Soutenance mémoire
Classification et gravité de la maladie
Introduction
Le terme cachexie vient des mots grecs « kakos » et « hexis » qui signifie littéralement « mauvaise condition ». La cachexie est un syndrome multifactoriel complexe qui survient lors de la phase terminale de la plupart des maladies chroniques, et entraîne une perte de masse grasse et musculaire importante, associées à une anorexie. Ce syndrome ne peut pas être inversé par une supplémentation nutritionnelle seule, et conduit bien souvent à la mort (Evans, 2008).
La cachexie est particulièrement associée au cancer et touche environ 40% des patients au moment du diagnostic et jusqu’à 70-80 % dans les phases avancées de la maladie. Elle varie en fonction de la localisation de la tumeur. Les cancers les plus à risque de cachexie sont les cancers du pancréas et de l’estomac, du poumon, de la prostate et du colon (Tuca, 2013).
L’objectif de cette thèse est de présenter un état des lieux des connaissances sur la cachexie et des avancées thérapeutiques. Dans un premier temps, ce travail présentera la cachexie dans sa généralité, son diagnostic, les facteurs de survenue et l’impact général de ce syndrome. Ensuite, la deuxième partie présentera les mécanismes de survenue de la cachexie chez le patient atteint de cancer, et enfin, les traitements actuels et en développement, les propositions de prévention et le rôle du pharmacien dans la prise en charge de cette pathologie.Introduction Le terme cachexie vient des mots grecs « kakos » et « hexis » qui signifie littéralement « mauvaise condition ». La cachexie est un syndrome multifactoriel complexe qui survient lors de la phase terminale de la plupart des maladies chroniques, et entraîne une perte de masse grasse et musculaire importante, associées à une anorexie. Ce syndrome ne peut pas être inversé par une supplémentation nutritionnelle seule, et conduit bien souvent à la mort (Evans, 2008).
La cachexie est particulièrement associée au cancer et touche environ 40% des patients au moment du diagnostic et jusqu’à 70-80 % dans les phases avancées de la maladie. Elle varie en fonction de la localisation de la tumeur. Les cancers les plus à risque de cachexie sont les cancers du pancréas et de l’estomac, du poumon, de la prostate et du colon (Tuca, 2013). L’objectif de cette thèse est de présenter un état des lieux des connaissances sur la cachexie et des avancées thérapeutiques. Dans un premier temps, ce travail présentera la cachexie dans sa généralité, son diagnostic, les facteurs de survenue et l’impact général de ce syndrome.
Ensuite, la deuxième partie présentera les mécanismes de survenue de la cachexie chez le patient atteint de cancer, et enfin, les traitements actuels et en développement, les propositions de prévention et le rôle du pharmacien dans la prise en charge de cette pathologie.Introduction Le terme cachexie vient des mots grecs « kakos » et « hexis » qui signifie littéralement « mauvaise condition ». La cachexie est un syndrome multifactoriel complexe qui survient lors de la phase terminale de la plupart des maladies chroniques, et entraîne une perte de masse grasse et musculaire importante, associées à une anorexie. Ce syndrome ne peut pas être inversé par une supplémentation nutritionnelle seule, et conduit bien souvent à la mort (Evans, 2008).
La cachexie est particulièrement associée au cancer et touche environ 40% des patients au moment du diagnostic et jusqu’à 70-80 % dans les phases avancées de la maladie. Elle varie en fonction de la localisation de la tumeur. Les cancers les plus à risque de cachexie sont les cancers du pancréas et de l’estomac, du poumon, de la prostate et du colon (Tuca, 2013).
L’objectif de cette thèse est de présenter un état des lieux des connaissances sur la cachexie et des avancées thérapeutiques. Dans un premier temps, ce travail présentera la cachexie dans sa généralité, son diagnostic, les facteurs de survenue et l’impact général de ce syndrome.
Ensuite, la deuxième partie présentera les mécanismes de survenue de la cachexie chez le patient atteint de cancer, et enfin, les traitements actuels et en développement, les propositions de prévention et le rôle du pharmacien dans la prise en charge de cette pathologie.
Généralités sur la cachexie
Présentation de la maladie
Définitions
Il est nécessaire, dans un premier temps, de rappeler les définitions de quelques termes associés à la cachexie, afin de mieux comprendre et différencier cette « maladie ».
En effet, malnutrition, dénutrition, anorexie et sarcopénie sont des termes que l’on trouvera fréquemment cités dans la suite de ce travail.
Malnutrition
D’après l’Encyclopédie Larousse, la malnutrition est définie comme « un état nutritionnel qui s’écarte de la normale définie par les physiologistes et qui est la conséquence d’une alimentation mal équilibrée en quantité et/ou en qualité. Les malnutritions regroupent la sousalimentation, la suralimentation et la mauvaise assimilation ». Il s’agit d’un déséquilibre par déficience ou par excès d’un ou plusieurs nutriments en quantité ou en qualité, pouvant conduire à des carences en vitamines, minéraux, et à plus long terme à un état de dénutrition ou à un surpoids/obésité (Encyclopédie Larousse, en ligne).
Dénutrition
D’après les recommandations de l’ESPEN (European Society for Clinical Nutrition and Metabolism (Cederholm, 2016), la dénutrition est définie comme “un état résultant d’un manque d’apport ou d’absorption nutritionnelle, conduisant à une altération de la composition corporelle (diminution de la masse grasse) et de la masse cellulaire active (masse maigre), entraînant une diminution des fonctions mentale et physique et altérant l’évolution clinique des maladies ».
Elle est associée à des comorbidités telles que le marasme (carence protéino-énergétique) ou le kwashiorkor (carence protéique). Le décès intervient lorsque la perte protéique atteint environ 50 % de la masse protéique normale (Zazzo, 2010).
