Classification et origine du HIV
Les HIV appartiennent ร la famille des rรฉtrovirus, largement rรฉpandus parmi les diverses espรจces animales, et sont caractรฉrisรฉs par la prรฉsence dโune enzyme, la transcriptase inverse et par leur mode de rรฉplication (3). La transcriptase inverse permet la transcription de lโARN viral en ADNc (ADN complรฉmentaire) qui, par la suite, sโintรจgre dans le gรฉnome de la cellule hรดte. Il se rรฉplique alors en mรชme temps que le gรฉnome de la cellule infectรฉe. Le VIH fait parti de la famille des rรฉtrovirus qui sont des virus ร ARN dont la rรฉplication nรฉcessite une รฉtape prรฉalable de rรฉtrotranscription suivi de lโintรฉgration dans le gรฉnome de la cellule hรดte. Il appartient ร la sous famille des lentivirus (induisant des maladies avec une longue pรฉriode de latence). Les lentivirus sont des virus provoquant des pathologies ร รฉvolution lente. Ils sont retrouvรฉs chez de nombreux mammifรจres (mouton, chat, chevalโฆ) et notamment chez les primates non humains, dรฉnommรฉs SIV (Simian Immunodeficiency Virus) qui sont rรฉpartis en 6 lignรฉes phylogรฉnรฉtiques distinctes: SIVsm (sooty mangabey), SIVcpz (chimpanzรฉ), SIVagm (african green monkey), SIVsyk (sykeโs monkey), SIVmnd1 (mandrill) associรฉ au SIVlhoest et SIVsun, et SIVcol (colobus) (4). Les SIV infectent naturellement leur hรดte mais ne sont pas pathogรจnes. Cependant, le transfert dโune espรจce donnรฉe ร une autre, peut engendrer la maladie (cโest par exemple le cas des macaques infectรฉs en captivitรฉ par des souches ยซย sooty mangabeysย ยป). Au sein de cette famille de rรฉtrovirus, Sept (7) groupes sont connus actuellement : les rรฉtrovirus alpha, bรชta, gamma, delta, epsilon, les spumavirus et les lentivirus. Le VIH fait partie de ce dernier groupe. Il possรจde une structure similaire aux autres Lentivirus et/est composรฉ de deux molรฉcules dโARN.
La phylogรฉnie molรฉculaire a mis en รฉvidence des liens gรฉnรฉtiques entre les diffรฉrents Lentivirus de primates non humains et les VIH. De multiples รฉvรฉnements anciens impliquant plusieurs hรดtes primates auraient abouti au passage de ces virus dans l’espรจce humaine. Les positions des deux types de VIH sur l’arbre phylogรฉnรฉtique des Lentivirus des primates sont en faveur d’une origine simienne des VIH. L’arbre de la figure 1 illustre la proximitรฉ antigรฉnique entre les SIV du chimpanzรฉ et les VIH-1, de mรชme quโentre le VIH-2 et le SIV de sooty mangabey et du macaque.
Cinq รฉlรฉments sont en faveur d’une transmission zoonotique des Lentivirus de Primates
– similaritรฉ de l’organisation du gรฉnome viral,
– lien phylogรฉnรฉtique,
– prรฉvalence chez l’hรดte naturel,
– superposition gรฉographique,
– et existence des voies potentielles de transmission.
Lโhomologie gรฉnique entre le VIH-2 et le SIVsm fut un รฉlรฉment important dans la mise en รฉvidence de la transmission zoonotique de ces virus de primates. En effet, le HIV-2 et le SIVsm prรฉsentent une structure gรฉnรฉtique identique car possรฉdant un gรจne accessoire commun, le vpx. Ces deux virus sont retrouvรฉs dans la mรชme rรฉgion gรฉographique notamment lโAfrique de lโOuest. Le HIV-1 par contre semble provenir du chimpanzรฉ car les deux virus HIV-1 et SIVcpz prรฉsentent une structure gรฉnรฉtique identique contenant un gรจne accessoire particulier, vpu. (5, 6). En Afrique centrale oรน les chimpanzรฉs Pan troglodytes infectรฉs par des virus apparentรฉs sont dรฉcrits et la prรฉsence de tous les groupes du VIH-1 (M, O et N) laisse penser que la pandรฉmie ร VIH se concentre dans cette rรฉgion. Toutefois, les mรฉcanismes de ces transmissions inter espรจces ne sont pas encore complรจtement รฉlucidรฉs .
