Soutenance mémoire
Le contexte scientifique pour plus de transparence
Comment savoir qu’un traitement fonctionne ?
La meilleure façon de connaitre l’effet d’une intervention est de la tester objectivement, dans un essai avec contrôle, randomisé, en double aveugle. Pour obtenir une AMM, plusieurs essais cliniques sont réalisés. Des études cliniques post-AMM sont parfois exigées. Lorsque les effets sont faibles, à cause de la variabilité inhérente aux systèmes biologiques, les résultats de plusieurs études peuvent être en contradiction. Plus l’effet du traitement est faible, plus il sera difficile de s’assurer qu’il ne s’agit pas juste d’une coïncidence due au hasard. De nombreuses distorsions sont possibles. Nous supposerons le lecteur familier avec ces problématiques et ne rappellerons brièvement que quelques-unes pertinentes pour notre propos. Nous verrons dans un premier temps les problèmes dont peut souffrir un seul essai clinique. Ensuite nous aborderons le problème de la synthèse de plusieurs études.
Comment biaiser un essai clinique ?
Les possibilités de distorsion associées à la réalisation de l’essai lui-même sont nombreuses Nous en décrirons brièvement quelques-unes. Le lecteur qui souhaite approfondir le sujet trouvera satisfaction dans l’ouvrage Comment tester les traitements (Chalmers et al., 2011).
Corrompre les données à la source
On distingue la fabrication et la falsification. La fabrication de données consiste à inventer des données. La falsification consiste à altérer les équipements, processus ou à omettre des résultats de sorte que la recherche aboutisse à une conclusion incorrecte. Lorsque ces pratiques sont intentionnelles on parle de fraude. La fabrication consiste donc à forger les valeurs de résultats de patients. Le promoteur ou son agent invente les données. L’accès public aux données des essais cliniques permet de mettre en évidence ce type de fraude. La psychologie humaine est telle que les fraudeurs ont tendance à préférer certaines valeurs après la virgule que d’autres. Certains fraudeurs ont tenté de pallier ce problème en utilisant des générateurs aléatoires de nombres pour leurs chiffres après la virgule. Mais sur une grande population, la fraude devient détectable car la distribution devient « trop parfaite ». Des affaires de fabrication et de falsification de données sont régulièrement découvertes. Elles restent toutefois rares (George et Buyse, 2015).
Exemples issus de (George et Buyse, 2015)
Parmi les cas les plus célèbres on notera : Jon Sudbø : Sudbø publia un article dans The Lancet en 2005 (Horton, 2006b). Des responsables de l’hôpital dans lequel ce médecin et chercheur travaillait ont contacté l’éditeur du journal pour l’informer « que les éléments présentés dans l’article étaient basés sur […] des données manipulées. » Les données avaient été fabriquées. La totalité des données des prétendus 908 patients étaient fictives (Horton, 2006a). Harry W Snyder Jr & Renée Peugot : le dermatologue Harry Snyder travaillait pour la société Biocryst Pharmaceuticals et la représentait dans un essai clinique au sein d’une Université. Dans cette Université, sa femme Mme Renée Peugot, une infirmière, était en charge de la coordination et de la conduite de l’étude. Il s’agissait d’une étude pour le traitement d’un cancer de la peau, en double aveugle, contrôlée par placébo pour une crème ; avec chaque patient recevant au hasard sur un coté du corps le traitement expérimental et de l’autre une crème placebo. A la fois Snyder et Peugot étaient financièrement intéressés, via Biocryst, au succès du traitement. La société Biocyrst déclara que l’étude était un succès via une annonce de presse. Quelques années plus tard un nouveau directeur médical arriva et décida de ré-analyser les données. Il découvrit la supercherie et la rendit publique (Birch et Cohen, 2001). La nouvelle analyse concluait qu’il n’y avait pas d’effet statistiquement significatif. L’enquête interne de Biocryst et celle de la FDA conduisirent à des condamnations pénales contre Snyder et sa femme pour falsification de données, notamment sur la randomisation. Les sanctions étaient de 3 et 2,5 années de prison respectivement, des sanctions financières en restitution et une inscription à vie sur la liste de la FDA des personnes interdites d’emploi dans l’industrie pharmaceutique.