Adélaïde Brault | La cachexie cancéreuse : état des lieux 9 Les causes de la dénutrition sont variées (Zazzo, 2010) :
– carence d’apport absolue : régime, anorexie (mentale ou secondaire), famine, conséquences d’une intervention chirurgicale, etc.
– carence d’apport relative (anomalies métaboliques) :
● Augmentation des besoins : cancer, maladie infectieuse ou inflammatoire, alcoolisme, etc.
● Augmentation des pertes : malabsorption, diabète, cirrhose, néphropathies, etc.
Historique du terme cachexie
Le « Wasting Syndrom » ou syndrome dégénératif, associé aux maladies chroniques et en phase terminale, a été décrit pour la première fois par Hippocrate (460–377 av. J.-C.) au IIIème siècle avant J.-C.: « La chair est consommée et devient de l’eau […] l’abdomen se remplit d’eau, les pieds et les jambes gonflent, les épaules, les clavicules, la poitrine et les cuisses fondent […] cette maladie est mortelle. ». Il reconnait également la sévérité du syndrome (Doehner, 2002).
Durant de nombreuses années, la connaissance de la maladie n’a pas vraiment évolué. En 1761, Joseph Lieutaud (1703-1780), médecin français, décrit dans son Précis de la médecine pratique (cf. Figure 1), l’état des connaissances médicales de l’époque. La cachexie y est décrite comme une maladie chronique, entraînant la dégradation progressive du corps, et souvent due à une maladie sous-jacente ou à des suites d’une maladie. Les symptômes décrits sont la pâleur, la maigreur, des œdèmes, du dégout, une faiblesse, etc. (Lieutaud, 1761).
Qu’est-ce que la cachexie ?
Définition
a) Définition générale
Le terme de cachexie provient du latin cachexia, « dépérissement », et du grec ancien kakos et hexis, « mauvaise condition ».
La compréhension et la connaissance de la maladie ont progressé au cours de la dernière décennie, notamment grâce à la proposition d’une définition récente de la cachexie par Evans et al. lors d’une réunion de consensus en 2008 : « La cachexie est un syndrome métabolique complexe associé à une ou plusieurs maladies chroniques sous-jacentes et caractérisée par une perte musculaire avec ou sans perte de masse grasse. Le tableau clinique de la cachexie est la perte de poids chez l’adulte (corrigée pour la rétention hydrique) ou le retard de croissance chez l’enfant (en excluant les troubles endocriniens). Anorexie, inflammation, insulinorésistance, et augmentation de la dégradation des protéines musculaires sont fréquemment associés à cette maladie dégénérative. Elle se distingue de la famine, de la sarcopénie liée à l’âge, de la dépression, de la malabsorption et de l’hyperthyroïdisme, et est associée à une augmentation de la morbidité » (Evans, 2008).
La cachexie est donc la conséquence d’une interaction complexe entre une maladie sousjacente, des composantes inflammatoires, des modifications métaboliques et d’une diminution des apports nutritionnels. La dénutrition fait donc partie du tableau clinique, mais contrairement à la dénutrition, un support nutritionnel seul ne peut pas complètement traiter la Adélaïde Brault | La cachexie cancéreuse : état des lieux 14 cachexie. Un patient dénutri n’est pas forcément cachectique, mais un patient cachectique est dénutri (Muscaritoli, 2010).
b) Cachexie cancéreuse
Une définition propre à la cachexie liée au cancer ainsi que des critères diagnostiques ont été définis pour la première fois en 2011 au niveau international, par un consensus d’experts (Fearon, 2011). Ils ont défini la cachexie cancéreuse comme : « Un syndrome multifactoriel caractérisé par une perte de muscle squelettique (avec ou sans perte de masse grasse), qui ne peut pas être complètement inversée par des apports nutritifs conventionnels, et qui conduit à un handicap fonctionnel progressif. La physiopathologie est caractérisée par une balance protéique et énergétique négative, due à l’association variable d’une diminution de la prise de nourriture et d’un métabolisme anormal » (Fearon, 2011).
L’évolution de la cachexie est étroitement liée à l’évolution tumorale. La cachexie cancéreuse a d’ailleurs été longtemps sous-estimée et considérée comme un effet indésirable du cancer. La différenciation entre cachexie et autres causes de perte de poids ou de perte musculaire, comme la malnutrition ou la malabsorption (liée par exemple à une fonction gastro-intestinale détériorée) peut être difficile dans le cadre des pathologies tumorales. La société francophone nutrition clinique et métabolique (SFNEP) suit la définition de Fearon et al., 2011 dans son Traité de Nutrition Clinique 2016 (Quilliot, 2016).
Classification et gravité de la maladie
a) Classification générale
La proposition de classer la cachexie en différents stades permet d’envisager une prise en charge adaptée à chaque patient et d’identifier ceux qui pourraient bénéficier d’une prise en charge précoce. Diagnostiquer la cachexie précocement permet d’améliorer la prise en charge et d’avoir une action plus préventive que thérapeutique (Muscaritoli, 2010).
Les experts ont classé la cachexie en deux stades, la pré-cachexie et la cachexie, qui sont définis comme suit :
➢ Pré-cachexie (Muscaritoli, 2010) :
Ce stade correspond à :
– Présence d’une maladie sous-jacente ;
– Anorexie, ou symptômes liés à l’anorexi
Impact de la cachexie
Impact sur la qualité de vie des patients
La cachexie a un impact non négligeable sur la qualité de vie du patient, sur son bien-être et
est associée à une augmentation de la morbidité et la mortalité (Muscaritoli, 2010).
Impact physique
La cachexie implique une perte d’appétit, une perte de poids et de masse musculaire, de la fatigue, des douleurs, et un déclin de mobilité rendant difficiles les activités du quotidien, et affectant sévèrement la qualité de vie (Reid, 2014). Les patients cachectiques ont une perte fonctionnelle importante plus fréquente que les patients non cachectiques : 52 % versus 21.6 % (Arthur, 2014). La perte musculaire est un facteur prédictif d’immobilité et de mortalité. La cachexie est associée à une diminution de la survie, et révèle un mauvais pronostic (Fearon, 2011).
