Soutenance mémoire
Classification des Coronavirus (CoV)
Les coronavirus, aussi dénommés CoV, sont des virus enveloppés ubiquitaires de la sous-famille des Orthocoronavirinae, de la famille des Coronaviridae, de l’ordre des Nidovirales. Cette famille a été divisée en 2005 en deux-sous familles : les Coronavirus et les Torovirus. Les premières descriptions de ces virus remontent aux années 1960, avec la création du genre Coronavirus en 1967, puis sa description en tant que pathogène chez l’homme en 1974 (1,2). La famille des Coronaviridae comprend les coronavirus et les torovirus, et seuls les coronavirus ont pour l’instant été identifiés chez l’homme.
Les Orthocoronaviridae sont répartis en quatre genres : alphacoronavirus, betacoronavirus, gammacoronavirus et deltacoronavirus, avec pour chaque genre des hôtes particuliers. Ainsi, les alphacoronavirus et les betacoronavirus infectent les mammifères (chauve-souris, rats, civette palmiste …), et les gammacoronavirus et deltacoronavirus infectent les oiseaux (3). On distingue au sein des betacoronavirus quatre lignages, répartis selon leur niche écologique. Le nom « coronavirus » est issu du latin, signifiant « virus à couronne », rappelant l’aspect des virions en microscopie électronique, avec un aspect en « couronne solaire ». Cette couronne correspond à l’enveloppe du virus. Le génome est CoV est composé d’ARN monocaténaire, de sens positif (Groupe IV dans la classification Baltimore) de 26 à 23 kbases .
Exception faite du SARS-CoV-2, responsable de la pandémie actuelle, on dénombrait 45 espèces de coronavirus dans la dernière édition du comité international sur la taxonomie des virus en 2018 (ICTV) .
Composition des Coronavirus
Les coronavirus mesurent en microscopie électronique entre 60 et 200 nm de diamètre. Ils s’organisent autour de l’ARN génomique viral simple brin, qui est étroitement lié aux protéines N, qui composent la nucléocapside hélicoïdale. Les génomes des coronavirus sont parmi les plus grands génomes des virus à ARN connus à ce jour, avec une taille s’étendant de 27,3 kilobases pour le coronavirus humain 229E, et jusqu’à 31,3 kilobases pour le coronavirus de l’hépatite murine.
Comme la majorité des ARN messagers (ARNm), le génome du coronavirus débute par une région 5’ non traduite (5’-UTR) comprenant les structures nécessaires à sa réplication et à sa transcription. S’ensuit le codon initiateur, suivi de manière générale par deux cadres de lecture ouverts (ORFs), ORF1a et ORF1b. Ces deux ORFs permettent la traduction en protéines impliquées dans le complexe de réplication et de transcription du coronavirus. Les ORFs du côté 3’ UTR codent pour les quatre protéines obligatoires structurales, S, E, M et N, s’enchaînant de manière constante dans l’ensemble du genre coronavirus.
La protéine N (pour Nucleocapsid protein) a pour principale activité de lier l’ARN viral, et permet d’assurer sa stabilité au sein d’une nucléocapside hélicoïdale. C’est autour de cette nucléocapside que se trouve la bicouche lipidique, issue de la cellule hôte, dans laquelle sont enchâssées les autres protéines nécessaires clés dans le cycle de vie des coronavirus, à savoir les protéines E, M, et S.
La protéine S (pour Spike protein) est une protéine qui se présente sous la forme d’un trimère à la surface du virus, et lui donne son aspect caractéristique en « couronne » en microscopie électronique . Cet hétérotrimère se divise en deux parties, S1 et S2. La partie S1, globulaire, située à l’extrémité amino-terminale, exclusivement extra membranaire, et joue le rôle de protéine de liaison aux récepteurs membranaires des cellules hôtes. Elle est divisée en quatre domaines distincts, identifiés de A à D, les domaines A et B jouant le rôle de domaine de liaison au récepteur cellulaire (RBD – Receptor binding domain). La protéine S1 présente un niveau d’hétérogénéité important au sein des différentes espèces de coronavirus, expliquant les différents récepteurs membranaires au niveau des cellules hôtes (7). La partie S2, située à l’extrémité carboxy-terminale, comporte une partie extra membranaire et une partie transmembranaire. Son rôle est d’ancrer la partie S1 à la membrane du virion, et de l’entrée du coronavirus dans la cellule hôte après reconnaissance du récepteur de la protéine S1 et de sa liaison avec celui-ci. On dénombre au moins deux mécanismes différents d’entrée du coronavirus dans la cellule hôte, le premier étant par fusion entre la membrane virale et la membrane de la cellule hôte, et le deuxième étant par l’endocytose du virus via son récepteur, puis une fusion de la membrane virale avec un endosome cytoplasmique après internalisation du virus. A la différence de la partie S1, celle-ci est stable au sein des différentes espèces de coronavirus .
