humidité résiduelle est un attribut de qualité critique pour les granulés séchés. Des valeurs très fluctuantes et des teneurs en humidité résiduelle trop élevées peuvent entraîner des irrégularités dans les procédés en aval (par exemple, maculage des surfaces des tamis, variations du contenu des comprimés ou difficultés d’alimentation continue des granulés). Par conséquent, il est impor-tant de déterminer le point final du procédé de séchage de manière appropriée. Pour le séchage en lit d’air fluidisé, cela peut être fait en utilisant des méthodes de mesure directes (ex : perte au séchage) ou indirectes (ex : surveillance la température de l’air d’échappement) [27].

Compression

Les formes pharmaceutiques solides pour usage oral se sont révélées les plus efficaces en ce qui concerne l’observance des patients, en raison de la facilité d’administration et de l’absence de dou-leur par rapport aux injections. Par conséquent, le comprimé est souvent l’approche de formulation privilégiée. Un comprimé est le résultat d’une compression. Quel que soit le mode de production, la compression est une opération de procédé continu. La poudre est alimentée en continu dans une matrice, le matériau est ensuite compacté par deux poinçons (supérieur et inférieur). Le poinçon supérieur pénètre dans la matrice du comprimé et une force prédéterminée est appliquée au mé-lange créant ainsi un comprimé. Après compactage, le poinçon inférieur remonte, éjectant le com-primé produit [28].
Il existe deux principaux types de presses à comprimés, la presse à comprimés excentrique et la presse à comprimés rotative. La presse à comprimés excentrique ne contient qu’une seule matrice et une seule paire de poinçons. Avec les presses excentriques, la force n’est appliquée que par le poinçon supérieur, par conséquent, les propriétés du comprimé peuvent différer au sein du com-primé lui-même (par exemple, la partie supérieure du comprimé sera plus dense). Les presses à comprimés rotatives sont équipées d’une tourelle sur laquelle peuvent être insérées plusieurs ma-trices correspondant à un nombre équivalent de paires de poinçons. Le procédé se déroule en plu-sieurs étapes. La matrice est d’abord remplie de matériau par gravimétrie et/ou au moyen d’une trémie de remplissage. Si nécessaire, une pré-compression peut être effectuée pour chasser la ma-jeure partie de l’air contenu dans le lit de poudre et permettre d’éviter le décalottage des comprimés
[29]. Ensuite, les poinçons supérieur et inférieur se rapprochent pour comprimer la poudre à une force de compression prédéterminée (compression principale). Au contraire des presses excen-triques, le fait que les deux poinçons bougent pendant la phase de compression permet la production d’un comprimé avec des propriétés plus uniformes ; pour terminer le poinçon inférieur éjecte le comprimé.
Pour fabriquer des comprimés conformes, quelques attributs de qualité critiques doivent être pris en compte tels que le poids, l’épaisseur, la dureté ou la vitesse de désagrégation qui elle-même influe sur la vitesse de dissolution. Pour évaluer ces attributs, une analyse hors ligne (destructrice) est nécessaire. Pour être conformes, les résultats doivent être compris dans des intervalles accep-tables définis au cours du développement [30, 31]. Pour certains attributs de qualité critiques, des tests non destructifs peuvent également être effectués, comme la NIRS (Near Infrared Spectros-copy) pour évaluer l’uniformité du contenu, mais ces tests nécessitent une longue période de déve-loppement et de validation et peuvent ne pas être aussi précis que les tests destructifs plus conven-tionnels [32].

Compression directe

La compression directe (CD) est le procédé privilégié lorsqu’il s’agit de fabriquer des comprimés. Cette méthode permet le compactage d’un mélange de poudres tout en évitant les étapes intermé-diaires du procédé telles que la granulation. Ainsi, la CD peut fournir moins de variables en ce qui concerne les profils de dissolution par rapport aux procédés de granulation, mais peut également réduire l’usure des poinçons, améliorer la stabilité de la SA et réduire la contamination microbienne
[32]. De plus, la CD réduit les coûts, car moins d’équipements sont nécessaires pour la production. Cependant, la CD peut être un procédé difficile à maitriser car elle est sensible aux propriétés physico-chimiques de la SA et du mélange final, qui déterminent l’écoulement de la poudre et son comportement lors de la compression. La CD peut être particulièrement critique si la dose de mé-dicament dans la formulation est élevée et/ou la SA est faiblement compressible [33]. Ce risque peut être atténué via la formulation car les excipients peuvent affecter profondément ou même dominer les propriétés de compactage du mélange final, en particulier lorsque ceux-ci constituent une grande proportion du comprimé [30, 34].

