Soutenance mémoire
L‟organisation mondiale de la santé (OMS) définit l‟accident vasculaire cérébral (AVC) comme la survenue brutale de signes cliniques localisés ou globaux de dysfonction cérébrale avec des symptômes durant plus de 24 heures, pouvant conduire à la mort sans autre cause apparente qu‟une origine vasculaire [1]. Les accidents vasculaires cérébraux (AVC) sont la deuxième cause de mortalité dans le monde et dans les pays en voie de développement (PVD), derrière les maladies cardio-vasculaires, devant les maladies infectieuses, notamment les infections pulmonaires ou diarrhéiques, la tuberculose, le sida ou le paludisme [2]. En Afrique subsaharienne, les AVC représentent la troisième cause de mortalité et d‟incapacité motrice dans les centres de neurologie [3], avec 32,9 à 45 % des hospitalisations à Dakar [4]. La biologie est aujourd‟hui particulièrement absente des étapes de diagnostic et de suivi des AVC. Ainsi, différents marqueurs biologiques ont été proposés. Ils pourraient contribuer à une meilleure évaluation du risque, notamment de récidive, après un AVC [5]. Cependant la caractérisation d‟un marqueur circulant fiable s‟avère difficile en raison d‟une faible libération de protéines gliales et neuronales à travers la barrière hémato- encéphalique après AVC ou lésion traumatique. Près d‟une centaine de pathologies chroniques peuvent être à l‟origine d‟un AVC. Les plus fréquemment mises en cause sont cardiovasculaires : artérioathérosclérose, cardiopathies emboligènes, lipohyalinose. L‟athérosclérose est la première cause des maladies cardiovasculaires notammentdel‟IDMet des AVC. Autrefois, seules les particules lipoprotéiques LDL étaient incriminées dans l‟athérosclérose. Des travaux plus récents ont montré que certaines sous fractions des HDL étaient aussi associées à la constitution de l‟athérome [6-7]. Ainsi, l‟index athérogénique du plasma (IAP) a récemment été développé pour évaluer l‟athérosclérose [8-9] :
Log (TG/HDL-C)
TG = triglycéridémie ; HDL-C = Cholestérolémie HDL
Aujourd‟hui, de nombreux progrès ont été réalisés dans le domaine de la prise en charge de l‟athérosclérose et de ses complications. Sur le plan fondamental, la pathogénie de l‟athérosclérose et de ses complications cliniques est mieux connue : la responsabilité de l‟excès de LDL-c circulant, dans l‟initiation et la pérennisation de l‟inflammation au niveau des parois artérielles par réaction à l‟agression, ainsi que le processus de formation et d‟instabilité de la plaque athéromateuse sont bien démontrés [10-11].
LES LIPOPROTEINES
Structure générale des lipoprotéines
Le concept actuel de « lipoprotéine », en tant que système physico-chimique d’interaction « lipides-protéines » résulte des travaux de Macheboeuf qui a montré que les lipides, insolubles dans l’eau, ne peuvent être transportés dans le plasma que grâce à leur association avec une ou plusieurs protéines spécifiques, différentes de l’albumine et des globulines [12]. Ces protéines spécifiques sont appelées apolipoprotéines ou apoprotéines Ainsi les lipoprotéines plasmatiques constituent un système de macromolécules complexes résultant de l’association de protéines spécifiques et de différents lipides, ce qui permet à ces derniers d’être véhiculés dans la circulation sous forme soluble [13]. La plupart des lipoprotéines circulantes ont une structure sphérique dans laquelle on distingue une partie centrale plus ou moins volumineuse, entourée d’une couche périphérique. Le noyau central comprend les lipides apolaires, strictement insolubles dans l’eau : triglycérides et cholestérol estérifié. La couche périphérique est constituée par les lipides polaires assemblés en une monocouche de phospholipides dans laquelle s’insèrent des molécules de cholestérol non estérifié et par les apolipoprotéines liées de façon non covalente aux lipides (Figure 1). La cohésion interne de l’édifice lipoprotéinique est assurée par des liaisons hydrophobes entre les chaînes aliphatiques des acides gras des lipides et les chaînes aliphatiques des acides aminés apolaires des protéines ainsi que par des liaisons ioniques entre les groupes polaires des régions hélicoïdales des apoprotéines et ceux des phospholipides adjacents.
Deux propriétés méritent d’être soulignées car elles ont des implications physiologiques importantes :
– la couche périphérique des lipoprotéines a une structure qui ressemble à celle des membranes plasmiques des cellules.
– les apoprotéines peuvent être séparées en 2 catégories, les apoprotéines structurales intégrées dans la couche périphérique et ne pouvant la quitter, et les apoprotéines libres, faiblement liées qui font l’objet d’échanges entre lipoprotéines.
