Chimiothérapie néo-adjuvante : modalités d’administration du FOLFIRINOX

Chimiothérapie néo-adjuvante : modalités d’administration du FOLFIRINOX

La chimiothérapie FOLFIRINOX consiste en la délivrance d’oxaliplatine à 85 mg/m2 et de leucovorine à 400 mg/m2 par voie intraveineuse sur deux heures suivi d’une perfusion de 90 minutes par voie intraveineuse d’irinotecan à la dose de 180 mg/m2, puis 46h de 5-fluorouracil à hauteur de 2400 mg/m2. Le cycle est répété tous les 14 jours pendant 6 cycles (Conroy et al., 2021). La perfusion longue de 5-FU impose la mise en place d’un accès veineux central et l’utilisation d’un diffuseur portable. Les chambres à cathéter implantables sont constituées d’un boîtier implanté en sous-cutané et relié à un cathéter placé dans une veine centrale. Elles permettent des accès répétés au système veineux et l’injection de produits agressifs pour les veines périphériques. Pour réaliser les perfusions et les injections intra-veineuses l’accès se fait en percutané, au travers d’un épais septum en silicone, avec une aiguille spéciale à biseau latéral, l’aiguille de Huber. Par rapport aux cathéters à émergence cutanée, les chambres permettent une meilleure qualité de vie avec, entre autres, la possibilité de prendre facilement des douches et des bains.
L’extrémité distale doit se situer à la jonction de la veine cave supérieure et de l’oreillette droite. La chambre implantable est généralement placée en sous claviculaire droit ou gauche.
En cas de prise de traitement anticoagulant, celui-ci doit être suspendu avant la pose. La chambre implantable est rincée au sérum physiologique après chaque administration de produit. La chambre implantable peut être à l’origine de iatrogénies telles que complications infectieuses, thromboses veineuses, complications mécaniques et extravasations.

Oxaliplatine

L’oxaliplatine (Eloxatine® ) est un dérivé du platine formant des adduits covalents avec l’ADN, tout particulièrement avec l’azote N7 de la guanine. En cas de liaisons covalentes avec deux guanines il se forme des ponts intra-brin conduisant à la mort de la cellule. Il a une activité cytotoxique synergique avec le 5-FU. Il présente les effets indésirables habituels des cytotoxiques à savoir des toxicités hématologiques, digestives, une alopécie et une neuropathie périphérique sensitive souvent déclenchée par le froid, invalidante pour les patients avec un risque d’irréversibilité.
La neurotoxicité de l’oxaliplatine peut être aiguë et chronique. La neuropathie périphérique induite par l’oxaliplatine est susceptible d’apparaître au-delà de doses cumulées supérieures à 780-850 mg/m2. Les symptômes peuvent s’aggraver ou apparaître des semaines à plusieurs mois après la fin du traitement (phénomène de roue libre) et ils peuvent perdurer jusqu’à 5 ans, leur disparition étant parfois incomplète. L’incidence de la neuropathie périphérique chronique après un traitement par oxaliplatine est estimée à environ 70%. Les symptômes sont des paresthésies, une hypoesthésie et une dysesthésie des mains et des pieds. De plus, une proprioception modifiée affecte négativement les activités quotidiennes nécessitant une coordination des gestes fins. La liaison de l’oxaliplatine à l’ADN mitochondrial est responsable de la nécrose et de la mort de neurones sensoriels dont résulte une perte permanente de la sensibilité des extrémités. La neuropathie aiguë et transitoire se développe chez près de 90% des patients dans les heures suivant la perfusion et persiste quelques jours avec un pic de l’intensité des symptômes à 2-3 jours. Elle ne disparaît pas complètement entre les cures. Cette neuropathie aiguë résulte d’une atteinte transitoire des canaux ioniques et de l’hyperexcitabilité nerveuse en découlant. Elle se caractérise par une dysesthésie et paresthésie des mains et des pieds, un inconfort de la gorge. Ces symptômes sont souvent exacerbés par le froid, et des signes moteurs tels que des spasmes, des fasciculations, contractions musculaires prolongées peuvent également être observés. La sensibilité accrue au froid entraîne un inconfort lors de la déglutition avec des aliments ou liquides froids et une sensibilité au toucher d’objets froids. Laforme aiguë de NPCI induite par l’oxaliplatine tend à s’affaiblir entre les cycles de traitement mais une exposition prolongée conduit souvent au développement d’une forme chronique. D’autres effets neurologiques sont également décrits tels que des symptômes de striction laryngopharyngée avec difficultés à la déglutition et à la respiration, convulsions, agueusies, neuropathies optiques, oedèmes papillaires.
L’oxaliplatine peut également être à l’origine de troubles électrolytiques, d’atteintes hépatiques et de pneumopathies interstitielles.