Formulation

La conception d’une forme galénique solide nécessite, en plus de la SA, l’utilisation de différents types d’excipients indispensables à la production de médicaments à l’échelle industrielle. Afin de fabriquer des lots respectant les spécifications établies par la pharmacopée (ex : uniformité de poids et de contenu, temps de désagrégation), les formulations finales (mélange de poudre) doivent montrer de bonnes propriétés de poudre (ex : coulabilité, « tabletability », compressibilité). La plupart des SA ont des propriétés physico-chimiques difficiles et certaines hautement critiques (ex : « hard to handle API »), donc une phase de formulation associée à un procédé bien surveillé est essentielle pour surmonter ces défis et assurer la production d’une forme pharmaceutique stable, efficace et sans danger [35].
Les formulations en règles générales comprennent trois à dix excipients avec divers ratios pour complémenter au mieux les propriétés de poudre de la SA. Différentes catégories d’excipients sont disponibles pour améliorer les propriétés de la formulation. Parmi ces catégories figurent:
• Les diluants (ex : cellulose microcristalline, mannitol) qui sont ajoutées à la formulation pour créer du volume et faciliter la prise de très faibles quantités de SA (mg-µg) par le consommateur. Les diluants ont souvent d’autres propriétés (ex : liant). Leur quantité dans la formule dépend principalement de la quantité de SA.
• Les liants, qui sont ajoutés à la formulation pour agir comme un adhésif et lier le mélange de poudre pour faciliter le processus de compression ou de granulation, augmentant ainsi la résistance mécanique du produit. Certains liants peuvent être utilisés comme diluant (ex : cellulose microcristalline (CMC)), d’autres peuvent être utilisés en solution pour la granu-lation (ex : polyvinylpyrrolidone). La quantité de liant dans une formulation dépend prin-cipalement des propriétés de compression du mélange et de la capacité de la formulation à former des granulés. Une quantité excessive de liant peut conduire à une haute aptitude à la compression du mélange de poudre conduisant à la fabrication de comprimés avec une dureté excessive ayant des conséquences sur le temps de désagrégation (TD) et donc la vitesse de dissolution de la SA. Au contraire, un manque de liant peut conduire à la pro-duction de comprimés fragiles incapables de supporter les contraintes mécaniques et/ou présentant une friabilité excessive.
• Les agents d’écoulement (ex : silice colloïdale), qui sont ajoutés à la formulation pour amé-liorer l’écoulement du mélange de poudre ou des granulés de la trémie à la matrice de com-pression. Les agents d’écoulement sont généralement utilisés dans des quantités comprises entre 0,5 et 2%.
• Les délitants (ex : crospovidone), qui sont ajoutés à la formulation pour faciliter la désa-grégation du comprimé après ingestion. Leur taux dans la formulation varie de 2 à 5%.
• Les lubrifiants (ex : sodium stéaryl fumarate) qui sont ajoutés à la formulation pour réduire les frottements du comprimé contre la paroi de la matrice pendant le processus de com-pression. Les lubrifiants peuvent être ajoutés en tant que phase interne à un mélange de poudres ou en tant que phase externe pour les granulés. Leur taux varie généralement de 0,5 à 2% de la formulation. Une quantité excessive de lubrifiant dans une formulation peut avoir un impact négatif sur la capacité de compression et par conséquent sur la résistance à la traction (RàT) des comprimés fabriqués conduisant à des comprimés fragiles. Une surcharge de lubrifiant peut également allonger le TD des comprimés et donc la vitesse de dissolution. Au contraire, un manque de lubrifiant peut provoquer un décalottage du com-primé ou son collage aux poinçons de la machine lors de la compression.