Le VIH dans le monde
En fin 2005, le nombre total de personnes vivant avec le virus de lโimmunodรฉficience humaine (VIH) a grimpรฉ pour atteindre un niveau jusquโici jamais connu: on estime que 40,3 millions de personnes sont infectรฉes par le virus (Figure 2) parmi lesquelles on compte 4,9 millions de personnes nouvellement infectรฉes en 2005. On estime dโici la fin de lโannรฉe 2005, lโรฉpidรฉmie mondiale de SIDA causera 3,1 millions de dรฉcรจs.
Bien que lโAfrique reste le continent le plus touchรฉ, les plus fortes augmentations des taux dโinfection ร VIH actuellement enregistrรฉs se sont cependant produites en Asie de lโEst/Centrale et en Europe orientale. Le nombre de personnes vivant avec le VIH en Asie de lโEst a en effet connu une augmentation dโenviron 50% entre 2002 et 2004, augmentation imputable en grande partie ร lโรฉpidรฉmie qui sโรฉtend rapidement en Chine dโaprรจs le rapport de lโONUSIDA rรฉfรฉrencรฉ ci-dessus. En 2004, en Europe orientale et en Asie centrale, on a comptรฉ 40% de personnes infectรฉes de plus quโen 2002. Cette tendance รฉvolutive est en partie attribuรฉe ร lโaugmentation des cas de SIDA dans les anciennes Rรฉpubliques Soviรฉtiques, particuliรจrement lโUkraine et la Fรฉdรฉration de Russie. En Afrique, 25,4 millions de personnes sont touchรฉes par la pandรฉmie (64% de lโรฉpidรฉmie). Les femmes sont les plus touchรฉes dans ce continent, avec environ 76% de toutes les femmes vivant avec le VIH dans le monde. Dans la partie Australe de ce continent, les taux de prรฉvalence se situent gรฉnรฉralement au dessus de 10% au niveau national. On estime ร 11,4 millions le nombre de personnes vivant avec le VIH dans cette sous rรฉgion soit environ 30% du total mondial de personnes infectรฉes alors quโelle ne reprรฉsente pas plus de 2% de la population mondiale (http://www.unaids.org/wad2004/EPIupdate2004). En Rรฉpublique du Congo, les derniรจres estimations en 2003 font ressortir un taux de prรฉvalence de 4,2% dans la population gรฉnรฉrale. Pour une population dโenviron 4 millions dโhabitants, ce taux est jugรฉ encore trรจs รฉlevรฉ.
Organisation molรฉculaire du VIH-1ย
Le VIH (Virus de lโImmunodรฉficience Humaine) a รฉtรฉ identifiรฉ en 1983 (1, 2). Son organisation molรฉculaire est assez bien connue, mais les fonctions de diffรฉrents gรจnes de mรชme que leurs interactions avec les composants cellulaires, restent encore ร รฉlucider.
Structure du VIH
La particule virale majeure de forme sphรฉrique, possรจde un diamรจtre dโenviron 100 nm. [Voir figure nยฐ3]. La membrane externe est dโorigine cellulaire et de nature lipidique et glycoproteique. Sa surface externe est recouverte entre autre de glycoprotรฉines tandis que sa face interne est tapissรฉe de protรฉines matricielles. Du cotรฉ externe, on distingue la sous unitรฉ gp120 SU liรฉe de maniรจre non covalente ร la protรฉine transmembranaire, la gp41 TM et aux protรฉines cellulaires telles les antigรจnes dโhistocompatibilitรฉ, lโactine โฆ (7). Cependant le rรดle effectif de ces constituants cellulaires reste encore ร รฉlucider. Du cรดtรฉ interne, se trouve la matrice, constituรฉe dโenviron 2000 copies de la protรฉine p17 codรฉe par le gรจne gag .