Détection
Inspecter la qualité des données et effectuer des tests sur celles-ci permet dans certains cas de détecter la fraude. Quand les données observées sont tellement proches des valeurs théoriquement attendues, qu’elles en deviennent incompatibles avec les écarts dus à la variabilité inhérente qui affecte toute donnée expérimentale ; alors un problème de fabrication des données doit être suspecté. (George et Buyse, 2015) Dans les études multi-centres, l’analyse des données de chaque centre a permis de mettre en évidence des fabrications survenant dans un seul centre. Des différences significatives dans la distribution des variables (ex : concentration sanguine et substance active…) dans un centre comparé à tous les autres centres entraine une forte suspicion qui mérite une enquête plus approfondie.
Tester un médicament sur des patients idéaux
Pour être éligible à un essai clinique il faut généralement ne pas recevoir plusieurs médicaments. Les traitements sont généralement testés sur des populations jeunes et en bonne santé, avec un diagnostic clairement établi. C’est cette population qui a le plus de chance de montrer une amélioration suite au traitement. Il en résulte une surestimation de l’efficacité/sous-estimation des effets indésirables par rapport à une utilisation en vie réelle. Les conclusions des études coût/efficacité peuvent en être dramatiquement affectées (Staa et al., 2009). Les différences entre la population de l’essai et la population en vie réelle devraient toujours être prises en compte.
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Table des matières
Introduction
1. Le contexte scientifique pour plus de transparence
Comment savoir qu’un traitement fonctionne ?
1.1.1. Comment biaiser un essai clinique ?
1.1.2. Conclusion
Comment avoir une vision consolidée de l’ensemble des connaissances sur un sujet ?
1.2.1. Biais par suppression d’essais cliniques aux résultats négatifs
Degrés de transparence
1.3.1. L’enregistrement préalable et résumé du protocole
1.3.2. Publication des résultats
1.3.3. Rapports d’étude clinique = résumé des résultats
1.3.4. L’accès à la totalité des données
Exemples de mise en lumière du problème de transparence
1.4.1. Lorcainide
1.4.2. Reboxetine
1.4.3. 12 antidépresseurs
1.4.4. Paroxetine chez l’enfant – études sur un usage hors-AMM
1.4.5. Celecoxib vs autres AINS
1.4.6. Gabapentine : publier des critères d’investigation différents de ceux pré-spécifiés au protocole
1.4.7. Oseltamavir
Historique
Les critiques académiques du manque de transparence dans les essais cliniques
Lien entre monde académique et politique
2. Le règlement UE n°536/2014 reforme les essais cliniques sur le médicament en Europe
Origine du règlement UE n°536/2014
2.1.1. Les eurodéputés reconnaissent d’intérêt public les rapports d’études cliniques
2.1.2. Conseil européen des ministres de la santé des Etats-membres aussi en faveur de la transparence
2.1.3. Vote au Parlement européen
2.1.4. Transition
Principaux apports
2.2.1. Simplification des procédures
2.2.2. Règles sur la transparence
3. La transparence des essais cliniques reste un sujet en maturation
Critiques du règlement UE n°536/2014
3.1.1. Critiques en faveur des mesures de transparence
3.1.2. Critiques en défaveur des mesures de transparence
Développements récents
3.2.1. Publication des données individuelles de patients
3.2.2. Les travaux des chercheurs
3.2.3. Clarification de la Cour de Justice de l’UE sur l’accès aux données
3.2.4. Le débat continue
Qui est fautif pour les manques de publication du passé?
Ce que l’industrie gagne avec la transparence
Conclusion
Références bibliographiques
