Soutenance mémoire
Modes de transmission du VIH
Le VIH a été isolé dans les liquides biologiques des sujets infectés. Cependant, seuls le sperme, les sécrétions vaginales et le lait humain ont jusqu’ici été impliqués dans la transmission du virus.
Alors qu’en Amérique du Nord et en Europe, la grande majorité des patients de Sida ont été contaminés par contact homosexuel oupar voie intraveineuse, en Afrique, la transmission hétérosexuelle bidirectionnelle est le mode principal d’infection [39].
Depuis le début de l’épidémie, trois principales voies de transmission ont été observées: La transmission par voie sexuelle, la transmission par voie sanguine et la transmission de la mère à l’enfant.
Transmission par voie sexuelle
A l’échelon mondial, 75 à 80% des infections ont été acquises à l’occasion des rapports sexuels non protégés. La transmission est bidirectionnelle dans le sens homme femme et dans le sens femme homme. Elle peut se faire lors des rapports vaginaux, anaux et plusrarement lors des relations buccogénitales ou bucco anales [28].
Il existe plusieurs facteurs qui augmentent le risque de transmission sexuelle du virus:
• la muqueuse rectale avec son épithélium monocellulaire est la plus sensible à l’infection;
• le stade de l’infection: la primo infection et le stade de Sida avéré sont les périodes d’infectivité les plus élevées du fait de l’importance de la virémie;
• un taux de CD4 < 200/µl, généralement associé à une forte charge virale en absence de traitement;
• les infections et lésions génitales: le risque d’infection VIH est augmenté en cas d’infections génitales chez le partenaire infecté par augmentation de la quantité de virus dans les sécrétions vaginales;
• les rapports sexuels pendant les règles augmentent le risque de transmission ainsi que les rapports traumatiques avec saignement;
• les pratiques sexuelles quipeuvent être classées par ordre de risque décroissant comme suit: le rapport sexuel anal réceptif, le rapport sexuel vaginal réceptif, le rapport sexuel vaginal insertif, le rapport sexuel anal insertif, le rapport oral réceptif etle rapport sexuel oral insertif [2, 28, 29].
Transmission par voie sanguine
Il y a transmission parentérale lors de la transfusion de sang ou de produits sanguins contaminés, de l’utilisation d’aiguilles, de seringues ou d’autres instruments perforants. Elle concerne principalement trois groupes de populations:
Les toxicomanes, les hémophiles et les transfusés. Plus rarement la contamination professionnelle en milieu de soins et laboratoire a lieu par inoculation accidentelle de sang.
Transmission verticale
La transmission du virus de la mère au fœtus ou au nouveau né est possible avant, pendant ou peu après la naissance. Le risque global de transmission du VIH in utero ou lors de l’accouchement est de 20 à 40 %. Les facteurs qui influencent cette transmission sont: le Sida avéré, un taux de CD4 < 200/µl et une virémie plasmatique élevée.
Autres modes de transmission
La présence du virus a été signalée dans le liquide céphalorachidien, les larmes, la salive et le liquide alvéolaire. Mais en raison de la faible concentration virale et de la présence de composants inactivant le virus, la transmission par ces liquides est théorique. Les cas anecdotiques publiés ne permettent jamais d’écarter lapossibilité de souillure du liquide impliqué dans le sang [14, 58].
VIROLOGIE FONDAMENTALEDE L’INFECTION VIH
Classification
Le VIH appartient à la famille des Retroviridae, à la sous famille des
Lentivirinae, au genre Lentivirus avec deux types de virus: VIH-1 et VIH-2, il y a 42 % d’homologie entre les deux [16].
Les rétrovirus constituent une famille de virus très particulière, actuellement elle est divisée en trois sous groupes en fonction de leur morphologie et de leurs propriétés biologiques:
• les Oncovirus à ARN sont des virus les plus répandus, ils sont caractérisés par leur pouvoir oncogène c’est-à-dire lepouvoir de provoquer une prolifération tumorale;
• les Lentivirus sont des virus qui provoquent des maladies à évolution lente, on sait que les VIH font partir de ce sous groupe;
• les Spumavirus sont des virus identifiés chez de nombreux mammifères. Ils ne sont jusqu’à présent rattachés à aucune pathologie [17, 23].