Excipients associés par procédé

Les excipients associés par procédé (EAP) sont décrits dans la pharmacopée européenne comme étant « une combinaison de deux excipients ou plus obtenus par co-traitement physique qui ne conduit pas à la formation de liaisons covalentes » [36]. De multiples procédés peuvent être appli-qués pour associer différents excipients entre eux comme par exemple la granulation humide, le séchage par atomisation, l’extrusion à l’état fondu, le broyage… Ces procédés permettent aux EAPs d’acquérir des propriétés qui ne seraient pas réalisables avec un mélange physique (MP), associant des excipients complémentaires tout en réduisant leurs faiblesses [37, 38].
La demande d’excipients est en constante évolution en fonction des besoins de production, des stratégies commerciales, des environnements marketing et de la demande des consommateurs. Pour accompagner ces changements constants, les fournisseurs ont mis à disposition sur le marché des EAPs à usage pharmaceutique et de multiples formulations de ces excipients pour les formes pharmaceutiques orales solides afin de mieux répondre aux besoins des entreprises pharmaceu-tiques. À ce titre, différentes catégories d’EAPs pour formes pharmaceutiques orales solides peu-vent être trouvées sur le marché:
• Les EAPs multifonctionnels contiennent tous les excipients présents dans une formulation classique (diluant, liant, agent d’écoulement, lubrifiant, délitant). Ces EAPs sont destinés à la compression directe, mélangés à la SA. Ces formulations d’EAPs peuvent être trouvées pour des comprimés classiques (ex : Prosolv EASYtab SP) mais aussi pour des comprimés oraux dispersibles (ex : Prosolv ODT G2).
• Les diluants-liants. Un nombre croissant de diluants-liants sont apparus sur le marché phar-maceutique ces dernières années. Ces excipients ont des propriétés de compression accrues et permettent de réduire la quantité d’excipients supplémentaires dans la formulation finale. Les diluants-liants associés par procédé sont souvent fabriqués en co-traitant deux maté-riaux, généralement un ductile (ex : CMC), et un friable (ex : lactose)
• Diluants avec agent d’écoulement. Ces EAPs sont fabriqués en co-traitant un diluant ayant généralement des propriétés de liaison (ex : CMC) avec un agent d’écoulement (silice col-loïdale). Ces produits permettent aussi de réduire la quantité d’excipient supplémentaire à la formulation finale.

Avantages

Ces dernières années, les EAPs ont reçu beaucoup plus d’attention dans le développement de formes pharmaceutiques. Les fournisseurs affirment que les EAPs surpassent leurs mélanges phy-siques lors des procédés en matière de transformabilité. De plus, l’utilisation d’un produit unique avec de multiples fonctionnalités simplifie la phase de développement et aide à réduire les coûts dans différents domaines. Par exemple, la pesée de chaque excipient d’une formulation est une tâche consommatrice de temps et de main-d’œuvre et avec la multiplication des interventions, le risque d’erreur humaine augmente. Avec les EAPs, comme moins d’excipients sont utilisés dans le processus de fabrication, moins de doseurs sont nécessaires pour alimenter la ligne, permettant ainsi une simplification du procédé ou, dans les cas où un prémélange est utilisé, une diminution du risque de démélange. De plus, l’utilisation d’EAPs peut alléger le stock et réduire les coûts globaux de logistique [38].

Inconvénients

Ces nouveaux excipients présentent cependant quelques inconvénients qui empêchent les entre-prises de les intégrer de manière systématique dans le développement de leurs produits. Le princi-pal défi des EAPs est la flexibilité des fournisseurs. Chaque EAP est un produit fabriqué par un fournisseur spécifique, au moins aussi longtemps que la protection par brevet est accordée. L’inté-gration d’un EAP dans une formulation peut être risquée car un changement dans la formulation du produit, du procédé de fabrication ou même une rupture de stock d’EAP d’un fournisseur peut entraîner un changement impératif de la formulation, des problèmes de chaîne d’approvisionne-ment et une réévaluation coûteuse du produit par les autorités sanitaires. Un autre inconvénient des EAPs est leur ratio d’excipients fixe. Si un EAP donné est adéquat pour la formulation d’une SA spécifique, ce ne sera pas nécessairement le cas pour une autre SA avec des caractéristiques différentes. Ainsi, si une formulation basée sur un EAP a besoin de plusieurs excipients supplé-mentaires pour être optimisée, l’utilisation de l’EAP lui-même perd tout intérêt. De plus, comme cette nouvelle technologie est relativement nouvelle pour l’industrie pharmaceutique, leurs coûts peuvent dépasser considérablement ceux de leurs MPs.
1.4. Caractérisation des mélanges
La taille des particules et la quantité des différents excipients influencent fortement les propriétés de base d’un mélange comme la coulabilité et la compressibilité. Ces caractéristiques ont à leur tour un impact sur le mélange des excipients, la compression, la dissolution et la biodisponibilité. Par conséquent, caractériser un mélange de poudres est essentiel pour cibler ses faiblesses et opti-miser sa formulation afin de développer un procédé de fabrication pharmaceutique efficace.

