Cell proliferation and Extracellular matrix (ECM) remodeling gene

Cell proliferation and Extracellular matrix (ECM) remodeling gene

Le cœur humain

Anatomie cardiaque 

Le cœur, premier organe à se former au cours de l’embryogenèse, est un muscle strié creux en forme de poire, situé dans le thorax, plus précisément dans le médiastin, entre les deux poumons. Il est orienté légèrement à gauche. Il s’agit d’une pompe qui fait circuler le sang, par des contractions rythmiques, dans les vaisseaux sanguins permettant les échanges de nutriments, d’oxygène et déchets métaboliques entre les nombreuses cellules du corps humain. Pour répondre au besoin énergétique du corps, le cœur pompe, chaque jour, l’équivalent de 8 000 litres de sang pour un équivalent de 100 000 battements cardiaques. Le poids et la taille du cœur varient en fonction de l’âge, du sexe  et selon l’espèce. Le cœur d’une femme adulte pèse en moyenne 250 g alors que celui d’un homme peut atteindre une masse de 300 g. Ces dimensions peuvent augmenter en cas de pathologie myocardique ou valvulaire .

Le cœur est protégé et maintenu dans le médiastin par sa membrane externe à double paroi, le péricarde. En dessous de cette couche se trouve le myocarde. Il est constitué essentiellement de cellule musculaire cardiaque spécialises, les cardiomyocytes, qui assurent la fonction de pompe du cœur. La tunique la plus interne, l’endocarde, tapisse les cavités cardiaques, les valves et les cordages. La paroi du ventricule gauche (VG) est plus épaisse que celle du ventricule droit (VD) puisque la pompe gauche effectue le travail le plus important .

Le cœur est composé de quatre cavités associées deux à deux permettant ainsi de distinguer un « cœur droit » et un « cœur gauche », séparé par le septum interauriculo ventriculaire. Chacune de ces deux parties est subdivisée en deux chambres : l’oreillette vers la base et le ventricule vers l’apex. La communication unidirectionnelle entre l’oreillette et le ventricule se fait grâce aux valves cardiaques (3) (voir figure 1). En rapport avec leur rôle physiologique, le cœur droit présente une structure adaptée à un régime veineux à basse pression, tandis que le cœur gauche présente une structure adaptée au régime artériel à haute pression.

Anatomie et fonction des valves cardiaques 

Les valves cardiaques sont des structures anatomiques qui séparent les différentes cavités du cœur, et empêchent le sang de refluer dans le mauvais sens. L’ouverture et la fermeture de ces valves sont complètement passives, elles dépendent de la différence de pression de chaque côté de la valve : lorsque la pression en aval est inférieure à la pression en amont, la valve est ouverte ; dans le cas contraire, la valve est fermée. Les valves cardiaques sont subdivisées en deux groupes : les valves auriculoventriculaires comprennent la valve tricuspide (VT) : qui sépare l’oreillette droite (OD) du VD et la valve mitrale (VM) qui sépare l’oreillette gauche (OG) du VG et les valves sigmoïdes comprennent la valve aortique (VA) qui se situe entre le VG et l’aorte et la valve pulmonaire, entre le VD et l’artère pulmonaire .

La valve mitrale et la valve tricuspide sont des structures minces, faites de fins feuillets mobiles qui s’écartent pour laisser circuler le sang des oreillettes aux ventricules et se referment pour empêcher tout reflux de sang des ventricules aux oreillettes pendant la systole ventriculaire. Les feuillets sont attachés à des prolongements du myocarde (les muscles papillaires) par des cordages tendineux, tandis que les valves aortiques et pulmonaires ne le sont pas. Contrairement à la valve droite tricuspide, la valve mitrale est bicuspide, c’est-àdire qu’elle est composée seulement de deux feuillets.

L’appareil valvulaire mitral 

L’appareil valvulaire mitral est complexe. Il est composé de deux feuillets, antérieur et postérieur. Ces deux feuillets, délimités par les commissures, s’insèrent sur une structure fibreuse (anneau mitral) et sont reliés au muscle ventriculaire par des cordages tendineux et des muscles papillaires (piliers) (voir figure 3). Le feuillet postérieur est arciforme et subdivisé en 3 festons anatomiquement bien différenciés (P1 en avant, P2 au milieu et P3 en arrière); il s’insère sur environ deux tiers de la circonférence de l’anneau tandis que le feuillet antérieur est plus homogène et de forme plus carrée; sa division en 3 portions A1, A2 et A3 ne correspond pas à des entités anatomiques distinctes, et il s’insère seulement sur le tiers de la circonférence de l’anneau, mais est plus long que le feuillet postérieu .