Impact psychosocial
Elle a également un impact non négligeable sur l’image et l’estime que le patient a de luimême et sur ses relations sociales et amicales (Fearon, 2008; Reid, 2014). Pour l’entourage du patient, la situation est également difficile à vivre, le problème de l’anorexie pouvant causer des conflits, pour alimenter la personne malade par exemple, ou de se sentir impuissant face au peu de possibilités de traitement (Reid, 2014).
Impact sur la tolérance aux traitements
La perte de poids et de masse musculaire est associée à une augmentation des toxicités des chimiothérapies. Des études ont montré que des patients dénutris avaient développé plus d’effets indésirables que des patients non dénutris après une chimiothérapie. D’autres études ont montré que la dénutrition entraînait une diminution de la durée des chimiothérapies, et un retard dans l’administration, ce qui peut induire comme conséquence pour le patient une diminution de l’efficacité du traitement anticancéreux et donc une diminution de la survie (Ross, 2004).
De plus, le calcul des doses de chimiothérapie se fait à partir de la surface corporelle, calculée à partir du poids et de la taille, et ne prend pas en compte la répartition de la masse musculaire. Un patient sarcopénique ayant le même IMC qu’un patient non sarcopénique Adélaïde Brault | La cachexie cancéreuse : état des lieux 36 recevra donc la même dose de chimiothérapie, et sera exposé à des doses plus élevées et donc sera soumis à davantage de toxicité (Chemama, 2016).
Impact sur la santé publique
Quelques études ont été conduites pour évaluer les coûts de santé associés à la cachexie. L’altération de l’état général du patient cachectique entraîne une augmentation du temps d’hospitalisation. Arthur et al. ont montré à travers leur étude épidémiologique que le temps d’hospitalisation moyen passe de 3 jours pour les patients non cachectiques, à 6 jours pour les patients cachectiques, soit une augmentation des coûts d’hospitalisation d’environ 4000 dollars par patient (Arthur, 2014).
De futures études vont s’intéresser plus particulièrement aux frais engendrés par la cachexie au niveau de la sécurité sociale et des dépenses des patients. Elles vont également essayer d’évaluer les coûts et bénéfices de la mise en place d’une prise en charge de la cachexie (Tarricone, 2016).
La cachexie représente un réel problème de santé publique, comme défini par Farkas et al. (cf. Figure 4) : pas de prise en charge ou mesures de prévention adaptées, un impact important sur la qualité de vie et la mortalité, une augmentation importante des coûts de santé et elle touche en particulier une population déjà fragilisée.
Mécanisme de survenue de la cachexie
chez le patient atteint de cancer Le syndrome de cachexie survient très fréquemment au cours du cancer, maladie qui entraîne une très grande dépense énergétique et d’importantes modifications métaboliques à l’origine de la dégradation progressive de l’organisme.
Généralités sur le cancer et les interactions hôte-tumeur
Qu’est-ce que le cancer ?
Généralités
a) Définition
Le cancer est une maladie décrite depuis l’Antiquité dont le nom dérivant de karkinos et karkinoma a été donné par Hippocrate, en lien avec l’aspect de certaines tumeurs faisant penser à un crabe (INCa, en ligne). Il est défini comme « une maladie caractérisée par la prolifération incontrôlée de cellules, liée à un échappement aux mécanismes de régulation qui assurent le développement harmonieux de notre organisme » (La Ligue contre le cancer, en ligne).
b) Mécanisme de cancérisation
Le développement d’un cancer commence par la mutation d’une cellule suite à une agression ou un dommage de l’ADN au cours de la division cellulaire. Cette mutation ne peut pas être réparée par les mécanismes habituels de l’organisme, et entraîne une modification du matériel génétique de cette cellule. La plupart du temps, la mutation a lieu sur des cellules somatiques (cellules non impliquées dans la reproduction) et ne sont donc pas génétiquement transmissibles (INCa, en ligne). La cellule modifiée continue sa croissance et sa multiplication et acquiert des propriétés particulières dues à la mutation : multiplication anarchique (indépendance vis-à-vis des Adélaïde Brault | La cachexie cancéreuse : état des lieux 39 signaux de régulation), échappement au processus de mort cellulaire programmée, capacité de se diviser indéfiniment et parfois perte de leur identité (c’est-à-dire perte de l’information concernant leur tissu d’origine). Ces cellules sont également différenciables par leur grande taille et leur noyau plus gros (INCa, en ligne; La Ligue contre le cancer, en ligne).
La tumeur, constituée par le regroupement d’environ 100 000 cellules cancéreuses suite à leur multiplication, développe des moyens de survie comme la néo-angiogenèse, c’est-à-dire la création de nouveaux vaisseaux sanguins permettant son alimentation en nutriments et en oxygène de façon autonome. Sans traitement, la tumeur continue de grossir et de se développer, envahissant les tissus sains voisins. Elle finit par se diffuser dans les vaisseaux sanguins, à travers la migration de cellules cancéreuses appelées métastases vers les ganglions et d’autres organes. A ce stade, le cancer peut gagner tout l’organisme (INCa, en ligne; La Ligue contre le cancer, en ligne).
Épidémiologie
En France, en 2015, le nombre de nouveaux cas de cancer est estimé à 385 000 (211 000 hommes et 174 000 femmes) et le nombre de décès suite à un cancer à 149 500 (84 100 hommes et 65 400 femmes). La prévalence totale de patients de plus de 15 ans atteints d’un cancer en 2008 est de 3 millions : 1 570 000 hommes et 1 412 000 femmes. Les taux d’incidence estimés en 2015 sont de 362,4 pour 100 000 hommes et 272,6 pour 100 000 femmes (INCa, en ligne). Les cancers de la prostate, du sein, du côlon-rectum et du poumon sont les cancers les plus fréquents :
– Chez la femme, le premier cancer en termes d’incidence est le cancer du sein, suivi du cancer colorectal puis du cancer du poumon.