Variabilités génétiques
L’organisation génétique des VIH-1, VIH-2 et du SIV est similaire.
Cependant on note l’absence du gène vpu au sein du génome des VIH-2 et SIV et la présence d’un autre gène vpx.
Le génome des rétrovirus est constitué d’au moins trois régions appelées GAG, POL et ENV qui codent respectivement pour les antigènes de la nucléocapside, pour les enzymes nécessaires à la réplication virale et pour les protéines de surface du virion. Une mêmeséquence de taille variable (Long Terminal Repeat ou LTR) est présente à chaque extrémité de l’ADN proviral.
En plus des trois gènes rétroviraux classiques, il existe au moins six gènes viraux supplémentaires dénommés tat, rev, vif, vpu, vpr et nef [18].
Sur la base des distances génétiques entre le VIH-1 et le VIH-2 retrouvées chez les patients, une classification des VIH-1 en trois groupes distincts a été établie:
• le groupe M (Majoritaire) regroupe jusqu’à présent au moins 10 sous types désignés de A à J. Globalement au niveau mondial, ce sont les infections par le sous-groupe C qui sont majoritaires. Les phénomènes de recombinaison génétique chez les sujets co-infectés par les sous types VIH-1 distincts sont également à l’origine de nouveaux virus recombinants;
• le groupe O («Outlier» en anglais), les VIH-1 de ce groupe qui ont été retrouvés au Cameroun et au Gabon sont beaucoup rares;
• le groupe N (Nouveau ou non M, non O).
Les VIH-2 sont également classés en sous types génétiques distincts de A à G avec la prédominance du sous type A dans la partie Ouest de l’Afrique.
La variabilité génétique du VIH-2 est plus grande que celle du VIH-1. L’un des obstacles à l’élaboration d’un vaccin efficace est donc représenté par ce phénomène de variabilité qui n’est pas non plus sans conséquences sur la physiopathologie de la maladie et sur sa prise en charge [26, 28].
Structure du VIH
Sur le plan morphologique, les deux types de VIH sont similaires, ils ont une forme sphérique d’environ 80 à 120 nm de diamètre, entourée d’une enveloppe faite d’une bicouche lipidique (Figure 2).
La structure du VIH comporte:
• une enveloppe viraleconstituée d’une bicouche lipidique et de deux sortes de glycoprotéines (gp): la gp 120 et la gp 41. La molécule gp 41 traverse la bicouche lipidique tandis que la molécule gp 120 occupe une position plus périphérique: elle joue le rôle de récepteur viral dela molécule membranaire CD4 des cellules hôtes: il en résulte qu’elle contient quelques protéines membranaires de cette dernière, y compris des molécules du CMH (Complexe Majeur d’Histocompatibilité);
• un core viral ou nucléocapside, qui inclut une couche de protéine P17 et une couche plus profonde de protéine P24;
• un génome constitué de deux copies d’acide ribonucléique (ARN) simple brin associés à deux molécules de transcriptase inverse (P64) et à deux autres protéines enzymatiques (Protéase P10 et Intégrase P32) [4, 40].
Cellules cibles du VIH et réservoirs cellulaires
Dès 1983, les lymphocytes CD4 dont la disparition progressive est la marque du SIDA étaient reconnus comme les cellules cibles des VIH qu’ils détruisent in vitro. Mais la molécule CD4 est aussi exprimée à moindre degré à la surface d’autres cellules: les cellules présentatrices d’antigène (CPA) que sont les monocytes sanguins, les macrophages tissulaires et les cellules dendritiques. Ces dernières sont présentes dans le thymus, la peau (cellules de Langerhans), les muqueuses, les organes lymphoïdes, le système nerveux central et lesang périphérique.
