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Anatomie spinale
Morphologie externe
La moelle spinale ou Medulla spinalis en terminologie anatomique internationale, est la partie la plus ancienne du système nerveux central d’un point de vue phylogénique. Elle présente un aspect cylindrique longitudinal d’une longueur d’environ 45cm chez l’adulte, suspendue dans la colonne vertébrale [fig. 1.6] [5]. Cette colonne est constituée de 33 vertèbres et est divisée en 5 segments vertébraux :
— Cervicales (C1-C7)
— Thoraciques (T1-T12)
— Lombaires (L1-L5)
— Sacrales (S1-S5)
— Coccygiennes (1-4)
Contrairement à la souris, ayant seulement 30 vertèbres composées de :
— Sept cervicales
— Treize thoraciques
— Six lombaires
— Quatre sacrales
Vers le 3ème mois du développement embryonnaire, la moelle spinale a la même longueur que la colonne. A la fin du 5ème mois, la colonne vertébrale et la dure mère croient plus rapidement de telle manière que l’extrémité terminale de la moelle se retrouve à un niveau plus élevé S1, jusqu’à se retrouver à la naissance à proximité de la 3ème vertèbre lombaire (L3). À la suite de ce décalage de croissance, les racines spinales s’acheminent obliquement de leur segment vers l’étage vertébral correspondant [fig. 1.7].
La moelle spinale est enveloppée par 3 revêtements membraneux de l’extérieur vers l’intérieur : la dure mère, l’arachnoïde et la pie -mère. Ces dernières forment les méninges. Elles assurent la circulation du liquide cérébrospinale, ainsi que la protection et le soutien de la moelle spinale au sein du canal vertébral [fig. 1.8] [3].
Morphologie interne
La moelle spinale est constituée de la substance grise, au niveau central, et de la substance blanche, en périphérie. L’ensemble étant parcouru par le canal central.
La substance grise
Elle a une forme comparée à la lettre H sur une coupe transversale, présente deux cornes dorsales, deux latérales et deux ventrales [8]. Elle contient les corps cellulaires des neurones et se présente comme suit [fig. 1.11] :
— Les neurones des cornes dorsales reçoivent les informations sensorielles qui entrent dans la moelle par les racines dorsales des nerfs spinaux.
— Les cornes latérales en région thoracique, contiennent les motoneurones viscéraux préganglionnaires qui se projettent sur les ganglions sympathiques.
— Les cornes ventrales contiennent les neurones moteurs sortant par les racines ventrales qui vont se projeter au niveau des muscles striés.
La substance blanche
Elle est formée par trois colonnes ou cordons : antérieurs, postérieurs et latéraux [8]. Chacun possède des faisceaux de fibres responsables de fonctions spécifiques [fig. 1.12] :
— Les cordons antérieurs transportent les messages sensoriels ascendants venant des mécanorécepteurs sensoriels somatiques.
— Les cordons latéraux possèdent les axones provenant du cortex cérébral et qui se terminent sur les interneurones et les motoneurones des cornes ventrales.
— Les cordons postérieurs transportent à la fois des messages ascendants concernant la douleur et la température et des messages moteurs descendants du tronc cérébral et du cortex moteur.
Vascularisation médullaire
La vascularisation artérielle
L’alimentation sanguine de la moelle spinale est multiple et elle se fait selon deux axes [fig. ] [12] :
— Axe artériel Vertical : issu des artères vertébrales qui s’étendent tout le long de l’axe médian depuis le tronc cérébral jusqu’à la pointe des cônes médullaires.
— Axe artériel Horizontal : provenant des artères segmentaires de l’aorte.
Le système artériel vertical : Il est formé par un axe spinal ventral médian et de deux axes spinaux dorsaux. Au niveau cervical, les artères verticales sont issues d’une branche des artères vertébrales. Au niveau lombaire, ces 3 axes forment des anastomoses qui se regroupent dans une corbeille vasculaire du cône terminal.
Le système artériel horizontal : Ce système est formé par des artères radiculo-spinales issues des artères segmentaires de l’aorte. Chaque nerf spinal est suivi par une artère inter-segmentaire à destinée méningo-radiculo-médullaire. Chez l’homme, il y a six à huit artères radiculo-spinales ventrales et de treize à quinze dorsales, d’origines différentes selon le segment de la moelle spinale.
— Au niveau cervical, elles sont issues des branches de l’artère subclavière
— Au niveau thoracique, elles proviennent de la branche dorsale des artères intercostales
— Au niveau lombaire, ce système horizontal se base sur l’artère radiculo-spinale d’Adamkiewicz.
La vascularisation intraspinale
Elle est constituée par 3 principaux axes [fig. 1.15] :
— L’axe artériel spino-ventral se trouvant au niveau de la fissure longitudinale ventrale de la moelle.