– Chez l’homme, le 1er cancer en termes d’incidence est le cancer de la prostate, suivi du cancer du poumon et du cancer colorectal
Interaction hôte-tumeur
Inflammation
Une réaction inflammatoire systémique est déclenchée par la tumeur sur les cellules de l’hôte, qui la considèrent comme un corps étranger. En réponse aux lésions tissulaires, les cellules telles que les lymphocytes et les macrophages sécrètent des facteurs pro-inflammatoires afin de stimuler les cellules chargées des défenses immunitaires de l’organisme (Rakoff-Nahoum, 2006) et d’avoir une action antinéoplasique. Les cytokines libérées sont le tumor necrosis factor-α (TNF- α), les interleukines 1 et 6 (IL-1 et IL-6) et l’interféron-γ (IFN- γ) (Donohoe, 2011). L’incapacité du système immunitaire à vaincre la tumeur entraîne finalement une activité chronique des cytokines, induisant des effets délétères sur l’organisme (Maccio, 2012). Des taux élevés de TNF-α, IL-1 et IL-6 ont été retrouvés chez des patients atteints de cancer, l’augmentation étant liée à l’avancée du cancer (Suzuki, 2013).
L’activation du facteur de transcription nucléaire NF-κB (nuclear factor kappa-light-chainenhancer of activated B cells) joue un rôle important dans l’augmentation de l’expression des gènes impliqués dans l’inflammation, en particulier ceux codant pour les cytokines et les COX-2 (cyclo-oxygénase 2, permettant la formation des prostaglandines) (Suzuki, 2013; Grossberg, 2010; Berg, 2013).
Ces cytokines sont responsables de la réponse des protéines de la phase aiguë (RPPA) et des modifications métaboliques. Il a été observé que le TNF-α et l’IL-6 sont impliqués dans l’insulinorésistance, souvent retrouvée chez les patients atteints d’un cancer (Donohoe, 2011).
Adélaïde Brault | La cachexie cancéreuse : état des lieux 41
Le stress oxydant
Les espèces réactives de l’oxygène (ROS) sont des espèces dérivées du métabolisme normal de l’oxygène, produits majoritairement au niveau des mitochondries. Ils sont régulés par différents antioxydants dont certains proviennent de l’alimentation (vitamines C et E, sélénium, flavonoïdes, etc.). Cependant, même chez l’individu sain, une production excessive de ces ROS peut survenir suite à des facteurs extérieurs comme la pollution, une exposition à des produits chimiques ou à des radiations, pouvant conduire à un déséquilibre à l’origine du stress oxydant, dont les effets sont délétères sur l’organisme. Les radicaux les plus dévastateurs sont l’anion superoxyde (●O2), l’hydroxyle (●OH) et le perhydroxyle (●O2H) (Murray, 2013).
Il a été observé que l’administration d’antioxydants chez un patient cachectique atteint d’un cancer améliorait les symptômes comme l’anorexie, la perte de poids, l’inflammation systémique, la fatigue, suggérant le rôle des ROS dans la survenue de la cachexie (Mantovani, 2004). La production excessive de cytokines pro-inflammatoires entraîne l’augmentation de la production de ROS, qui ne peut être compensée par l’action des antioxydants, eux-mêmes diminués par la faiblesse des apports alimentaires (Mantovani, 2004). Ces ROS entraînent des dégradations de l’ADN, des membranes cellulaires, des enzymes et des coenzymes (Maccio, 2012; Murray, 2013). Ainsi, le stress oxydant entretient l’inflammation chronique et la dégradation des tissus observées chez le patient atteint d’un cancer (Mantovani, 2004).
Facteurs tumoraux
a) Le Lipid Mobilisation Factor (LMF)
Le LMF, facteur tumoral cachectique, est une glycoprotéine sécrétée par les tumeurs. Il a été mis en évidence dans l’urine des patients cachectiques. Il stimule la lipolyse du tissu adipeux chez l’hôte en stimulant la lipase hormono-sensible, via la voie de l’AMP-cyclique (adénosine monophosphate cyclique) (Donohoe, 2011). Il induit une perte de masse grasse, mais pas de masse musculaire. Il provoque une augmentation de la dépense énergétique par augmentation de l’expression des protéines découplantes (UCP) au niveau des mitochondries, impliquées dans la thermogenèse au niveau du tissu brun adipeux (Laviano, 2006).
b) Le Proteolysing-Inducing Factor (PIF)
Le PIF est une glycoprotéine exprimée par les cellules tumorales et qui participe à la survenue de la cachexie. Il est sécrété dans les urines des patients ayant un cancer, et est associé à une Adélaïde Brault | La cachexie cancéreuse : état des lieux 42 perte de poids (Donohoe, 2011). Il a été observé chez la souris que le PIF entraîne une perte de poids sans diminuer l’appétit, en stimulant la protéolyse (Cabal-Manzano, 2001). Dans les hépatocytes, il active les facteurs de transcription protéiques NF-κB et STAT3 (signal transducers and activators of transcription 3), qui stimulent la production des cytokines IL-6 et IL-8, et de CRP (Watchorn, 2001). L’activation de NF κB par le PIF et le TNF-α provoque également un blocage des processus d’autophagie chez la cellule cancéreuse (Trocoli, 2011).
Le PIF induit une fonte musculaire par l’intermédiaire de l’activation du système ubiquitineprotéasome (Watchorn, 2001)
Mécanismes de survenue de la cachexie
La cachexie cancéreuse est la conséquence d’un déséquilibre entre les apports et les dépenses énergétiques. Les dépenses sont augmentées à cause de la tumeur, et les apports diminués. Plusieurs facteurs souvent impliqués expliquent la survenue de ce déséquilibre (Donohoe, 2011; Couraud, 2016):
– Les facteurs digestifs : nausées, vomissements, dégout, obstacle physique, mucite, constipation, satiété précoce, diminution de la faim, etc.