Classification et nomenclature des lipoprotéines
La classification des lipoprotéines, encore actuellement universellement utilisée en biologie clinique est basée sur 2 propriétés physiques :
– la charge électrique : les lipoprotéines ont une charge électrique variable selon leur composition protéique ;
– la densité hydratée : les lipoprotéines ont une densité hydratée qui varie principalement avec leur richesse relative en lipides [15-16].
Classification selon la mobilité électrophorétique
Les lipides polaires et les apoprotéines de la couche périphérique confèrent aux lipoprotéines une charge électrique permettant leur séparation lorsqu’un échantillon de sérum est soumis à l’action d’un champ électrique [17]. La première classification des lipoprotéines a été proposée par Blixet al [15] qui montrèrent que les lipides d’un plasma normal ont une migration électrophorétique équivalente à celle des α1 et β globulines sur support de papier [18]. Puis l’emploi d’autres supports (papier avec tampon albumineux, gel d’agarose) permit de mettre en évidence la présence de lipoprotéines au niveau du dépôt et en position α2 (pré- bêta). L’électrophorèse de zone a été la première technique permettant une classification des lipoprotéines plasmatiques en 4 fractions nommées [18]:
– chylomicrons, lipoprotéines ne migrant pas ;
– bêta-lipoprotéine, de mobilité comparable à celle de la bêta globuline ;
– pré bêta-lipoprotéine, de mobilité comparable à celle de l‟alpha 2 globuline ;
– alpha-lipoprotéine, de mobilité comparable à celle de l‟alpha 1 globuline.
La séparation éléctrophorétique des lipoprotéines plasmatiques est facile à mettre en œuvre et couramment utilisée en biologie clinique pour typer les dyslipoprotéinémies [19].
Classification selon la densité hydratée
Du fait de leurs constituants lipidiques, les lipoprotéines ont une densité hydratée inférieure à celle des protéines, et variable selon les fractions. Cette propriété permet de les séparer des protéines et entre elles par ultracentrifugation de flottaison. Dans les années cinquante il a été montré que les lipoprotéines plasmatiques sont distribuées de façon continue dans une zone de densité comprise entre 0,920 et 1,210.
L’ultra centrifugation séquentielle à des densités fixes permet de séparer 4 classes majeures de lipoprotéines [20] :
– Chylomicrons, densité < 0, 94;
– Very Low Density Lipoprotein (VLDL), 0, 94 < densité < 1,006 ;
– Low Density Lipoprotein (LDL), 1,006 < densité < 1,063;
– High Density Lipoprotein (HDL), densité > 1,063.
Les chylomicrons
Les chylomicrons sont de très grosses particules de densité inférieure à 0,94 composés principalement de triglycérides (85-92%) et de cholestérol estérifié (1-3%) composant le noyau, ainsi que de phospholipides (6-12%) et de protéines (1-2%) composant la surface, ils transportent les graisses d‟origine alimentaire. On ne les retrouve dans la circulation qu‟après un repas riche en graisses. Les protéines composant les chylomicrons sont essentiellement l‟Apo B-48 qui est nécessaire à l‟assemblage du chylomicron synthétisé dans l‟anthérocyte, mais aussi des Apo A I, AII, AIV, CI, CII, CIII, et E .
Les Lipoprotéines de très basse densité (VLDL)
Les VLDL (Very Low Density Lipoprotein) sont pratiquement toutes produites par le foie alors qu‟une faible proportion provient de l‟intestin. De densité inférieure à 1,006, elles sont abondantes dans la circulation quelques heures après un repas. Elles sont aussi riches en triglycérides (environ 55%), renferme une faible proportion de cholestérol (12% d‟EC, 7% de CL), 18% de PL et des apolipoprotéines qui représentent 10% (L‟apo B-100, Apo CI, Apo CII, Apo CIII et Apo E). L‟Apo B-100 est requis à l‟assemblage et à l‟intégrité structurelle du VLDL, alors que les autres Apo peuvent subir des échanges avec d‟autres lipoprotéines [22-24].