Dans la matrice virale, baigne une capside de forme conique composรฉe presque exclusivement de la p24 CA, produit รฉgalement du gรจne gag (environ 2000 copies) au stade mature. Immature, elle est de forme icosaรฉdrique (9). La protรฉine p6 de fonction non encore entiรจrement prรฉcisรฉe est aussi prรฉsente. On lui prรชterait cependant un rรดle dans la facilitation du passage du gรฉnome viral dans le noyau de la cellule infectรฉe. On a aussi la protรฉase PR qui joue un rรดle dans la maturation de la particule virale, la Transcriptase Inverse (TI) et lโIntรฉgrase. Bien que de longueur variable dโune souche ร lโautre (environ 9,2 kD), le gรฉnome viral est constituรฉ de deux molรฉcules dโARN de structure identique. Cet ARN non รฉpissรฉ serait liรฉ ร une petite molรฉcule dโARNt lys qui jouerait un rรดle dans la stabilitรฉ de la structure virale. (10). Il est pourvu de sรฉquences non codantes contenant des sites potentiels de liaison avec des constituants cellulaires: les LTR (long Terminal Repeat). Les gรจnes vif, nef, vpu, rev et tat sont considรฉrรฉs comme des gรจnes accessoires, leur incorporation dans le gรฉnome viral รฉtant discutรฉ pour certains dโentre eux.
Le gรฉnome du VIH-1
Le gรฉnome du VIH-1 contient donc neuf gรจnes diffรฉrents dont les trois principaux sont: gag, pol et env, commun ร tous les rรฉtrovirus. Il est encadrรฉ par de structures non codantes, les LTR qui possรจdent de nombreux sites de liaison aux protรฉines dโorigine cellulaire et ont รฉgalement pour rรดle, lโactivation transcriptionnelle et la rรฉgulation du cycle de rรฉplication virale.
|
Table des matiรจres
Introduction
I. Classification et origine du HIV
II. Le VIH dans le monde
III. Organisation molรฉculaire du VIH-1
A. Structure du VIH
B. Le gรฉnome du VIH-1
1. Les LTRs
2. Les gรจnes et les protรฉines de structure
3. Le gรจne de lโenveloppe
4. Rรดle fondamental des enzymes virales : transcriptase Inverse, la Protรฉase et lโIntรฉgrasse
i. Structure de la protรฉase
b. Rรดle de la transcriptase inverse
5. Rรดle de la Protรฉase virale
C. Cycle rรฉplicatif du virus
1. Phase prรฉcoce de lโinfection
2. Phase tardive
3. Encapsidation de lโARN
4. Assemblage et bourgeonnement des particules virales
D. Les gรจnes et protรฉine de rรฉgulation
1. Le gรจne vif (Virus Infectivity factor)
2. Le gรจne Tat
3. Le gรจne rev
4. Le gรจne nef (Negative factor)
5. Le gรจne vpr
6. Le gรจne Vpu
E. Pathogenรจse de lโinfection par le VIH
1. Facteurs biologiques
F. Histoire naturelle de lโinfection VIH chez lโhomme
1. Dรฉfinition et classification du SIDA
2. Les diffรฉrentes phases de lโinfection
a. La primo-infection
b. La phase chronique
c. La phase terminale
3. Les diffรฉrents profils dโรฉvolution
a. Les progresseurs rapides
b. Les asymptomatiques ร long terme ou progresseurs lents
G. Tropisme des VIH
IV. La diversitรฉ gรฉnรฉtique du phosphorylation
A. Origine de la diversitรฉ gรฉnรฉtique du phosphorylation
1. Causes de la variabilitรฉ
2. Faible fidรฉlitรฉ de la transcriptase inverse et fort taux de rรฉplication
3. La recombinaison du VIH
4. Les pressions de sรฉlection
B. Epidรฉmiologie molรฉculaire : le VIH dans le monde
1. Types et groupes du HIV
a. Diversitรฉ gรฉnรฉtique des souches de HIV
i. Le groupe M
ii. Les groupes O et N
iii. Les recombinants et CRFs
C. Impact de la variabilitรฉ gรฉnรฉtique
a. Consรฉquences au sein d’un individu
b. Influence de la variabilitรฉ sur les tests diagnostics
c. Impact de la variabilitรฉ sur le plan Biologique
d. Impact sur la prise en charge thรฉrapeutique et les thรฉrapies
D. Mรฉthodologies de la dรฉtermination des sous types VIH-1
1. Dรฉtermination du gรฉnotype par sรฉquenรงage (mรฉthode de rรฉfรฉrence)
a. Sรฉquenรงage et phylogรฉnie molรฉculaire
b. Gรฉnotypage par HMA (ยซย Heteroduplex Mobility Assayย ยป)
c. Gรฉnotypage par MHA (ยซย Multi-region Hybridation Assayย ยป)
d. Sรฉrotypage
Conclusion