Irinotécan

L’irinotécan est un dérivé semi-synthétique de la camptothécine extraite de l’arbre chinois Camptotheca acuminata. Il peut être utilisé en monothérapie mais est plus fréquemment associé à d’autres cytotoxiques tels que le 5-fluorouracile (5-FU) et l’oxaliplatine. L’irinotécan est un anticancéreux à large spectre d’activité, caractérisé par une pharmacologie complexe en plusieurs étapes. Sa cible principale est la topoisomérase I, une enzyme qui permet de contrôler la torsion et l’enroulement des chromosomes et donc de faciliter les étapes de transcription et de de réplication de l’ADN. En étant inhibée par l’irinotécan, la topoisomérase I ne peut plus jouer son rôle, ce qui entraîne une accumulation de cassures simple brin de l’ADN et, à terme, la mort cellulaire. L’irinotécan est une prodrogue, il s’agit d’un composé pharmacologiquement inactif rendu actif par un mécanisme de biotransformation métabolique. Il est administré par perfusion IV pendant 30 à 90 minutes. Une fois perfusé, l’irinotécan soluble dans l’eau se transforme en son métabolite actif, SN38.
Le métabolite actif SN38 détruit les cellules cancéreuses mais affecte également les cellules non tumorales telles que les cellules sanguines et les cellules épithéliales ainsi que les bactéries commensales. Par conséquent, le traitement par irinotécan s’accompagne de toxicités. Lors de son élimination, le métabolite SN38 est détoxifié pour générer le métabolite inactif SN38-glucuronide. Cependant, une fois exporté dans la lumière de l’intestin, le SN38-G peut être réactivé en SN38 par la ß-glucuronidase, le SN38 actif, particulièrement toxique pour la muqueuse digestive peut alors être réabsorbé et être responsable de diarrhées retardées. Avant chaque administration du traitement, les doses d’irinotécan devront, si nécessaire, être réduites, en tenant compte des effets indésirables de plus haut grade observés et liés à l’administration précédente. L’irinotécan ne doit pas être administré avant récupération de tous les effets indésirables (grade 0 ou 1 selon les critères NCI-CTC, pour National Cancer Institute Common Toxicity Criteria). Il ne doit pas non plus être administré avant récupération complète d’une diarrhée induite par le cycle précédent. Un traitement prophylactique anti-émétique est recommandé avant chaque administration. La posologie de l’irinotécan et/ou du 5-FU s’il lui est associé devra être réduite en cas de neutropénie de haut grade, de neutropénie fébrile (neutropénie grade 3-4 et fièvre grade 2-4), thrombopénie et leucopénie de grade 4 ou en cas de toxicité non hématologique de grade 3-4. L’irinotécan ne doit pas être associé au Millepertuis, il est également contre-indiqué avec les vaccins vivants atténués. L’irinotécan peut être à l’origine de toxicités hématologiques, gastro-intestinales, mais également de mucites, d’alopécie, d’atteintes hépatiques (en particulier la stéatohépatite non alcoolique), de syndrome cholinergique, de troubles respiratoires ou cardiaques et de rashs inflammatoires. Des toxicités plus rares telles que la dysarthrie et la rétinopathie ont également été décrites. Ces différentes toxicités affectent la qualité de vie du patient et peuvent entraîner l’interruption voire l’arrêt du traitement compromettant ainsi le pronostic de la maladie.
Les diarrhées induites par l’irinotécan peuvent être de début précoce ou retardées.
Les diarrhées précoces résultent d’un syndrome cholinergique aigu et sont généralement bien prises en charge avec de l’atropine prophylactique. Le syndrome cholinergique peut être observé pendant ou peu de temps après la perfusion et il comprend également les symptômes suivants : transpiration, crampes abdominales, myosis, salivation. Le sexe féminin et la dose d’irinotécan sont prédictifs de sa survenue. Les diarrhées d’apparition tardive sont compliquées à maîtriser, le lopéramide habituellement utilisé n’est pas suffisamment efficace pour toutes les prévenir.L’altération de la surface épithéliale entraîne la pénétration de bactéries et donc l’activation de signaux inflammatoires qui conduisent à la décharge de mucines des cellules caliciformes. La couche de mucus qui protège normalement la muqueuse intestinale étant altérée et les jonctions serrées endommagées, la perméabilité intestinale permet la translocation bactérienne.