Distribution de la taille des particules (DTP)

L’évaluation de la répartition de la taille des particules dans un mélange de poudres ou de granulés est informative car elle peut donner une idée générale du comportement du matériau lors d’un procédé. La DTP peut affecter les propriétés générales du produit, ses performances, sa stabilité, l’apparence du produit final et permet également la comparaison de différents matériaux. Les nou-velles SA en cours de développement semblent être toujours plus complexes, il est donc devenu essentiel de surveiller la taille des particules lors du développement et de la fabrication pour éviter des problèmes tels que la ségrégation [39]. Il existe plusieurs systèmes pour évaluer la distribution des tailles avec différentes méthodes telles que la diffraction laser, la diffusion de la lumière, l’ana-lyse d’image dynamique, l’analyse par tamisage ou même la sédimentation gravitationnelle. Un exemple pour l’analyse d’image dynamique est le Camsizer®. La poudre est déposée dans une gouttière et s’écoule dans une chambre au moyen d’un système vibratoire. Les particules tombent devant deux sources de lumière LED, projetant des ombres captées par deux caméras numériques. Une caméra détecte les particules grossières tandis que l’autre, équipée d’un zoom, est capable de détecter des particules plus petites ; la combinaison des deux spectres qui se chevauchent permet le calcul de la DTP [40]. La DTP est rapportée comme une distribution de la taille des particules basée sur le volume.

Coulabilité

la coulabilité d’une poudre est sa capacité à s’écouler en flux continu. L’écoulement est multidi-mensionnel et dépend de nombreuses caractéristiques de la poudre telles que la taille et la distri-bution des particules, leur forme ainsi que la densité ; il ne peut donc pas être quantifié par un seul test. La coulabilité est très importante car elle permet au procédé d’être reproductible et de faciliter le déplacement du mélange d’une opération unitaire à l’autre. Il influence des paramètres tels que les temps de mélange et les vitesses de compression [41]. Un mauvais écoulement peut générer des variations de poids et d’uniformité. Cependant, la coulabilité peut également dépendre de l’équipement, la même poudre peut bien s’écouler dans un doseur à double vis mais difficilement dans une trémie.
Les mélanges sont traditionnellement caractérisés par des techniques de base simples comme le passage de la poudre à travers un orifice, la détermination de l’angle de repos ou le calcul du ratio de Hausner (HR) basé sur les densités des mélanges [42]. Des techniques plus complexes ont été développées pour évaluer le comportement de l’écoulement, par exemple: l’analyse de la poudre par rotation (APR) et une méthode pour analyser la régularité de l’écoulement de la poudre à l’aide de doseurs gravimétriques, également appelée analyse de l’écart type du débit massique (AETDM).

Analyse de la poudre par rotation

L’APR est une technique d’évaluation de l’écoulement utilisant un tambour rotatif contenant l’échantillon de poudre et basé sur le principe d’avalanche. Au moyen d’un système d’analyse d’images, ces avalanches sont caractérisées à l’aide de divers paramètres tels que le temps entre deux avalanches, l’angle d’avalanche et la régularité de la surface du lit de poudre (linéarité), qui permettent d’évaluer la fluidité et la cohésion d’un mélange [42].

Analyse de l’écart type du débit massique

L’AETDM est un test spécifique à la production continue car il mesure la régularité d’un flux de poudre continu sortant d’un doseur gravimétrique en calculant son écart type au moyen d’un sys-tème de suivi. Un doseur dispense la poudre sur une balance de haute précision, connectée à un module d’acquisition de données et un ordinateur. La quantité de poudre par période de temps définie (ex : 5 secondes) tombée sur la balance est mesurée et l’écart type de la somme de ces mesures est calculé pour chaque période. Une poudre ayant une bonne coulabilité s’écoulera régu-lièrement et, par conséquent, affichera de faibles écarts type [43, 44].