L’insuffisance mitrale fonctionnelle 

Le bon fonctionnement de la valve mitrale implique une ouverture, sans restriction, en diastole ventriculaire et une fermeture complète et rapide lors de l’éjection systolique. Une interaction durable et harmonieuse entre les différents éléments de l’appareil valvulaire mitral et le ventricule gauche est aussi nécessaire. Un dysfonctionnement de l’un ou l’autre de ces structures peut entrainer un défaut d’étanchéité de l’appareil valvulaire mitrale pendant la systole et conduire à une insuffisance mitrale (IM) . Il existe deux formes d’insuffisance mitrale. Elle est dite fonctionnelle (secondaire) si elle survient suite à des modifications des structures environnantes, en particulier du ventricule gauche, sans anomalie de la valve elle-même (15, 16) et organique (primaire) si elle découle d’une altération de l’appareil mitral lui-même .

En 1983, le Professeur Alain Carpentier a proposé une classification anatomopathologique regroupant les IM, organiques ou fonctionnelles, en trois types, selon le mouvement des feuillets : normal (type I), augmenté (type II) ou restreint .

Prévalence et impact de l’IM fonctionnelle

La prévalence globale des maladies valvulaire est de 2,5 % aux Etats Unis. Elle est de 0,7 % pour la tranche 18-44 ans, mais s’accroit avec l’âge avec une prévalence de 13,3 % chez les personnes âgées de 75 ans et plus (19). Cette prévalence devrait continuer à augmenter avec le vieillissement de la population. La prévalence exacte de l’insuffisance mitrale fonctionnelle (IMF) dans la population générale demeure imprécise. Des études utilisant la technique d’échocardiographie rapportent des prévalences de l’ordre de 35 à 59 % suivant un infarctus du myocarde (20-23). La prévalence de L’IM est diminuée avec l’amélioration des traitements de l’infarctus, mais celle-ci demeure une complication fréquente des cardiomyopathies ischémiques et non ischémiques, qui double la morbidité des maladies cardiaques (24). L’insuffisance mitrale fonctionnelle peut se présenter sous une forme aigüe ou chronique. Les conséquences hémodynamiques de l’insuffisance mitrale fonctionnelle aigüe diffèrent de celles de l’insuffisance mitrale fonctionnelle chronique. Dans l’IM fonctionnelle aigüe, généralement secondaire à une rupture spontanée de cordage tendineux, l’OG garde sa taille normale et demeure relativement non compliante. Le volume de sang régurgité va causer une augmentation de la pression au sein de celui-ci, une pression très élevée qui peut se répercuter dans les veines pulmonaires et conduire à un œdème pulmonaire. Bien que la régurgitation soit en général importante dans ce cas, le ventricule gauche n’est pas nécessairement dilaté. Au stade chronique, l’oreillette gauche se dilate peu à peu, et devient plus compliante, ce qui a pour effet d’amortir l’augmentation de la pression à l’intérieur, permettant la protection de la circulation pulmonaire. En aval, la régurgitation de sang entraine par ailleurs une surcharge volumique qui conduit à la dilatation du ventricule qui, à chaque battement du cœur, doit pomper, outre la quantité de sang nécessaire à l’organisme, également le volume de la régurgitation. En effet, en diastole, le VG va recevoir en plus du volume sanguin provenant des veines pulmonaires, le volume sanguin qu’il vient d’expulser dans l’OG lors de la systole précédente. Cette surcharge de volume provoque une dilatation du VG, pouvant également provoquer une dilatation de l’anneau mitral. Ainsi, l’IM a la spécificité de s’autoentretenir voire de s’auto-aggraver dans un cercle vicieux délétère : elle favorise la dilatation du VG qui à son tour amplifie l’IM. Éventuellement, la majorité des patients évolueront vers une phase dite d’insuffisance mitrale chronique décompensée où la régurgitation mitrale persistante a causé un remodelage important du ventricule gauche, et une détérioration de sa fonction contractile.

Impact de l’IM fonctionnelle sur le pronostic vital 

Il a été démontré, il y a quelques années, que les patients atteints de maladie coronarienne et d’IM ischémique (IMI) ont un pronostic plus sombre que les patients coronariens sans IMI. Dans la même étude et après analyse des ventriculogrammes de 11 748 patients, Hickey et al. ont démontré́ que l’augmentation de la gravité de la régurgitation mitrale a un impact négatif sur le pronostic de survie .

L’étude SAVE (Survival and Ventricular Enlargement) a démontré́ qu’une insuffisance mitrale ischémique légère est associée à un risque accru de mortalité́ cardiovasculaire, même en l’absence de défaillance cardiaque. Après analyses et suivi pendant une moyenne de 3,5 ans post infarctus, Gervasio et al. ont démontré que la présence d’IM ischémique est associé à une mortalité cardiovasculaire élevée (29 % vs 12 %, p=0.001), ainsi que d’avantage d’insuffisance cardiaque sévère (24 % vs 16 %, p=0.001) .

En 2001, Grigioni et al ont montré qu’à la suite d’un infarctus de myocarde, la présence d’IM était synonyme de mortalité accrue à 5 ans (38±5 % vs. 61±6 %, p<0.001), et ce quelle qu’en soit la sévérité. Dans cette étude, même les patients avec IM non sévère (SOR ≥ 20 mm 2), avaient une mortalité augmentée, alors qu’en insuffisance mitrale organique une SOR ≥40 mm2 est considéré sévère .