5-FU

Le 5-FU est un médicament chimiothérapeutique couramment utilisé pour traiter différents types de tumeurs malignes. Depuis les années 1990 le 5-FU par voie intraveineuse ainsi que d’autres fluoropyrimidines sont devenus des traitements de référence du cancer colorectal. Son analogie structurale avec l’uracile lui permet d’être reconnu par les systèmes enzymatiques et de transport des nucléotides physiologiques et de prendre leur place. Deux mécanismes cytotoxiques ciblant l’ADN coexistent : le 5-FU transformé en 5 fluorodésoxy-uracile monophosphate (FdUMP), inhibant l’activité enzymatique de la thymidylate synthase responsable de la biosynthèse de désoxythymidine monophosphate (dTMP) à partir de la désoxyuridine monophosphate (dUMP), empêchant de ce fait la synthèse d’ADN. D’autre part, le FdUMP transformé en 5-fluoro-2’-deoxyuridine-5’triphosphate (FdUTP) est incorporé par erreur dans l’ADN au moment de la réplication. L’ajout de leucovorine (ou acide folinique) permet la formation d’un complexe ternaire très stable avec le FdUMP et la thymidylate synthase et augmente ainsi l’efficacité du 5-FU. La leucovorine, en plus de potentialiser l’activité du 5-FU, est un agent chimioprotecteur, elle inhibe les effets secondaires causés par le 5-FU. En association avec le 5-FU il a été démontré que la leucovorine améliore la santé des patients, la survie et la réponse tumorale. La leucovorine fait  donc partie de tous les schémas thérapeutiques à base de 5-FU. Un troisième mécanisme d’action cytotoxique implique la transformation du 5-FU en 5-fluoro-uridine diphosphate (FUDP) qui sera incorporé dans l’ARN. La demi-vie du 5-FU est très courte en raison d’un catabolisme important par une enzyme hépatique, la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD). Un déficit en DPD peut entraîner un surdosage en 5-FU parfois d’évolution fatale, d’où l’importance du dépistage qui consiste en un dosage de l’uracilémie.
En raison de son absorption gastro-intestinale imprévisible et de variations pharmacocinétiques, le 5-FU n’est pas utilisé par voie orale.
Les principaux effets indésirables de ce traitement sont des toxicités hématologiques (neutropénie fébrile), digestives (nausées, vomissements, diarrhées) cutanéo-muqueuse (syndrome main-pieds, mucite), neurologiques (ataxie cérébelleuse, neuropathies optiques), cardiaques (ischémie myocardique, troubles du rythme) et un risque de syndrome coronarien aigu, notamment en début de perfusion. Le 5-FU est également à l’origine d’un risque de photosensibilisation sur la zone perfusée. La numération de la formule sanguine doit être régulièrement contrôlée.
Dans le cadre de la chimiothérapie FOLFIRINOX le 5-FU va diffuser environ 46 heures, le patient rentre donc chez lui avec un diffuseur portable. Le dispositif seradésinstallé par un(e) infirmier(e) lorsque la diffusion sera complète.

Radiochimiothérapie CAP 50

Principe

L’objectif de la radiothérapie est la délivrance d’une dose de rayonnements ionisants suffisante pour assurer le contrôle tumorale et éviter la récurrence cancéreuse. C’est la résistance des tissus sains environnants qui limite la dose. L’efficacité du traitement antitumoral par rayonnements ionisants repose sur un équilibre entre la qualité du contrôle tumoral et les dommages aux tissus sains. En France la dose totale est délivrée selon un fractionnement classique soit 1,8 à 2 Gy par fraction.
Dans la radiochimiothérapie CAP 50 la dose délivrée est de 50 Gy en 25 fractions. Soit 5 fractions associées à 800 mg/m 2 de capécitabine 5 jours par semaine pendant 5 semaines. L’association concomitante de radiothérapie et de chimiothérapie montre une efficacité supérieure à la radiothérapie seule et réduit de moitié le taux de récidive locale (D. Peiffet) . La chimioradiothérapie à base de capécitabine est le protocole thérapeutique préopératoire de référence dans la prise en charge du cancer du rectum.

Examens nécessaires à la préparation de la radiothérapie

Une scanographie thoraco-abdomino-pelvienne et une IRM pelvienne sont indispensables pour apprécier l’extension locorégionale au niveau du mésorectum et du canal anal, les extensions ganglionnaires pelviennes et les métastases. La scanographie de repérage est réalisée en décubitus dorsal. Un rectum vide et une réplétion de la vessie reproductible sont recommandés.