Densité apparente et densité tassée

La densité apparente d’une poudre est, comme décrit dans la pharmacopée européenne [45], le rapport de la masse d’un échantillon de poudre avec son volume (comprenant le volume inter-particulaire). Par conséquent, la densité apparente dépend à la fois de la densité des particules de poudre et de leur arrangement au sein du lit de poudre. Ce volume est mesuré sur une poudre qui n’a subi aucune contrainte et vient d’être versée. La densité tassée d’une poudre est le rapport de la masse de la poudre au volume occupé par la poudre après un nombre de tassements mécaniques calibrés définis. Dans un mélange, les interactions inter-particulaires influencent non seulement les propriétés apparentes de la poudre (densité) mais aussi le comportement de la poudre lors du compactage. Ainsi, une comparaison des densités apparente et tassée peut aider à évaluer l’impor-tance de ces interactions dans un mélange spécifique. Le ratio de Hausner (HR) et l’indice de com-pressibilité sont deux méthodes courantes pour relier les deux densités entre elles et permettent de juger de la propension d’une poudre à être compressée. Dans une poudre s’écoulant librement, les interactions inter-particulaires sont moins importantes permettant donc à la poudre de s’ajuster, ce qui a pour effet de rapprocher la densité apparente et la densité tassée en valeur [46].

Propriétés de compression

Il est très important de caractériser le comportement de compression d’une formulation car les propriétés de compression influencent de manière critique les attributs de qualité des comprimés fabriqués. Ces propriétés sont évaluées en établissant un profil de compression et en analysant la relation entre les attributs des comprimés: RàT, pression de compression et fraction solide. L’association de ces trois caractéristiques est essentielle pour déterminer les conditions idéales de compactage pour fabriquer des comprimés avec des attributs de qualité critiques optimaux.

« Tabletability »

La « tabletability » est un terme anglo-saxon qui définit la relation entre la résistance mécanique d’un comprimé et la pression de compression appliquée. Elle est représentée par un graphique représentant la RàT en fonction de la pression de compactage, toutes deux mesurées en MPa. Les faibles capacités de compression sont un problème dans l’industrie pharmaceutique, car certaines SA ont tendance à diminuer les propriétés liantes des formulations. La « tabletability » est évaluée par une approche expérimentale en comprimant une poudre à des pressions croissantes et en me-surant la force nécessaire (force d’écrasement) pour casser le comprimé produit pour chaque pres-sion de compression utilisée [47].

Compressibilité

La compressibilité d’une poudre est la relation entre sa fraction solide et la pression de compres-sion. La fraction solide correspond à la densité du comprimé en retirant sa porosité. La fraction solide est déterminée par le rapport de la densité des comprimés et de la densité réelle du mélange utilisé pour fabriquer les comprimés. Les détails du calcul sont donnés dans la section 2.2.2.5. Il est extrêmement important de prendre en compte la porosité des comprimés lors de la caractérisa-tion quantitative des propriétés des comprimés, car la porosité influence fortement le TD d’un comprimé qui doit rester dans une plage définie par la pharmacopée pour répondre aux spécifica-tions [48].

Compactabilité

La compactabilité d’une poudre est la relation entre la RàT et la fraction solide d’un comprimé. Comme la fraction solide est directement liée à la porosité, la compactabilité montre la RàT résul-tant de la densification du comprimé (porosité). Selon la directive interne de Novartis, la compac-tabilité optimale est obtenue à une RàT supérieure à 2 MPa tandis que la porosité du comprimé reste supérieure à 20%.

Temps de désagrégation

Les tests de désagrégation des comprimés sont utilisés comme mesure d’assurance qualité pour vérifier la conformité des comprimés produits. Le temps nécessaire à la désagrégation peut varier pour différents types de comprimés (dispersibles, non enrobés, enrobés, etc.), par exemple, les comprimés non enrobés doivent se désintégrer dans l’eau à 37 ° C en moins de 15 minutes. L’ap-pareil utilisé pour le test est décrit dans la pharmacopée et consiste en un panier contenant six tubes en plastique posés sur un tamis avec des mailles de 2 mm où sont placés les comprimés [48]. Le panier pénètre dans le bécher rempli d’eau et monte et descend à une vitesse déterminée. Le TD est le temps nécessaire au comprimé pour se décomposer entièrement en particules capables de passer à travers le maillage de l’appareil. Le TD n’est pas un véritable prédicteur de la façon dont la forme posologique libérera sa substance active in vivo, mais il reste néanmoins un gage néces-saire de qualité.