– Les facteurs humoraux :
● Cytokines : TNF-α, IFN-γ, interleukines (IL-1 et IL-6) ;
● Neuropeptides : neuropeptide Y (NPY), sérotonine, mélanocortine ;
● Hormones : leptine, insuline, glucagon.
– Les facteurs tumoraux : PIF et LMF.
– Les traitements anti-cancéreux : chirurgie, radiothérapie et chimiothérapie ont des effets indésirables ayant des conséquences sur l’état général du patient et sur la prise alimentaire.
– Les caractéristiques de la tumeur : certaines tumeurs sont plus à risque de cachexie, comme les cancers du poumon, du pancréas, de la prostate, de l’estomac et du côlon (Del Ferraro, 2012). La présence de ces facteurs agissant dans le même sens a pour conséquence la survenue d’une anorexie, une modification des métabolismes protéique, glucidique et lipidique, une augmentation des dépenses énergétiques au repos, ainsi qu’une sarcopénie.
Dysrégulation de l’appétit
L’anorexie correspond à la perte de l’appétit. Elle est souvent due à des troubles accompagnant la prise alimentaire et peut être causée par différents facteurs (Tuca, 2013) :
– Stress causé par le cancer : dépression pouvant causer une diminution de l’appétit ;
– Effets secondaires des chimiothérapies entraînant des troubles gustatifs et olfactifs : altération du goût, de l’odorat, des sécrétions salivaires, satiété précoce, nausées, vomissements, troubles du transit, douleurs ;
– Obstacle physique créé par la tumeur ;
– Facteurs métaboliques (hormones, neuropeptides, protéines inflammatoires…).
Adélaïde Brault | La cachexie cancéreuse : état des lieux 45 La diminution des ingesta est une des causes première de la perte de poids. Une modification du contrôle des voies hypothalamiques de l’appétit et une augmentation de l’activité sérotoninergique au niveau hypothalamique sont mis en cause dans la survenue de l’anorexie
Modifications du contrôle des voies hypothalamiques de l’appétit
a) Rappels en conditions normales
L’hypothalamus est le lieu de la régulation de l’appétit.
➢ Structure de l’hypothalamus
Il est composé de 5 noyaux : arqué, paraventriculaire, ventro-médian, dorso-médian et l’aire hypothalamique. Les noyaux arqué, paraventriculaire et l’aire hypothalamique sont particulièrement impliqués dans cette régulation (Suzuki, 2010) (Figure 5) :
– Le noyau arqué exprime deux neurones clés dans la régulation du comportement alimentaire, qui sécrètent différents neurotransmetteurs ayant des actions opposées sur la prise alimentaire :
● Le neurone exprimant les neuropeptides NPY (neuropeptide Y) et AgRP (agoutigene related peptide) ;
● Le neurone POMC/CART (proopiomélanocortine / cocain and amphetamine related transcript), exprimant le neuropeptide α-MSH (alpha-melanocyte stimulating hormone).
– Le noyau paraventriculaire reçoit les signaux envoyés par les neurones du noyau arqué et module la prise alimentaire ou non. Il contient le récepteur MC4-R (melanocortin-4 receptor) et la CRH (corticotropin-releasing hormone) qui modulent la voie anorexigène (qui inhibe la faim).
– L’aire hypothalamique est connue comme étant le centre de la faim, et contient des hormones orexigènes (qui stimulent la faim), MCH (melanin-concentrating hormone) et orexine (Grossberg, 2010).
➢ Les hormones régulant l’appétit
Après un repas, un certain nombre d’hormones circulantes et de facteurs métaboliques sont transportés dans le SNC (système nerveux central). Elles sont sécrétées en fonction de l’apport alimentaire et envoient au noyau arqué un message permettant de réguler la prise alimentaire (cf. Figure 5)
Prise en charge de la cachexie cancéreuse
prévention et rôle du pharmacien La prise en charge de la cachexie a pour objectif d’améliorer la qualité de vie du patient. Il s’agit la plupart du temps de soins de support ou palliatifs. Le meilleur moyen de traiter la cachexie cancéreuse reste bien sûr de traiter le cancer. Cependant, la cachexie peut être un facteur de mauvaise réponse aux traitements anti-tumoraux et d’accentuation des effets indésirables liés aux chimiothérapies. La prise en charge des symptômes de la cachexie en parallèle du traitement du cancer permet d’améliorer la tolérance du patient vis-à-vis des chimiothérapies, de diminuer les effets indésirables, d’augmenter l’efficacité de la thérapie et donc d’améliorer la qualité de vie du patient.
Traitements actuels de la cachexie cancéreuse
Les traitements actuels de la cachexie cancéreuse ne sont pas nombreux et n’ont pas prouvé une efficacité réelle sur toutes les composantes du syndrome. Actuellement, l’acétate de mégestrol est administré, ainsi que les corticoïdes à court-terme, accompagnés par une prise en charge nutritionnelle. Plusieurs molécules ont également été étudiées mais n’ont pas prouvé leur efficacité, ou ne présentaient pas une bonne tolérance, telles que la thalidomide, les cannabinoïdes et les inhibiteurs de cytokines (Del Fabbro, 2016).
Aspect médicamenteux
Progestatifs
a) Présentation des molécules
➢ Acétate de mégestrol (MA)
C’est une molécule de la famille des progestatifs. C’est un dérivé synthétique de l’hormone stéroïde naturelle, la progestérone, hormone sexuelle féminine sécrétée lors du cycle menstruel (Food and Drug Administration, en ligne).