Les CPA ont un rôle de vecteurs et de réservoirs de virus.Ainsi les cellules dendritiques des muqueuses génitales adsorberaient le virus à leur surface par l’intermédiaire d’une lectine appelée DC-SIGN (dendritic cell- specific ICAM-3-grabbingnonintegrin) et le transporteraient aux organes lymphoïdes où il serait transmis aux cellules CD4+ dans lesquellesil se répliquerait. Dans les cellules CD4 activées, les cellules se répliquent en abondance. La grande majorité (99%) de la réplication virale a lieu dans les lymphocytes CD4+ activés, les organes lymphoïdes et les autrestissus libérant dans le plasma du virus dont la demi-vie est estimée à quelques heures. Chez les patients traités de façon efficace, on ne peut plus détecter de virus plasmatique (avec un seuil de latechnique à 50 copies/ml). Cependant le virus persiste sous forme d’ADN proviral non défectif, infectieux,dans les cellules CD4+ non activées. En fait, laréplication virale pourrait persister à un niveau trop faible pour être détectée.
Le nombre et la nature des corécepteurs pourraient être un facteur déterminant dans l’acquisition de l’infection. Ainsi une délétion de 32 paires de bases au niveau des deux allèles du gène CCR5 rend non fonctionnel ce corécepteur. Les individus homozygotes pour cette délétion constituent 1% de la population dite caucasienne et les personnes hétérozygotes 15 à 20%. Parmi les sujets homozygotes à cette délétion, on a décrit une résistance à l’infection, mais celle-ci est inconstante.
L’évolution de l’infection serait ralentie chez les personnes hétérozygotes [27, 45].
TROPISME CELLULAIRE
Les lymphocytes T4 ou lymphocytes auxiliaires, porteurs du récepteur CD4, jouent un rôle majeur dansles réponses immunitaires. Ils induisent la réponse des lymphocytes B, des CD8, des cellules NK («Natural Killer») et l’activation des macrophages. Par ailleurs, ils secrètent des cytokines, des facteurs de croissance et de régulation.
Le syndrome de déficience immunitaire consécutif à l’infection par le VIH est caractérisé par la disparition progressivede lymphocytes CD4+. La présence du virus dans l’organisme est responsable de leur disparition par deux mécanismes, direct et indirect.
L’infection d’un lymphocyte T4 par le VIH a un effet direct sur la cellule hôte en induisant l’effet cytopathogène. Cet effet cytopathogène semblemettre en jeu au moins deux mécanismes distincts. D’une part, les glycoprotéines de l’enveloppe virale présentes à la surface des cellules infectées provoquent la fusion de ces cellules avec des cellules non infectées porteuses du récepteur CD4 et la formation de cellules géantes multinucléées (syncytia).D’autre part, la glycoprotéine virale induit dans la cellule infectée un processus de «suicide» cellulaire appelé «mort cellulaire programmée ou apoptose».
L’infection agit indirectement en provoquant l’activation chronique de l’ensemble du système immunitaire. Bien que le VIH puisse infecter un lymphocyte au repos, l’infection reste latente aussi longtemps que la cellulen’est pas activée.
Les infections opportunistes ne sont pas seulement une conséquence de l’altération fonctionnelle du système immunitaire, mais contribuent elles-mêmes à l’activation du système. Les agents infectieux qu’ils soient viraux, bactériens ou parasitaires jouent donc un rôle de cofacteurs dans la pathogenèse du déficit immunitaire.
Enfin, l’intervention d’un processus auto-immunitaire dans la physiopathologie du SIDA a également été envisagée.
La réponse immunitaire de l’hôte contre ses propres cellules infectées, pourrait en effet provoquer une réponse dirigée contre certains motifs antigéniques présents sur les cellules non infectées [3, 4].
DIAGNOSTIC DE L’INFECTION PAR LE VIH
L’infection humaine par le VIH est un processus chronique qui fait coexister dans l’organismeinfecté, le virus et la réponse immunitaire dirigée contre lui. Le diagnostic de l’infection à VIH repose sur la mise en évidence des anticorps spécifiques du virus (diagnostic sérologique ou indirect) et sur la détection du virus lui-même ou de ses composants(diagnostic direct). De réalisation plus simple, le diagnostic sérologique suffit dans la majoritédes cas pour affirmerl’infection.
Diagnostic indirect
Le diagnostic indirect est basé sur le pouvoir immunogène des protéines virales, il se fait par le titrage des anticorps anti-VIH, témoins de la séroconversion.