Objectif de la thèse

Cette thèse a été menée pour répondre à deux problématiques liées à l’utilisation des EAPs en production continue. L’objectif principal de la thèse était d’évaluer si les EAPs peuvent simplifier le procédé de production continue de formes pharmaceutiques solides, en particulier en ce qui concerne l’alimentation des matières premières dans la ligne. Sur une ligne continue, l’alimentation est un véritable défi en soi. Si l’on souhaite éviter le prémélange (qui n’est pas d’une étape conti-nue), chaque excipient doit être introduit sur la ligne par un doseur individuel. La formulation d’une forme pharmaceutique solide de base contenant généralement de trois à cinq excipients, mul-tiplier les doseurs sur une ligne, devient rapidement un défi technique. L’introduction d’EAPs sur une ligne continue permettrait de réduire le nombre de doseurs nécessaires. De plus, la réduction du nombre de doseurs entraînerait une augmentation de la robustesse due à la réduction du nombre de variations spécifiques à chaque machine. Cependant, l’utilisation des EAPs dans les formula-tions des comprimés ne serait avantageuse que s’ils permettent la production de comprimés con-formes aux spécifications sans ajouter plusieurs autres composants à la formulation.
De plus, les fournisseurs prétendent que le co-traitement des excipients améliore les propriétés de base des mélanges physiques (ex : propriétés d’écoulement, de compression). Le deuxième objectif de la thèse est donc de vérifier si ce co-traitement améliore effectivement les propriétés basiques des poudres et donc, si leur coût supérieur comparé à leur mélange physique est justifié, pas seu-lement par la simplification du procédé mais également par une meilleure transformabilité.

Résumé de la thèse

L’étude a été initiée par une analyse du marché des EAPs pour répertorier les excipients ayant le meilleur potentiel pour simplifier le procédé de production continue. Sur la base de la fonctionna-lité de l’excipient et de la recommandation donnée par Novartis sur les fournisseurs (garantie qua-lité), sept EAPs ont été sélectionnés dans le cadre de l’étude. Les MPs ont été préparés en utilisant des excipients ayant des qualités proches (en grades) de celles utilisées dans la formulation de l’EAP, afin de corroborer les déclarations des fournisseurs sur la potentialisation des propriétés des EAPs. Une phase placebo a d’abord été conduite pour évaluer les propriétés de base des EAPs (DTP, densité, écoulement, propriétés de compression) et les comparer à celles de leurs MPs res-pectifs. Puis, sur la base des résultats de la phase placebo et des propriétés des EAPs, quatre EAPs sur les sept ont été sélectionnés pour la seconde phase de l’étude et 25% d’une SA (Diclofénac sodique) a été ajouté aux mélanges. Les mêmes propriétés de base des poudres ont de nouveau été mesurées pour évaluer l’impact d’une substance médicamenteuse générique sur les propriétés des EAPs et de leurs MPs.

Préparation des mélanges contenant 25% de substance active

Des mélanges binaires ont été préparés en ajoutant 25% de diclofénac sodique (dorénavant référé en diclofénac) avec une taille moyenne de particules de 70 µm aux EAPs Avicel DG, Prosolv EASYtab SP, Prosolv ODT G2 et Prosolv SMCC 50 et leurs MPs respectifs. La taille des lots produits était de 300 g. Les excipients ont été pesés dans des sacs en plastique. Une fois les pesées effectuées, les sacs ont été fermés, les mélanges ont été pré-mélangés manuellement pendant 5 secondes, puis tamisés manuellement à l’aide d’un tamis avec un maillage de 0,8 mm. Les mélanges finaux ont ensuite été préparés à l’aide d’un mélangeur (mélangeur Turbula T2F, Eskens, Alphen aan den Rijn, Pays-Bas) pendant 5 minutes à 23 tr/min. Les mélanges ont ensuite été stockés dans de nouveaux sacs en plastique.
Pour les derniers essais, du SSF a été ajouté aux mélanges binaires pour CD et aux granulés sé-chés et tamisés d’Avicel DG, Prosolv EASYtab SP, Prosolv ODT G2 et Prosolv SMCC 50. Le SSF a été préalablement tamisé à la main sur un tamis à mailles de 0,8 mm avant d’être ajouté et mélangé à l’aide d’un mélangeur (mélangeur Turbula T2F, Eskens, Alphen aan den Rijn, Pays-Bas) pendant 3 minutes et 16 secondes à 23 tr/min.

