Chimie des sulfamides linéaires

Les sulfamides sont des médicaments antibactériens à large spectre, ils ont permis d’élaborer des méthodes rationnelles pour le traitement des maladies infectieuses et ont été à l’origine de la chimiothérapie au sein de la microbiologie clinique. Ils inhibent la multiplication des bactéries en agissant comme inhibiteurs compétitifs de l’incorporation de l’acide para-aminobenzoïque dans le cycle du métabolisme de l’acide folique. Les sulfamides sont d’excellents intermédiaires pour accéder à des analogues nucléosidiques utilisés en chimiothérapie antivirale , à des bétaines décrites dans les couplages redox comme dans les conditions de la réaction de Mitsunobu ainsi qu’à des tryptamines utilisées dans le traitement de la migraine . Le motif sulfamide NH-SO2-NH a été reconnu dans une variété de molécules biologiquement actives (diurétiques , herbicide , fongicides et hypoglycémiques ), le développement de nouvelles méthodes pour l’introduction de ce motif est une alternative intéressante dont les critères de sélectivité et rendement sont pris en compte.

De nombreuses applications des hétérocycles contenant ce motif tels que les sulfamides cycliques à sept chainons ont été décrites dans la littérature comme antidépresseurs 1, agents contre les maladies chroniques 2 et des inhibiteurs potentiels de la protéase du VIH11-13 3 et (fig-1-).

L’homologie structurale entre les groupements carbonyle et sulfamoyle peut être mise à profit pour la recherche de nouveaux hétérocycles thérapeutiquement actifs. En effet Hiroshi et al. ont décrit une série d’oxadiazépinones 4 qui sont utilisés en synthèse asymétrique comme inducteur de chiralité. Sur la base de ces travaux et dans le domaine de la synthèse de composés d’intérêt biologique contenant le motif sulfamide, nous nous sommes intéressés à la synthèse de dioxydes d’oxathiadiazépane 5 dérivés d’aminoacides naturels en quatre étapes (fig-2-).

Des types de variations structurales peuvent être envisagés sur cette famille de composés, telles que la chiralité du carbone en position 2 ainsi que la nature du substituant greffé sur ce même carbone.

CHIMIE DE L’ISOCYANATE DE CHLOROSULFONYLE

L’isocyanate de chlorosulfonyl (ICS), découvert par Graf il y a 53 ans , fut préparé au laboratoire par action de l’anhydride sulfurique ou de trioxyde de soufre (SO3) sur le chlorure de cyanogène (Cl-CN) . Il possède deux sites électrophiles, le carbone du carboxylate et le soufre du chlorure de sulfonyle. Sa réactivité exceptionnelle vis-à-vis des réactifs à hydrogène mobile tels que les alcools, les thiols, les phénols et les amines lui confère une place importante en synthèse organique. La très grande réactivité de la fonction isocyanate par rapport à la fonction sulfonyle vis-à-vis des composés à hydrogène mobile, est due à la polarisation de la liaison N=C, induite par le groupement électroattracteur SO2Cl. Les composés à hydrogène mobile réagissent en premier lieu sur la fonction isocyanate par addition nucléophile .

L’ICS a montré une réactivité très particulière, puisqu’il permet d’éffectuer des réactions de cycloaddition, d’addition et de substitution électrophile aromatique. Il peut subir des réactions de substitution nucléophile avec des composés contenant des hydrogènes mobiles tels que les phénols, les alcools, les thiols et les amides . De nombreuses réactions ont été décrites dans la littérature mettant en jeu l’aménagement fonctionnel de l’ICS nous citerons :

Accès aux nouveaux hétérocycles

L’oxydation des 2-hydroxybenzulidenalkylamines 6 par l’intermédiaire du système PhCN/H2O2 fournit les nitrones 7 correspondantes. Ces dernières sont soumises à l’action de l’ICS pour conduire à la formation de nouveaux composés hétérocycliques 8 renfermant le motif oxadiazolidinone .

Préparation des sulfahydantoines modifiés

Une méthode récente permet d’accéder à des sulfahydantoines modifiés en deux étapes ; la première étape est une sulfamoylation utilisant l’ICS avec le chloroéthanole, et l’acide aminé (glycine méthylester) dans la triéthyle amine conduisant aux oxazolidin-sulfonyle 9, qui réagit avec la benzylamine pour fournir les sulfahydantoines 10. La N- protection s’est faite facilement avec le (Boc2O) dans le DMAP .

Accès aux sulfamides cycliques

La condensation de l’aminoester avec le chlorosulfonyle carbamate (préparé par action de l’ICS sur l’alcool allylique à 0°C) conduit aux carbamate sulfamoyle 11, ce dernier réagit dans les conditions de la réaction de Mitsunobu pour obtenir le composé 12 qui est cyclisé en milieu catalytique pour donner le sulfamide cyclique à neuf chainons 13 .

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Table des matières

Introduction générale
Chapitre I : Chimie des sulfamides linéaires
Introduction
I-Chimie de l’isocyanate de chlorosulfonyle
I-1-Réactivité de l’isocyanate de chlorosylfonyle
I-1-a-Accès aux nouveaux hétérocycles
I-1-b – Préparation des sulfahydantoines modifiés
I-1-c – Accès aux sulfamides cycliques
II-Aperçu bibliographique sur les sulfamides linéaires
II-1-Activité biologique
II-2-Synthèse
II-2-a-A partir de l’isocyanate de chlorosulfonyle
II-2-b-A partir du chlorure de sulfuryle
II-3-Réactivité
II-3-a- Accès aux cyclosulfamides
II-3-b -Accès aux N-sulfamoyloxazolidinones
II-3-c- Préparation des sulfahydantoines et leurs glycosylation
Conclusion
Chapitre II : Activité biologique et synthèse des analogues d’oxathiadiazépane
Introduction
I-Activité biologique et chimique des analogues d’oxathiadiazépane
I-1- Les oxadiazépinones
I-2-Les thiadiazépines
I-3-Analogue d’oxathiadiazépane inhibiteur potentiel de la protéase du VIH-1
II-Synthèse des analogues d’oxathiadiazépane
II-1-Synthèse des oxadiazépinones
II-2-Synthèse des thiadiazépines
II-3-Synthèse des sulfamides cycliques
II-4-Synthèse des benzoxathiazépanes
III- Réactivité des analogues d’oxathiadiazépane
III-1-Comme auxiliaires chiraux en synthèse asymétrique
III-1-Comme précurseur de dérivé d’intérêt biologique
Conclusion
Chapitre III : Synthèse des dioxydes d’oxathiadiazépane
I-Synthèse des 1,4,3,5-oxathiadiazépanes 4,4-dioxydes
I-1-Estérification des acides aminés
I-1-a- Synthèse
I-1-b- Caractérisation
I-2-Préparation des carboxylsulfamides
I-2-a- Synthèse
I-2-b- Caractérisation
I-3- Préparation des β-hydroxyéthylsulfamides
I-3-a- Synthèse
I-3-b- Caractérisation
I-4- Synthèse des 1, 4, 3, 5-oxathiadiazépane 4,4-dioxydes
I-4-a- Synthèse
I-4-b- Caractérisation
Conclusion
Conclusion générale