Adélaïde Brault | La cachexie cancéreuse : état des lieux 64 Le MA est commercialisé sous le nom de Mégace® (Base de données publique des médicaments, en ligne) dans de nombreux pays européens et aux Etats-Unis. En France, l’ANSM (agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé) en a autorisé la commercialisation pour l’indication « traitement palliatif des carcinomes du sein », mais pas dans la perte d’appétit ou perte de poids (Base de données publique des médicaments, en ligne). Aux Etats-Unis, la FDA (US Food and Drug Administration) a autorisé en 1993 l’utilisation du Megace® pour l’indication « anorexie, cachexie ou perte de poids inexpliquée chez les patients atteints du VIH » (Food and Drug Administration, en ligne).
➢ Acétate de médroxyprogestérone (MPA)
Il fait partie de la même famille et est commercialisé en France sous le nom de Farlutal®. Jusqu’à fin 2015, il avait une indication dans le « traitement de moins de 3 mois, pour ralentir et/ou atténuer la perte de poids et l’anorexie chez les patients atteints de cancer avancé et pour lesquels aucun traitement spécifique n’est envisagé » (Base de données publique des médicaments, en ligne). La Commission de suivi du rapport bénéfices/risques des produits de santé de l’ANSM a demandé en novembre 2015 de retirer cette indication du RCP (résumé des caractéristiques du produit) du Farlutal®. Cette action est actuellement en cours (ANSM, en ligne).
b) Efficacité
➢ Acétate de mégestrol (MA)
De nombreuses études ont été menées pour étudier l’efficacité du MA chez les patients cachectiques atteints de cancer. La méta-analyse Cochrane (35 études, 4000 patients) (Ruiz Garcia, 2013) a montré un bénéfice à utiliser le MA comparé à un placebo en termes d’augmentation de l’appétit, de prise de poids et de qualité de vie. Lorsqu’il est comparé à la dexaméthasone, le MA n’apporte pas d’amélioration sur ces trois paramètres (Ruiz Garcia, 2013). D’autres études avec le MA ont montré une amélioration significative de l’appétit et de l’augmentation de la masse grasse, mais n’ont pas montré d’amélioration de la qualité de vie des patients (Maccio, 2012).
Les doses reçues lors des études cliniques allaient de 400 à 800 mg/j, avec une meilleure efficacité sur la prise de poids pour des doses plus élevées (Food and Drug Administration, en ligne) (Radbruch, 2010). Il est recommandé de commencer par une dose faible (160 mg/j) et d’augmenter au fur et à mesure (Suzuki, 2013).
Perspectives de traitement de la cachexie
Au regard des mécanismes impliqués dans ce syndrome, un bon traitement entraînerait une augmentation de l’appétit, une prise de poids, un regain de masse et de force musculaires, une diminution des composantes inflammatoires et donc une augmentation de la qualité de vie du patient (Del Fabbro, 2016; Temel, 2016).
De plus en plus de publications évoquent l’importance d’une approche multimodale pour traiter de façon efficace le syndrome complexe que représente la cachexie. Elle implique des exercices physiques en fonction de la capacité des patients, associés à une prise en charge médicamenteuse, nutritionnelle et psychosociale (Del Fabbro, 2016). De nouveaux traitements médicamenteux de la cachexie sont en cours de développement.
Aspect médicamenteux
De nombreux agents sont en cours d’évaluation, mais seuls l’anamorelin et l’enobosarm sont arrivés en fin de phase III (Temel, 2016; Srinath, 2014).
Anamorelin
a) Présentation de la molécule
L’anamorelin est un analogue de la ghréline. Un autre analogue de la ghréline, la macimorelin, est actuellement en étude de phase II dans la cachexie cancéreuse (ClinicalTrials.gov, en ligne).
➢ La ghréline
La ghréline, dite « hormone de la faim », est une hormone peptidique naturelle constituée de 28 acides aminés découverte en 1999 (cf. Figure 14), sécrétée principalement par les cellules X/A-like de la muqueuse du fundus gastrique. Elle est également produite dans des quantités moindres dans d’autres tissus ou organes comme l’intestin, le pancréas et l’hypothalamus (Nagaya, 2006; Sato, 2012). Elle est le ligand naturel du récepteur hypothalamique GHSR-1a (growth hormone secretagogue receptor) couplé aux protéines G situé dans le noyau arqué, on retrouve ce récepteur également au niveau de l’hypophyse, mais aussi dans le ventricule cardiaque et les vaisseaux sanguins (Nagaya, 2006).
La ghréline exerce des propriétés orexigènes et anabolisantes lorsqu’elle se fixe sur son récepteur, ces effets étant partiellement médiés par l’augmentation de la GH et de l’IGF-1 (Guillory, 2013).
Adélaïde Brault | La cachexie cancéreuse : état des lieux 77 De nombreuses études ont montré l’intérêt de la ghréline dans le traitement de la cachexie.
Cependant, sa demi-vie courte (< 30 min) et son utilisation par voie intra-veineuse ne lui permet pas d’être un bon candidat thérapeutique, c’est pourquoi des analogues synthétiques de la ghréline ont été développés (Zhang, 2015)
Aspect non médicamenteux
La prise en charge non médicamenteuse passe par une supplémentation nutritionnelle et des conseils hygiéno-diététiques. Il est également important de proposer des activités physiques, un soutien psychologique et des soins palliatifs de support au patient cachectique atteint d’un cancer.
Prise en charge nutritionnelle
La prise en charge nutritionnelle est celle détaillée plus haut (III.1.2. Aspect nutritionnel). Elle implique des conseils hygiéno-diététiques adaptés et personnalisés, ainsi que la prise de compléments nutritionnels oraux contenant de la L-carnitine ou des AG ω-3. En cas d’obstacle physique pour l’alimentation par voie orale, une nutrition entérale ou parentérale peut être nécessaire (Couraud, 2016).