La période de séroconversion intervient deux à six semaines au plus tôt et six à quatorze semaines au plus tard après la contamination [3].
Cette période semble être fonction de la charge virale et de la voie de transmission, elle est plus longue suite à une transmission par voie sexuelle quepar transfusion.
Tests de dépistage
La détection des anticorps anti-VIH repose sur la réalisation et la visualisation d’une réaction Ag-Ac entre les Ac (Anticorps) du sujet infecté et les Ag (Antigènes) viraux produits au laboratoire. Les Ac détectés par la majorité des tests appartiennent à la classe des Immunoglobulines (Ig) G. La détection combinée des IgG, IgM et IgA pourrait augmenter la sensibilité des tests techniques.
Les méthodes de visualisation de la réaction Ag-Ac qui font actuellement figure de référence sont les méthodes immunoenzymatiques de type ELISA (Enzym Linked Immuno Sorbant Assay): le complexeAg-Ac est révélé grâce à la fixation d’une enzyme et à l’adjonction d’un substrat incolore qui est transformé en un produit coloré sous l’action de l’enzyme.
Tests de confirmation
Les tests de dépistage s’exposent au risque de résultats faussement positifs.
Les tests de confirmation s’appuient sur plusieurs réactions pratiquées simultanément. La technique deréférence est le Western Blot (WB) où les protéines virales sont séparées par électrophorèse avant d’être transférées sur une membrane de nitrocellulose. La présence d’Ac contre une protéine donnée est révélée par une réaction immunoenzymatique qui matérialise la position de la protéine sous forme d’une bande colorée [8, 50].
Diagnostic direct
Détection de l’antigène
Elle est indiquée essentiellement chez les nouveaux nés de mère séropositive pour le VIH-1 et lors d’une suspicion de primo-infection.
L’Ag p24 est mis en évidence et quantifié par une technique d’immunocapture où, fixé à la phase solide, va capter l’Ag libre du sérum.
Isolement du VIH en culture cellulaire
L’isolement viral se fait à partir des cellules mononucléées de donneurs qui servent de support pour la multiplication virale, la culture cellulaire est entretenue et étudiée pendant plusieurs semaines. Cette multiplication virale est détectée par l’apparition de l’Ag et/ou d’une activité enzymatique de transcriptase inverse (TI).
Détection des acides nucléiques viraux
L’amplification génique (PCR ou amplification multienzymatique) permet de détecter l’ADN proviral intégré dans l’ADN circulaire et, après une étape supplémentaire de TI, l’ARN génomique contenu dans les particules virales.Une technique d’hybridation amplifiée sans amplification génique fondée sur l’utilisation de sondes ramifiées ( ADN branché) a une sensibilité qui serait proche dans ses derniers développements, de celle de l’amplification génique. Le risque de faux positifs est lié auxcontaminations par l’ADN amplifié encours de manipulation, le risque de faux négatifs est lié aux variations génétiques du virus.
Quantification de la charge virale
La détection de l’antigemie p24, la culture cellulaire, l’amplification génique et l’hybridation amplifiée peuvent être utilisées à des fins quantitatives pour estimer le niveau de réplication du VIH dans l’organisme infecté. Cettequantification porte sur le virus libre plasmatiqueet/ou sur le virus intégré dans les cellules sanguines mononucléées [3, 8, 50].
MANIFESTATIONS DE L’INFECTION PAR LE VIH
L’évolution spontanée de l’infection à VIH peut être divisée en trois phases:
• la phase aigue ou primo infection:c’est la phase d’invasion, elle est clinique dans les 70% des cas. Alors le tableau clinique et biologique est essentiellement celui d’une mononucléose infectieuse. Cette phase survient habituellement dans les dix à quinze jours qui suivent la contamination et dure quelques semaines.