Volume cible

Le volume cible anatomoclinique tumoral comprend la tumeur du rectum et ses éventuelles extensions anales et dans le mésorectum, ainsi qu’une marge de 2 cmdans toutes les directions. Le volume cible anatomoclinique ganglionnaire correspond au mésorectum. Pour une tumeur du bas rectum on rajoute une marge de 2 cm contenant presque tout le canal. Le premier temps d’irradiation concerne le volume cible anatomoclinique ganglionnaire, le volume cible anatomoclinique tumoral étant compris dedans. Le complément de dose délivré au-dessus de 45 Gy ne concerne que le volume cible anatomoclinique tumoral. En cas de ganglion considéré comme pathologique en imagerie on ajoute une marge de 1 à 2 cm autour du volume tumoral macroscopique ganglionnaire.

Champs d’irradiation

La définition des champs d’irradiation repose sur plusieurs facteurs tels que la considération de possibles extensions tumorales non détectées par les techniques d’imagerie, les incertitudes quant à la reproductibilité du positionnement du patient pour chaque fraction ainsi que les mouvements des organes sains et de la tumeur pendant et en dehors des fractions. Il est donc nécessaire d’inclure une proportion de tissus sains. Le positionnement du patient doit être identique à chaque séance, c’est pourquoi des repérages préthérapeutiques sont effectués.

Toxicité gastro-intestinale

La toxicité aiguë de la radiothérapie au niveau de l’intestin se manifeste généralement par une diarrhée, des douleurs abdominales de type crampes ou ballonnements. Si la diarrhée n’est pas rapidement maîtrisée, elle peut durer plusieurs mois après le traitement. Ces changements de transit sont dus à une multitude de facteurs notamment la prolifération bactérienne, la malabsorption de certains nutriments, la modification de la motilité et une intolérance au lactose induite par la radiothérapie.
La prévention de la morbidité gastro-intestinale aiguë est primordiale pour minimiser le risque de survenue de toxicité tardive. Ces dernières, aussi dites ‘chroniques’, peuvent survenir des mois ou années après la fin de la radiothérapie et peuvent inclure des diarrhées intermittentes, des dysmotilités, des intolérance alimentaires, des malabsorptions et des incontinences fécales. Dans le côlon, les radiolésions retardées affectent l’absorption d’eau, entraînant de ce fait une déshydratation ou une constipation. La rectite, qu’elle soit aiguë ou chronique, entraîne des diarrhées, des ténesmes et du sang dans les selles. Parmi les toxicités tardives on retrouve également l’incontinence, les pertes anales et la concentration, la modification de la fréquence des selles.

Toxicité hématologique

La moelle osseuse pelvienne est le siège de près de 50% de l’hématopoïèse totale.
L’irradiation des aires ganglionnaires pelviennes est nécessaire pour la prise en charge de certains cancers, notamment le cancer du rectum. La moelle osseuse est à risque de complications lors de la radiothérapie et ce d’autant plus si elle est associée à une chimiothérapie. L’hématopoïèse est le processus de développement des éléments figurés du sang : les érythrocytes, les leucocytes et les thrombocytes.
Elle a principalement lieu au niveau de l’os sternal, des têtes fémorales et de l’os iliaque. La moelle osseuse comporte deux types de cellules souches : les cellules souches hématopoïétiques et les cellules souches mésenchymateuses. Les cellules souches hématopoïétiques sont précurseurs des lignées myéloïdes et lymphoïdes formant le système immunitaire. Les cellules mésenchymateuses se différencient en adipocytes, ostéoblastes et chondrocytes. Elles résistent généralement bien à l’irradiation tandis que les cellules souches hématopoïétiques, comme toutes les cellules à renouvellement rapide, sont très sensibles au stress oxydatif causé par les rayonnements ionisants ou les agents de chimiothérapie. Les leucocytes et les neutrophiles sont les éléments figurés du sang les plus radiosensibles. Bien que les cellules souches mésenchymateuses résistent mieux aux rayonnements ionisants que les cellules souches hématopoïétiques, la résorption osseuse des ostéoclastes et l’inhibition des ostéoblastes par la radiothérapie peuvent entraîner une ostéoporose et des fractures.