Activité physique
L’activité physique est définie par « tout mouvement produit par contraction des muscles squelettiques, responsable d’une augmentation de la dépense énergétique par rapport à la dépense énergétique de repos » (OMS, en ligne). Elle est de plus en plus envisagée lors de l’élaboration des prises en charges en oncologie, lorsque cela est possible.
L’exercice physique est important pour le développement musculaire. Il induirait la synthèse des protéines musculaires, diminuerait la résistance à l’insuline et atténuerait les effets cataboliques de la cachexie (Maddocks, 2012). Une méta-analyse réalisée par Grande et al. a été réalisée sur plus de 3000 publications. L’objectif primaire était l’impact de l’activité physique sur la masse maigre chez des patients atteints de cancer ayant une cachexie selon les critères de Fearon. Aucune des publications retenues ne répondait aux critères d’inclusion du fait de l’absence d’évaluation de l’état de cachexie. Par conséquent, malgré un rationnel fort de l’intérêt de l’exercice physique sur la cachexie cancéreuse, son intérêt reste à démontrer (Grande, 2015).
Différents protocoles d’exercice peuvent être proposés, d’intensité et de durée différente, selon les capacités physiques du patient et ses traitements en cours (Lira, 2015). L’exercice physique contre résistance serait plus efficace comparé aux exercices aérobies, pour améliorer la masse et la force musculaires, et est donc à privilégier (Adams, 2016).
Le challenge est de pouvoir proposer à tous les patients cachectiques l’accès à ces exercices physiques, même à ceux qui sont dans un état de cachexie réfractaire. L’association d’une Adélaïde Brault | La cachexie cancéreuse : état des lieux 90 prise en charge médicamenteuse pour les aspects anabolisant, orexigène et anti-inflammatoire, d’une prise en charge nutritionnelle pour l’aspect calorique, le tout associé à de l’exercice physique peut permettre d’améliorer la condition physique du patient (Argilès, 2012).
Prise en charge multimodale
Quelques études sont en cours pour étudier l’intérêt de la prise en charge combinée dans le cadre de la cachexie associée au cancer. L’étude de phase II Pre-MENAC (NCT01419145) a étudié la faisabilité de l’association d’une activité physique, d’un traitement anti-inflammatoire (celecoxib), d’une supplémentation nutritionnelle et de conseils hygiéno-diététiques chez des patients cachectiques atteints de cancer avancé du poumon ou du pancréas versus des soins standards de cancérologie, en parallèle d’une chimiothérapie (ClinicalTrials.gov, en ligne). Les patients recevant la thérapie combinée ont présenté une prise de poids et de masse musculaire significative par rapport aux patients recevant un traitement standard, pour lesquels une diminution de ces paramètres est observée. Aucune différence n’est observée entre les deux groupes concernant l’activité physique (Kaasa, 2015). Suite à ces résultats positifs, l’étude de phase III MENAC (NCT02330926) a été lancée. Les conditions de l’étude sont les mêmes et le recrutement est en cours. L’intérêt de la thérapie combinée est étudié par la prise de poids (critère principal), de masse musculaire (mesurée par un scanner en L3) et l’amélioration des fonctions physiques (Kaasa, 2017).
Au regard des différentes approches thérapeutiques envisagées, une prise en charge multimodale qui permet de cibler dans un même temps les cause qui conduisent au syndrome de cachexie cancéreuse semble la meilleure approche en termes d’amélioration du poids, de la masse musculaire, des fonctions et performances physiques et de la qualité de vie (Madeddu, 2015). Il est également important de proposer, au patient mais également à son entourage proche, un support psychologique, qui tend souvent à être négligé. Intégré dans la prise en charge, il permet de diminuer le stress lié à la maladie et aux traitements, d’aider à avoir une meilleure estime de soi et d’améliorer la compliance vis-à-vis des traitements (Reid, 2014)
Conclusion
Le syndrome de cachexie a été évoqué pour la première fois au IIIème siècle avant J.-C. par Hippocrate. La cachexie est longtemps restée méconnue des professionnels de santé et peu ou mal prise en charge. La compréhension et la connaissance de la maladie ont progressé grâce à la proposition d’une définition récente de la cachexie lors d’une réunion de consensus en 2008, puis de la cachexie cancéreuse en 2011. Cela a permis de posséder enfin des critères reconnus par tous les professionnels, facilitant le diagnostic et la reconnaissance de la cachexie.
A cause de l’augmentation des maladies chroniques, la prévalence de la cachexie augmente. Elle représente un réel problème de santé publique. Les avancées dans la connaissance des mécanismes de survenue ont permis de réfléchir à une meilleure prise en charge des patients cachectiques, impliquant plusieurs moyens thérapeutiques : médicamenteux, nutritionnels, physiques et psychologiques. La thérapie « idéale » est donc vraisemblablement multi-modale comme souligné par de nombreux experts aujourd’hui. Les traitements actuellement utilisés ne sont pas efficaces sur toutes les composantes du syndrome. Quelques traitements sont en cours de développement avec des résultats cliniques prometteurs ; notamment, l’anamorelin montre une efficacité sur l’appétit et la masse musculaire. Son développement est bien avancé et un dossier de demande d’AMM est en cours. L’intégration de ces nouvelles thérapeutiques sera intéressante dans le cadre d’une prise en charge multimodale.