• Pendant cette phase, le virus se réplique activement dans les organes lymphoïdes et dans le sang, en même temps que diminue le nombre de lymphocytes CD4+;
• la phase d’infection chronique:elle est asymptomatique. Au cours de cette phase, le tableau est cliniquement muet ou alors il peut se réduire à un syndrome de lymphadenopathie généralisée. Elle dure en général plusieurs années, la virémie est faible ou nulle, mais le virus reste présent en quantité importante dans le tissu lymphoïde;
• la phase symptomatique ou Sida:elle dure habituellement de quelques mois à quelques années avec une moyenne d’évolutivité de dix ans. Elle débute le plus souventpar des manifestations cliniques traduisant une immunodépression mineure. Le nombre de lymphocytes CD4+ reste d’abord stable, puis il baisse progressivement jusqu’à atteindre la phase de Sida proprement dite, avec une remontée de la virémie et l’apparition d’infections opportunistes (Figure 4).
Durant ces trois phases, il n’y a jamais de latence virologique et le virus se réplique activement: A un niveau élevé durant la phaseaigue, à un niveau plus faible mais continu, principalement dans les organes lymphoïdes, durant la phase chronique,suivie d’une recrudescence de la réplication durant la phase finale [9, 18].
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Table des matières
INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE: GENERALITES SUR L’INFECTION PAR LE VIH⁄SIDA, SA PRISE EN CHARGE AU CAMEROUN, LES SOURCES DE FINANCEMENT ET LES ACTEURS DU SYSTEME D’APPROVISIONNEMENT EN ARV
CHAPITRE I: GENERALITES SUR L’INFECTION PAR LE VIH⁄SIDA
I – HISTORIQUE
II – EPIDEMIOLOGIE
II.1 – Dans le MONDE
II.2 – En AFRIQUE
II.3 – Au CAMEROUN
II.4 – Modes de transmission
II.4.1 – Transmission par voie sexuelle
II.4.2 -Transmission par voie sanguine
II.4.3 – Transmission verticale
II.4.4 – Autres modes de transmission
III – VIROLOGIE FONDAMENTALE DE L’INFECTION VIH
III.1 – Classification
III.2- Variabilités génétiques
III.4 – Cycle de réplication du VIH
III.5- Cellules cibles du VIH et réservoirs cellulaires
IV – TROPISME CELLULAIRE
V – DIAGNOSTIC DE L’INFECTION PAR LE VIH
V.1 – Diagnostic indirect
V.1.1 – Tests de dépistage
V.1.2 – Tests de confirmation
V.2- Diagnostic direct
V.2.1 – Détection de l’antigène
V.2.2 – Isolement du VIH en culture cellulaire
V.2.3 – Détection des acides nucléiques viraux
V.2.4 – Quantification de la charge virale
VI-MANIFESTATION DE L’INFECTION PAR LE VIH
CHAPITRE II: PRISE EN CHARGE DE L’INFECTION PAR LE VIH AU CAMEROUN
I – HISTORIQUE DES ARV AU CAMEROUN
II – CRITERES D’ELIGIBILITE AU TRAITEMENT ARV
II.1- Bilan initial de séropositivité
II.2 – Bilan clinique et biologique d’orientation thérapeutique
II.3- Suivi biologique
II.4- Suivi psychosocial et accompagnement communautaire
II.5 – Indication clinique et biologique de mise sous ARV
III – TARIFICATION DES ARV AU CAMEROUN
IV – MECANISMES D’ACTION DES ARV
IV.1- Inhibiteurs de la transcriptase inverse (TI)
IV.1.1 – Inhibiteurs nucléosiques de la transcriptase inverse (INTI)
IV.1.2 – Inhibiteurs non nucléosiques de la transcriptase Inverse (INNTI)
IV.2 – Inhibiteurs de la protéase (IP)