Moyens diagnostiques

L’échographie cardiaque est l’examen de choix pour détecter et quantifier l’IM fonctionnelle. Cet examen permet aussi d’évaluer l’impact de l’IM sur les cavités gauches. Une échographie transoesophagienne (ETO) peut compléter l’examen afin de mieux visualiser l’appareil valvulaire mitral. L’échocardiographie Doppler permet de visualiser les vitesses du sang sous forme de codage en couleurs. Il permet ainsi de visualiser le jet de l’insuffisance mitrale dans l’oreillette gauche. Les dimensions de ce jet permettent déjà une estimation grossière du degré de sévérité de la régurgitation. Selon les lignes directrices de American Heart Association (AHA) et American College of Cardiology (ACC), l’échocardiographie transthoracique (ETT) est utile pour connaitre l’étiologie de l’IMF chronique, l’étendue et l’emplacement des anomalies de mouvement de la paroi ventriculaire gauche, en plus d’évaluer sa fonction contractile. Elle permet aussi d’évaluer la gravité de l’IM et l’ampleur de l’hypertension pulmonaire .

Traitement 

À l’heure actuelle, il n’existe pas de traitement médicamenteux pour l’insuffisance mitrale fonctionnelle. L’approche pharmacologique de cette valvulopathie est généralement centrée sur le traitement de la pathologie du myocarde sousjacent, des traitements qui peuvent seulement diminuer la fuite mitrale, sans toutefois l’éliminer (29-33). Concernant la prise en charge chirurgicale, il existe deux sortes de chirurgies : annuloplastie et remplacement.

L’annuloplastie de la valve mitrale
En 1995, Steven Bolling et David Bach ont introduit le concept de l’annuloplastie restrictive de la valve mitrale (l’ARVM), une technique qui consiste à implanter un anneau prothétique de taille inférieure à l’anneau natif pour restreindre et réduire le diamètre de l’anneau mitral (34-36). Combiné au pontage aorto-coronarien PAC), l’ARVM est la technique la plus utilisée pour corriger l’IM ischémique. Cependant, il a été démontré qu’après 10 ans de suivi, il ne semble pas y avoir de différence de survie, en plus des taux élevés de persistante d’IM postopératoire, généralement associé à un mauvais pronostic .

Plus récemment, Michler et al ont comparé le pontage aorto-coronarien seul au pontage avec réparation mitrale dans le contexte d’insuffisance mitrale modérée. Dans cette étude, publiée en avril 2016, 301 patients ont été divisés en deux groupes : soit un PAC seul, soit un PAC combiné à une réparation mitrale. Les deux groupes ne différaient que par la réalisation d’une réparation mitrale. Il a été démontré que l’ajout d’une procédure tel que la réparation mitrale à un PAC fourni une correction plus durable de l’IM, mais aucune différence significative entre les approches en ce qui concerne le remodelage du ventricule gauche ou la survie à 2 ans n’a été montrée .

Le remplacement valvulaire

Le remplacement valvulaire mitrale (RVM) pourrait être une alternative intéressante à l’ARVM afin d’éviter les taux élevés de persistance et de récurrence observés suite à cette procédure qui peuvent amener dans la majorité des cas à la réalisation d’une deuxième procédure chirurgicale qui sera le plus souvent un R V M.

Conclusion

Le tissu valvulaire mitral présente des changements dès les premiers jours après la création d’une insuffisance aortique. Ceci suggère que la valve mitrale s’adapte activement en IA, par prolifération et augmentation de la matrice extracellulaire (par opposition à un étirement passif), une croissance qui pourrait être expliquée par la réactivation des voies de croissance embryonnaire suite à une IA.

Table des matières

CHAPITRE 1 : INTRODUCTION 
I. Le cœur humain
1. Anatomie cardiaque
2. Anatomie et fonction des valves cardiaques
II. L’appareil valvulaire mitral
III. L’insuffisance mitrale fonctionnelle
1. Prévalence et impact de l’IM fonctionnelle
2. Moyens diagnostiques
3. Traitement
4. Les mécanismes de l’IM fonctionnelle
III. Le développement des valves cardiaques
IV. Composantes Cellulaires et matricielles
1. Les cellules endothéliales
2. Les cellules valvulaires interstitielles (VIC)
2.1 Les fibroblastes
2.2 Les myofibroblastes
V. Modèle d’insuffisance aortique chez le rat
CHAPITRE 2 : HYPOTHESE ET OBJECTIFS
Hypothèse
Objectifs
Objectifs spécifiques
CHAPITRE 3 : ARTICLE 
Title: Early Activation of Growth Pathways in Mitral Leaflets Exposed to
Aortic Regurgitation: Active Mechanism to Prevent Functional Mitral
Regurgitation in the Dilated Ventricle
Abstract
Methods
Animals
Aortic regurgitation model
Echocardiography
Immunohistochemistry
RT-PCR analysis
Statistical analysis
Results
Microscopic Data
Molecular Histopathology
Cell proliferation and Extracellular matrix (ECM) remodeling gene
expression
Discussion
Study limitations
Conclusions 

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