Cependant, le meilleur moyen de traiter la cachexie est de la prévenir et d’empêcher l’évolution vers un stade réfractaire. La prévention est très importante et nécessite de dépister systématiquement tout patient à risque de cachexie, à partir des symptômes fréquemment retrouvés tels que des douleurs, des nausées, des vomissements, une anorexie, une perte de poids et la production de facteurs inflammatoires chez le patient atteint de cancer, mais également pour toute maladie chronique. Le pharmacien a un rôle important dans la prévention et l’information sur la maladie et sa prise en charge, dans le suivi des patients en soins palliatifs à domicile et dans la délivrance de conseils nutritionnels et pharmaceutiques. Bien que la connaissance de la cachexie progresse, il reste encore un long chemin pour aboutir à ce qu’elle ne soit plus associée à une augmentation de la mortalité des patients dans le cadre des cancers et d’autres maladies chroniques
|
Table des matières
INTRODUCTION
PARTIE I. GENERALITES SUR LA CACHEXIE
1. PRESENTATION DE LA MALADIE
1.1. Définitions
1.1.1. Malnutrition
1.1.2. Dénutrition
1.1.3. Anorexie
1.1.4. Sarcopénie
1.2. Historique du terme cachexie
1.3. Qu’est-ce que la cachexie ?
1.3.1. Définition
a) Définition générale
b) Cachexie cancéreuse
1.3.2. Classification et gravité de la maladie
a) Classification générale
b) Classification de la cachexie cancéreuse
c) Gravité
1.3.3. Facteurs de risque de survenue
a) La présence d’une maladie sous-jacente
b) La toxicité des chimiothérapies / anti-tumoraux
1.3.4. Épidémiologie
a) Prévalence
b) Incidence
c) Morbidité / mortalité
1.3.5. Diagnostic
a) Anorexie ou diminution des ingesta et perte de poids
b) Mesure des paramètres musculaires
c) Marqueurs biologiques
d) Conséquences fonctionnelles et psychosociales
e) Cas particulier du patient obèse
1.3.6. Diagnostic différentiel
2. IMPACT DE LA CACHEXIE
2.1. Impact sur la qualité de vie des patients
2.1.1. Impact physique
2.1.2. Impact psychosocial
2.2. Impact sur la tolérance aux traitements
2.3. Impact sur la santé publique
PARTIE II. MECANISME DE SURVENUE DE LA CACHEXIE CHEZ LE PATIENT ATTEINT DE CANCER
1. GENERALITES SUR LE CANCER ET LES INTERACTIONS HOTE-TUMEUR
1.1. Qu’est-ce que le cancer ?
1.1.1. Généralités
a) Définition
b) Mécanisme de cancérisation
1.1.2. Épidémiologie
1.2. Interaction hôte-tumeur
1.2.1. Inflammation
1.2.2. Le stress oxydant
1.2.3. Facteurs tumoraux
a) Le Lipid Mobilisation Factor (LMF)
b) Le Proteolysing-Inducing Factor (PIF)
1.2.4. Réponse des protéines de la phase aiguë (RPPA)
1.2.5. Facteurs neuroendocriniens
2. MECANISMES DE SURVENUE DE LA CACHEXIE
2.1. Dysrégulation de l’appétit
2.1.1. Modifications du contrôle des voies hypothalamiques de l’appétit
a) Rappels en conditions normales
b) Chez le patient atteint d’un cancer
2.1.2. Augmentation du taux de sérotonine au niveau hypothalamique
a) Rappels en conditions normales
b) Chez le patient atteint de cancer
2.2. Modifications métaboliques
2.2.1. Métabolisme glucidique
a) Métabolisme en conditions normales
b) Chez le patient atteint d’un cancer
2.2.2. Métabolisme lipidique
a) Métabolisme en conditions normales
b) Chez le patient atteint d’un cancer
2.2.3. Métabolisme protéique
a) Métabolisme en conditions normales
b) Chez le patient atteint d’un cancer
c) La sarcopénie
2.3. Augmentation des dépenses énergétiques
2.3.1. En conditions physiologiques
2.3.2. Chez le patient atteint d’un cancer
PARTIE III. PRISE EN CHARGE DE LA CACHEXIE CANCEREUSE,
PREVENTION ET ROLE DU PHARMACIEN
1. TRAITEMENTS ACTUELS DE LA CACHEXIE CANCEREUSE
1.1. Aspect médicamenteux
1.1.1. Progestatifs
a) Présentation des molécules
b) Efficacité
c) Mode d’action
d) Effets indésirable / Tolérance
e) Conclusion.
1.1.2. Corticostéroïdes
a) Présentation des molécules
b) Efficacité
c) Mode d’action
d) Effets indésirables / Tolérance
e) Conclusion
1.2. Aspect nutritionnel
1.2.1. Conseils hygiéno-diététiques
1.2.2. Compléments nutritionnels oraux
a) Acides gras Omega-3
b) L-carnitine
1.3. Thérapies combinées
1.3.1. Association MPA, EPA, antioxydants, suppléments et celecoxib
1.3.2. Association MA, EPA, L-carnitine et thalidomide
1.3.3. Association MA, L-carnitine, celecoxib et antioxydants
1.3.4. Associations acétate de mégestrol et thalidomide
2. PERSPECTIVES DE TRAITEMENT DE LA CACHEXIE
2.1. Aspect médicamenteux
2.1.1. Anamorelin
a) Présentation de la molécule
b) Mode d’action
c) Efficacité
d) Effets indésirables / Tolérance
e) Conclusion
2.1.2. Enobosarm
a) Présentation de la molécule
b) Mode d’action
c) Efficacité
d) Effets indésirables
e) Conclusion
2.1.3. MABp1 (Xilonix)
a) Présentation de la molécule
b) Mode d’action
c) Efficacité
d) Effets indésirables
e) Conclusion
2.1.4. Bimagrumab (BYM338)
a) Présentation de la molécule
b) Mode d’action
c) Efficacité
d) Effets indésirables
e) Conclusion
2.1.5. Anti-myostatine : LY2495655
a) Présentation de la molécule
b) Mode d’action
c) Efficacité
d) Effets indésirables
e) Conclusion
2.1.6. Ruxolitinib
a) Présentation de la molécule
b) Mode d’action
c) Efficacité
d) Effets indésirables
e) Conclusion
2.2. Aspect non médicamenteux
2.2.1. Prise en charge nutritionnelle
2.2.2. Activité physique
2.3. Prise en charge multimodale
3. PREVENTION
4. LE ROLE DU PHARMACIEN
CONCLUSION
Télécharger le rapport complet