Granulation humide à double vis

La granulation humide à double vis a été réalisée en utilisant un extrudeur/granulateur de diamètre central de 11 mm (extrudeur à double vis Thermo Scientific Pharma 11, Thermo Fisher Scientific, Karlsruhe, Allemagne). Le granulateur à double vis (GDV) était équipé de vis (diamètre de vis (D): 11 mm; longueur de vis: 40 ¾ D) dans la configuration 1 D élément de convoyage (CE), 2 D hélice longue CE, 18 D CE, 2 ¾ D éléments de pétrissage à un angle d’étalement de 30 °, 13 D CE, 10 D CE et 2 D éléments de distribution du flux. Le mélange solide a été introduit dans la zone 1 de l’extrudeur à l’aide d’un doseur gravimétrique (K-tron MT12, EAPrion K-tron, Stuttgart, Allemagne). Le liquide de granulation (eau) a été introduit dans la zone 3 par une pompe péristal-tique Ismatec (pompe péristaltique Reglo ICC, Ismatec, Wertheim, Allemagne). La localisation des zones 1 à 3 est indiquée dans la figure 2.
Pour chaque mélange binaire (EAP + 25% de diclofénac et MP + 25% de diclofénac), des essais avec une quantité croissante d’apport en eau ont été effectués pour déterminer la fenêtre de granu-lation. La fenêtre de granulation est définie par la quantité minimale d’eau nécessaire pour consta-ter la formation de granulés et l’apport d’eau maximal avant la formation d’une pâte, défini par de plus gros agglomérats humides de poudre. L’apport optimal d’eau pour la formation de granulés adaptés a été déterminé par inspection visuelle.
Les mélanges ont été introduits à une vitesse d’alimentation de 500 g/h dans le GDV. La vitesse de rotation du GDV a été maintenue constante à 250 tr/min. La température du baril a été mainte-nue constante à 35 °C. L’eau de refroidissement a été fournie à 7 °C par un système de refroidis-sement général. Avant de commencer les expériences, l’extrudeur a été chauffé jusqu’à ce que la température de toutes les zones du cylindre soit stabilisée à 35°C. Les vis de l’extrudeur ont ensuite été activées, suivies par le démarrage de l’alimentation gravimétrique. Dès la poudre sortie de l’ex-trémité de l’extrudeur, la pompe à eau a été activée. Les granulés humides produits ont été collectés et le rapport L/S appliqué a été vérifié en mesurant la teneur en humidité du produit. Celle-ci est définie comme la perte au séchage à l’aide d’un analyseur d’humidité halogène (HS153, Mettler Toledo, Greifensee, Suisse). Une fois les différents rapports L/S testés, un lot de granulés a été produit au rapport L/S produisant des granulés optimaux (évalués visuellement). La taille du lot produit variait de 50 à 100 g.

Séchage

Le séchage a été effectué en utilisant un sécheur à lit d’air fluidisé de laboratoire (Strea1, Aeroma-tic, Winterbach, Allemagne). La chambre de séchage a été préchauffée jusqu’à ce que la tempéra-ture de l’air de sortie atteigne 40°C (environ 5 minutes) avec une température d’entrée de 80° C à un débit de 10m3/h. Les granulés humides ont été chargés dans la chambre de séchage puis le processus de séchage a été activé. La température de l’air de sortie a été surveillée et le processus a été arrêté lorsque la température a atteint 42°C. Un contrôle de l’humidité des granulés effectué, si l’humidité restante était comprise dans la plage de ± 1% de la valeur mesurée sur le mélange initial, alors le séchage a été arrêté. Dans le cas contraire, le séchage a été poursuivi pendant des périodes de 30 secondes supplémentaires jusqu’à ce que l’humidité restante ciblée soit atteinte. Le matériau a ensuite été déchargé sur un grand papier de pesée, pour éviter la perte d’une trop grande quantité de particules fines.