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Table des matières
INTRODUCTION
CHAPITRE I: GENERALITES SUR L‟ATHEROSCLEROSE
I. LES LIPOPROTEINES
I.1. Structure générale des lipoprotéines
I.2. Classification et nomenclature des lipoprotéines
I.2.1. Classification selon la mobilité électrophorétique
I.2.2. Classification selon la densité hydratée
I.2.2.1. Les chylomicrons
I.2.2.2. Les Lipoprotéines de très basse densité (VLDL)
I.2.2.3. Les lipoprotéines de basse densité
I.2.2.4. Les lipoprotéines de haute densité
I.2.2.5. La lipoprotéine (a)
I.2.3. Classification selon la taille
I.2.4. Classification en fonction de la composition en apolipoprotéines
I.2.4.1. Les apolipoprotéines
I.2.4.2. Rôles des apolipoprotéines
I.3. Métabolisme des lipoprotéines
I.3.1. Les chylomicrons
I.3.1.1. Catabolisme intravasculaire des chylomicrons
I.3.1.2. Catabolisme hépatique des remnants de chylomicrons
I.3.2. Métabolisme des VLDL
I.3.2.1. Synthèse hépatique des VLDL
I.3.2.2. Catabolisme des VLDL
I.3.3. LDL
I.3.4. Les HDL
I.3.4.1. Synthèse des HDL
I.3.4.2. Métabolisme des HDL et transport inverse du cholestérol
I.4. Rappel sur les dyslipidémies
I.4.1. Dyslipidémies primaires : classification de Fredrickson
I.4.1.1. Type I : Hypertriglycéridémie exogène
I.4.1.2. Type IIa : Hypercholestérolémie pure
I.4.1.3. Type IIb : Dyslipidémie mixte
I.4.1.4. Type III
I.4.1.5. Type IV : Hypertriglycéridémie endogène
I.4.1.6. Type V : Hypertriglycéridémie endo/exogène
I.5. Les récepteurs
I.5.1. La famille des récepteurs LDL
I.5.2. Le récepteur LDLr (récepteur apoB/E)
I.5.3. Le récepteur des VLDL
I.5.4. Le LRP (LDL-Recepteur related Protein)
I.5.5. Les récepteurs éboueur » Scavenger »
I.6. Exploration du métabolisme des Lipoprotéines
I.6.1. I.6.1 Recueil des échantillons
I.6.2. Aspect du sérum
I.6.3. Dosage du cholestérol total
I.6.4. Triglycérides
I.6.5. H
I.6.6. LDL‐Cholestérol
I.6.7. Apolipoprotéines A‐I et B-100
I.6.8. Analyses complémentaires du bilan d‟exploration usuelle
I.6.8.1. Dosage de la lipoprotéine Lp(a)
I.6.8.2. Le lipoprotéinogramme
II. ATHEROSCLEROSE ET MALADIES CARDIOVASCULAIRES
II.1. Généralités
II.2. Définition d‟Athérosclérose
II.3. Découverte et historique
II.4. Facteurs de risque
II.5. Structure d’une artère saine
II.6. Pathogénie de l’athérosclérose
II.6.1. Théorie d’incrustation
II.6.2. Théorie lipidique
II.6.3. Théorie d‟une réponse à une lésion endothéliale
II.6.4. Théorie monoclonale des Beneditt
II.6.5. Hypothèse de l’homocystéinémie
II.7. Mécanisme moléculaire athéromateux
II.7.1. Oxydation et pénétration des LDL dans l‟intima artérielle
II.7.2. Recrutement des monocytes et leurs transformations en macrophages puis en cellules spumeuses
II.7.3. Réaction inflammatoire
II.7.4. Migration des CML vers la média
II.7.5. Formation du centre athéromateux et de la chape fibreuse
II.7.6. Modification de la paroi artérielle
II.8. Anatomopathologie de la plaque d’athérosclérose
II.8.1. Lésions pré-athéroscléreuses
II.8.2. Plaque d’athérosclérose simple non compliquée (Stades IV et V)
II.8.3. Plaque d’athérosclérose compliquée (Stade VI)
CHAPITRE II : ACCIDENT VASCULAIRE CEREBRAL
I. EPIDEMIOLOGIE
I.1. Epidémiologie descriptive
I.2. Epidémiologie analytique
I.2.1. Données démographiques
I.2.1.1. Age
I.2.1.2. Sexe
I.2.1.3. Race
I.2.2. Données climatiques
II. FACTEURS DE RISQUE
II.1. HTA
II.2. Obésité
II.3. Dyslipidémie
II.4. Diabète
II.5. Tabac
II.6. Alcool
II.7. Hémoglobinopathies
II.8. Les toxiques
II.9. Déficit en protéines C, S et en antithrombine III
II.10. Résistance à la Protéine C Activée (RPCA) et mutation Leiden du Facteur V
II.11. Mutation G20210A du gène de la Prothrombine
II.12. Protéine Z
II.13. Ronflement
II.14. Anticorps Anti Phospholipides
II.15. Grossesse et post partum
II.16. Infections système nerveux central
II.17. Hormones oestroprogestatives
II.18. Migraine
III. PHYSIOPATHOLOGIE
IV. MARQUEURS BIOLOGIQUES DE L‟AVC
IV.1. Marqueurs diagnostiques de l‟AVC ischémique
IV.2. Biomarqueurs d‟évaluation du volume de la zone ischémique
IV.3. Biomarqueurs de la pénombre
IV.4. Biomarqueurs de la détérioration neurologique précoce et de la croissance de la lésion cérébrale
IV.5. Marqueurs de prédiction
CONCLUSION