IV.3 – Inhibiteurs de fusion (IF)
V – INDICATION DU TRAITEMENT ANTIRETROVIRAL
VI – PROTOCOLES THERAPEUTIQUES RECOMMANDES AU CAMEROUN
VI.1- Première ligne
VI.2- Deuxième ligne
VII – MEDICAMENTS ARV DISPONIBLES AU CAMEROUN
VIII – OUTILS ET PROCEDURE DE DISPENSATION
VIII.1- Outils de dispensation
VIII.1.1 – Registre des malades
VIII.1.2 – Logiciel pharmafrique
VIII.2- Procédure de dispensation
CHAPITRE III: SOURCES DE FINANCEMENT ET ACTEURS DU SYSTEME D’APPROVISIONNEMENT EN ARV
I – SOURCES DE FINANCEMENT
II – ACTEURS DU SYSTEME D’APPRROVISIONNEMENT
II.1- Fournisseurs
II.2- CENAME
II.3- CAPP
II.4- CTA, CTAff et UPEC
II.5- Groupes techniques provinciaux (GTP)
II.6- Comité national de lutte contre le Sida (CNLS)
III – DONATEURS
DEUXIEME PARTIE:TRAVAIL PERSONNEL
CHAPITRE I: CADRE D’ETUDE
I – CENTRE D’APPOVISONNEMENT PHARMACEUTIQUE PROVINCIAL DU LITTORAL
I.1- Situation géographique
I.2- Locaux du CAPP/Littoral
I.3 – Personnel du CAPP/Littoral
II – CENTRE DE TRAITEMENT AGREE DE L’HOPITAL LAQUINTINIE DE DOUALA
CHAPITRE II: MATERIEL ET METHODE
I – MATERIEL
I.1- Fiches de stock du CAPP/Littoral et du CTA de HLD
I.2- Bons de commande du CAPP/Littoral et du CTA de HLD
I.3- Bons de livraison et factures du CAPP/Littoral et du CTA de HLD
II.4- Logiciel informatique GESCOM du CAPP/Littoral
II.5- Cahiers de commande du CTA de HLD
II.6- Carnets de recettes du CTA de HLD
II – METHODE
CHAPITRE III: RESULTATS
I – PROCESSUS DE GESTION
I.1 – Elaboration des commandes
I.2 – Acquisition
I.3 – Stockage
I.4 – Distribution des médicaments antiretroviraux
I.5 – Contrôle des stocks
II – RESULTATS DE L’EXPLOITATION DES FICHES DE STOCK DUCAPP/LITTORAL EN 2005
II.1 – Médicaments ARV commandés par le CAPP⁄Littoral en 2005
II.1.1 – Formes Adultes
II.1.2 – Formes Pédiatriques
II-2 Médicaments ARV reçus en dons par le CAPP/Littoral en 2005
II.2.1 – Formes Adultes
II.2.2 – Formes Pédiatriques
II.3 – Médicaments ARV distribués par le CAPP/Littoral en 2005
II.3.1 – Formes Adultes
II.3.2 – Formes Pédiatriques
III – RESULTATS DE L’EXPLOITATION DES FICHES DE STOCK DUCAPP/LITTORAL EN 2006
III.1- Médicaments ARV commandés par le CAPP⁄Littoral en 2006
III.1.1 – Formes Adultes
III.1.2 – Formes Pédiatriques
III.2- Médicaments ARV reçus en dons par le CAPP/Littoral en 2006
III.2.1 – Formes Adultes
III.2.2 – Formes Pédiatriques
III.3- Médicaments ARV distribués par le CAPP/Littoral en 2006
III.3.1 – Formes Adultes
III.3.2- Formes Pédiatriques
III.4 – Indice de satisfaction du CAPP/Littoral
IV – DISPENSATION DES MEDICAMENTS ANTIRETROVIRAUX AU CENTRE DE TRAITEMENT AGREE DE L’HOPITAL LAQUINTINIE DE DOUALA
IV.1- Médicaments ARV commandés par leCTA de HLD en 2005 et 2006
IV.1.1 – Formes Adultes
IV.1.2 – Formes pédiatriques
IV.2- Médicaments ARV reçus en don par le CTA de HLD en 2005 et 2006
IV.2.1 – Formes Adultes
IV.2.2 – Formes pédiatriques
IV.3- Médicaments ARV dispensés par le CTA de HLD en 2005
IV.3.1 – Formes adultes
IV.3.2 – Formes pédiatriques
IV.4- Médicaments ARV dispensés par le CTA de HLD en 2006
IV.4.1 – Formes adultes
IV.4.2 – Formes pédiatrique
CHAPITRE IV: DISCUSSION
CONCLUSION
RECOMMANDATIONS
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
ANNEXES