Compression

La compression pour la phase Placebo a été réalisée à l’aide d’un simulateur de compactage (Styl-cam® 200R, Medelpharm, Beynost, France) pour établir des profils de compression. La forme du poinçon était ronde et plate avec un diamètre de 11,28 mm, ce qui équivaut à une surface de 1 cm2. Les profils ont été établis en fonction de l’épaisseur du comprimé, en appliquant les forces néces-saires pour couvrir la plage d’épaisseur souhaitée de 3-4 mm avec un poids de comprimé cible de 400 mg. Pour chaque comprimé produit, la machine a été alimentée manuellement. Deux compri-més ont été produits par force de compression pour mesurer le poids, l’épaisseur et la dureté (résistance à la rupture) juste après la compression et après 24 heures. Les comprimés ont été conservés dans des bouteilles en plastique hermétique pendant 24 heures.
La compression pour les mélanges binaires (EAP + 25% Diclofénac et MP + 25% Diclofénac) a été effectuée en utilisant une presse à comprimés excentrique (Korsch XP1, Korsch, Berlin, Alle-magne). Des poinçons incurvés et ronds d’un diamètre de 10 mm, gravé « NVR » sur le poinçon supérieur et « 487 » sur le poinçon inférieur, ont été utilisés pour reproduire les conditions réelles de fabrication des comprimés. Le poids cible du comprimé était de 348 mg. Des profils de com-pression ont été établis dans la plage de 2 kN à 16 kN basé sur les forces généralement utilisées pendant la fabrication. La matrice a été remplie manuellement pour chaque comprimé. La force de compression a été lentement augmentée entre chaque étape, en déplaçant le poinçon supérieur de 0,25 mm ou 0,5 mm. Trois comprimés ont été produits par force de compression pour mesurer l’évolution du poids, de l’épaisseur et de la dureté sur 24 heures et évaluer le TD. Ces comprimés ont été conservés dans des bouteilles en plastique hermétique pendant 24 heures.
La compression des mélanges binaires avec 2% de SSF a été réalisée dans les mêmes conditions que la compression des mélanges binaires (mélanges pour CD et granulés).

Méthodes analytiques

Analyse de la poudre par rotation

Les propriétés d’écoulement de la poudre ont été évaluées à l’aide d’un analyseur de poudre par rotation (Revolution, Mercury scientific inc, Mount Pleasant, SC, USA). 125 cm3 de poudre ont été mesurés avec une tasse prévue à cet effet, et son poids correspondant a été mesuré. L’échantil-lon a été placé dans le tambour de mesure de 110 mm de diamètre et 35 mm de largeur. La vitesse de rotation du tambour a été réglée à 0,6 tr/min. Une caméra vidéo numérique connectée à un ordinateur et contrôlée par un logiciel de traitement d’image a capturé des images de l’échantillon lors de la rotation du tambour. Le test a été automatiquement arrêté lorsqu’un total de 128 ava-lanches de poudre a été détecté par la caméra. Dans un objectif de comparaison un indice a été créé en tenant compte de huit paramètres donnés par l’APR.

Table des matières

Liste des tableaux
Liste des figures
Liste des Abréviations
Remerciements
1. INTRODUCTION
1.1. Production Continue
1.1.2. Avantages
1.1.2. Challenges
1.2. Etapes du procédé
1.2.2. Mélange
1.2.3. Alimentation de la ligne
1.2.4. Granulation humide
1.2.5. Séchage
1.2.6. Compression
1.2.7. Compression directe
1.3. Formulation
1.3.1. Excipients associés par procédé
1.3.2. Avantages
1.3.3. Inconvénients
1.4. Caractérisation des mélanges
1.4.1. Distribution de la taille des particules (DTP)
1.4.2. Coulabilité
1.5. Objectif de la thèse
1.6. Résumé de la thèse
2. MATERIEL ET METHODES
2.1. Matériel
2.2. Méthodes
2.2.1. Méthode de fabrication
2.2.2. Méthodes analytiques
3. RESULTATS ET DISCUSSION
3.1. Phase placebo
3.1.1. Contexte et objectifs
3.1.2. Distribution de la taille des particules
3.1.3. Coulabilité
3.1.4. Propriétés de compression des EAPs et de leurs MPs
3.1.5. Conclusion concernant la phase placebo
3.2. Phase Mélange binaire (25% de substance active)
3.2.1. Contexte et objectifs
3.2.2. Caractérisation des mélanges
3.2.3. Compression directe
3.2.4. Granulation humide
3.3. Optimisation de la formulation des EAPs
3.4. Comparaison de la compression directe et de la granulation humide
3.5. Production de lot automatisée
4. RESUME ET CONCLUSION
5. Bibliographie
6. Annexes

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