Table des matières
Liste des figures 
Introduction 
Le cancer du rectum et sa prise en charge
Généralités
Données épidémiologiques
Pathogenèse : du polype au cancer
Principaux symptômes
Facteurs de risque
Diagnostic du cancer
Dépistage
Examen de référence : la coloscopie
Classification anatomique
Classification anatomo-pathologique
Prise en charge du cancer colorectal
Stratégie
Prise en charge suivant le stade
Protocole PRODIGE
Présentation / généralités
Chimiothérapie néo-adjuvante : modalités d’administration du FOLFIRINOX
Oxaliplatine
Irinotécan
Radiochimiothérapie CAP
Principe
Examens nécessaires à la préparation de la radiothérapie
Volume cible
Champs d’irradiation
Effets indésirables
Toxicité cutanée
Toxicité gastro-intestinale
Toxicité hématologique
Reprotoxicité et complications sexuelles chez la femme
Reprotoxicité et complications sexuelles chez l’homme
Toxicité urinaire
Chirurgie
Stomie
Généralités 
Soins de stomie
Chimiothérapie adjuvante : Capécitabine ou FOLFOX6 modifié
Rétablissement de la continuité
Surveillance post-thérapeutique
Les objectifs du suivi post-thérapeutique
Les moyens diagnostiques disponibles
Stratégie de surveillance dans les 5 premières années
Stratégie de surveillance après 5 ans.
Prise en charge officinale : iatrogénie, soins de support et accompagnement du pharmacien d’officine
Iatrogénie
Iatrogénie
Soins de support
Rôles du pharmacien d’officine
Rôle de prévention
Rôle d’écoute et de suivi
Éducation thérapeutique
Rôle de conseil
Orientation vers des compétences internes ou externes
Thérapies complémentaires et médecines alternatives
Phytothérapie
Aromathérapie
Homéopathie
Définition 
Traitement homéopathique spécifique FOLFIRINOX
Micronutrition
Activité physique
Toxicité Hématologique
Définition
Neutropénie
Thrombopénie
Anémie
Approche aromathérapique
Approche homéopathique
Approche micronutritionnelle
Approche mycothérapique
Toxicité digestive
Nausées et vomissements
Définition
Mesures préventives anti-émétiques
Traitements allopathiques
Approche aromathérapique
Approche homéopathique
Approche phytothérapeutique
Diarrhées chimio-induites et radio-induites
Définition 
Mesures hygiéno-diététiques
Approche aromathérapique
Approche homéopathique
Approche micronutritionnelle
Approche phytothérapeutique
Toxicité cutanéo-muqueuse
Généralités
Toxicité cutanée
Mesures préventives
Prise en charge esthétique : maquillage
Approche aromathérapique
Approche homéopathique
Photosensibilité induite
Généralités 
Mesures préventives
Prise en charge
Approche aromathérapique
Approche dermocosmétique
Radiodermite ou épithélite radio-induite
Généralités
Approche aromathérapique
Approche homéopathique
Approche micronutritionnelle
Alopécie
Généralités
Mesures préventives
Prothèse capillaire
Approche aromatique
Approche cryothérapique
Approche dermo-cosmétique
Approche homéopathique
Approche micronutritionnelle
Atteintes unguéales : onychopathies
Généralités
Mesures préventives
Application de vernis protecteur
Approche aromathérapique
Approche cryothérapique
Approche homéopathique
Approche micronutritionnelle
Atteintes bucco-dentaires
Généralités
Mesures préventives 
Bains de bouche et médecines complémentaires
Approche aromathérapique
Approche cryothérapique
Approche homéopathique
Approche micronutritionnelle
Autres effets indésirables du traitement
Asthénie chimio-induite
Définition
Mesures préventives
Mesures nutritionnelles
Approche homéopathique
Approche phytothérapique
Dénutrition
Généralités
Rappels
Prise en charge avec les CNO
Approche homéopathique
Approche micronutritionnelle
Anxiété
Généralités
Approche aromathérapique
Approche corps-esprit
Approche homéopathique
Approche micronutritionnelle
Approche phytothérapique
Sommeil
Généralités
Approche aromathérapique 
Approche homéopathique
Approche micronutritionnelle
Approche mycothérapique
Approche phytothérapique
Complications liées à la chirurgie
Généralités
Approche aromathérapique
Approche homéopathique
Approche micronutritionnelle et immunonutrition
Troubles de la sexualité
Généralités
Traitements locaux et allopathiques
Approche homéopathique
Douleur
Définition
Traitements allopathiques
Éducation thérapeutique 
Thérapies complémentaires diverses
Approche aromathérapique
Approche homéopathique
Neuropathies périphériques
Définition
Mesures préventives
Approche homéopathique
Approche micronutritionnelle
Approche phytothérapique
Chemo-fog
Définition
Approche homéopathique
Approche micronutritionnelle
Approche nutritionnelle
Troubles hépatiques
Définition
Approche aromathérapique
Approche homéopathique
Approche micronutritionnelle
Approche phytothérapique
Fiches conseils 
Conclusion 
Bibliographie

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