La protéine M (pour Envelope protein) et la protéine E (pour Membrane protein) sont les composantes principales de la paroi du virion en dehors de la bicouche lipidique, dérivée de la cellule hôte. La protéine M, une glycoprotéine, est la protéine la plus abondante au sein de l’enveloppe virale et lui donne sa forme sphérique. Elle joue un rôle majeur dans la structure et l’assemblage du virion, par sa capacité à interagir avec les autres protéines structurales S, E et N. Son extrémité amino-terminale est située à l’extérieur du virion en phase extra-cellulaire, ou à l’intérieur de la cellule hôte en phase extracellulaire, dans la lumière du réticulum endoplasmique (8). Elle est également plus ou moins glycosylées selon les espèces de coronavirus, et elle est impliquée lors de la réponse interféron alpha des organismes infectés à coronavirus .
La protéine E est impliquée dans la sécrétion des virions à la fin de la phase intracellulaire. C’est la protéine constitutive la plus rare à la surface du virus, et son rôle est mal défini au sein du cycle viral des coronavirus .
Cycle de vie des coronavirus
Pour infecter une cellule hôte, une espèce de coronavirus doit présenter comme prérequis la reconnaissance par la portion S1 de sa protéine S d’un récepteur membranaire. Le virus peut s’adapter à ce récepteur soit au sein d’un hôte par une mutation, soit voir le matériel génétique transmis par une autre espèce de coronavirus. Dans le cas du SARS-CoV-1, qui reconnaît l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2), la mutation lui permettant d’utiliser comme récepteur l’ACE2 humain a été acquise par une souche de coronavirus de civette palmiste himalayenne, puis cette souche a franchi la barrière d’espèce dans un contexte de cohabitation, donnant par la suite l’épidémie de SARS-CoV-1 en Asie du Sud-Est (10). Dans le cas particulier du SARS-CoV et du SARS-CoV-2, la protéine S doit être primée par une protéase membranaire de la cellule hôte, la TMPRSS .
Lorsque la protéine S entre en contact avec son récepteur, il s’ensuit une fusion membranaire, après laquelle l’ARN viral est libéré dans la cellule hôte, et libéré de ses liaisons avec les protéines N. Les deux cadres de lecture ouverts sont ensuite clivés par des protéases de la cellule hôte, ce qui permet leur transcription en un complexe protidique correspondant au complexe transcriptase-réplicase du coronavirus, avec l’initiation de la synthèse protéique des futurs virions. Le mécanisme de la synthèse de l’ARN viral est complexe et encore incomplet à l’heure actuelle .
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Table des matières
I : Introduction
Classification des Coronavirus (CoV)
Composition des Coronavirus
Cycle de vie des coronavirus
Réservoirs & Transmissions des Coronavirus
Epidémiologie des coronavirus humains
Epidémies de coronavirus : cas du SARS-CoV et du MERS-CoV
II : Maladie à SARS-CoV-2 : COVID-19
Pandémie actuelle à COVID-19 : Chronologie
Physiopathologie de la pneumopathie à COVID-19
Présentation clinique de la pneumopathie à COVID-19
Le rapport neutrophiles sur lymphocytes (NLR) comme élément pronostique
de la pneumopathie à COVID-19 et rationnel de notre étude
III : Etude rétrospective analytique multicentrique : Evaluation du rapport
neutrophiles sur lymphocytes comme facteur prédictif d’évolution vers
une forme critique de pneumopathie à COVID-19
Objectifs de l’étude
Matériel et Méthodes
Résultats
Identification des dossiers
Analyse de l’objectif principal : description des caractéristiques de la
population à l’admission pour pneumopathie à COVID-19
Analyse pour l’objectif principal : étude de la dynamique du NLR à la phase
initiale de l’hospitalisation comme facteur prédictif de transition d’une
forme sévère à une forme critique
Analyse pour les objectifs secondaires
Discussion
IV : Conclusion
Glossaire des Figures et Illustrations
Références bibliographiques
Annexes