— Deux axes artériels spino-dorsaux se situant au niveau des sillons latero-dorsaux.
Ces axes constituent un réseau artériel pie-mérien circulaire. L’axe artériel spinal ventral donne naissance aux artères sulco-commissurales qui vascularisent la corne ventrale, latérale et la
Organisation générale de la moelle spinale 34
base de la corne dorsale de la substance grise. Les veines sulco-commissurales drainent le sang de la partie ventrale vers l’axe veineux spinal ventral et les veines radiculaires. L’artère spino-dorsal donne naissance à des branches artérielles perforantes. Les branches veineuses perforantes drainent le sang de la partie dorsale vers l’axe veineux dorso-médian.
Ce réseau artériel pie-mérien va former des branches artérielles perforantes autour de la moelle. Les veines périphériques fusionnent avec le réseau veineux pie-mérien périspinal. D’où la régionalisation de la moelle en 3 principaux territoires artériels de vascularisation intra-spinale :
— Le territoire spinal ventral
— Le territoire spinal dorsal
— Le territoire spinal périphérique.
Cytogenèse de la molle spinale
La neurogenèse au cours du développement spinal
Tel qu’il a été vu dans le chapitre précèdent, la mise en place de l’axe dorso-ventral du tube neural est dépendante d’un gradient de concentration de facteurs morphogéniques tels que BMP, TGFβ, la famille des FGFs, l’acide rétinoïque (AR) et la protéine Sonic Hedgehog (Shh).
Ces signaux vont contrôler la localisation et l’identité des différents types de neurones spinaux selon l’axe dorso-ventral. Cette diversité neuronale, aux niveaux spatial et temporel, est contrôlée par des programmes de structurations développementaux distincts, à l’origine de la diversité des populations neuronales.
Dans la partie dorsale du tube neural et sous l’influence des morphogènes de la famille des BMPs, on distingue 6 territoires distincts à l’origine de l’expression ou de la répression d’une combinaison spécifique de facteurs de transcription.
Les progéniteurs neuronaux se trouvant dans ces territoires seront à l’origine des six classes d’interneurones dorsaux : dI1 à dI6. Cette étape de spécification dorsale à lieu chez la souris entre E10 et E12.5 [13].
Au niveau de la partie ventrale, la neurogenèse est dépendante du gradient de concentration du morphogène Shh secrété par le plancher (floor-plate) du tube neural, ce gradient de concentration de Shh a permis l’identification de cinq territoires p3, pMN, p2, p1 et p0. Les territoires p3, p2, p1 et p0 vont donner les interneurones V3, V2, V1 et V0, respectivement, et le territoire pMN donnera les motoneurones [14].
Chaque territoire est ainsi caractérisé par l’expression d’une combinaison de facteurs de transcription qui le distingue des autres et qui va être à l’origine de la différenciation en un type cellulaire donné. Par exemple, les progéniteurs du territoire p0 sont identifiés par leur combinaison de sécrétion des facteurs Dbx1/2, Pax6 et Irx3 et qui vont ainsi générer les interneurones V0. Le territoire p1 est marqué par l’expression de Dbx2, Pax6 et Irx3, ce qui donnera naissance aux interneurones V1 et enfin, les progéniteurs du territoire p3 définis par l’expression de NKx2.2 vont générer les interneurones V3.
Cette diversité de combinaisons à la suite d’activation ou d’inhibition d’expressions de facteurs de transcription, en réponse au gradient de concentration de Shh, est nécessaire afin d’acquérir l’identité spécifique pour chaque neurone dans une position bien définie et dans une chronologie précise [fig. 2.1].
Le neurone
Les neurones sont les unités structurales et fonctionnelles du système nerveux. Ce sont des cellules excitables, hautement spécialisées, qui reçoivent, traitent et transmettent les influx nerveux.
Il y a plusieurs types de neurones que l’on classe selon leur structure ou leur fonction, mais, morphologiquement, ils sont formés de deux composantes principales ; le corps cellulaire, appelé aussi le péricaryon, le centre biosynthétique et métabolique d’un neurone, ainsi que les prolongements nerveux : les dendrites et les axones [5].
Les dendrites sont des prolongements courts et ramifiés formant la principale structure réceptrice des neurones. Ils transmettent les influx nerveux vers le corps cellulaire. Ils sont cellulaire de la moelle spinale 40 hérissés de petites excroissances au niveau de leur membrane plasmique, ces protubérances sont appelées épines dendritiques et constituent des points de contact avec d’autres neurones.
Chaque neurone possède un seul axone, qui trouve son origine d’une région du corps cellulaire appelée le cône d’émergence, c’est l’unité conductrice du neurone, elle conduit les potentiels d’action vers les effecteurs cibles ; comme par exemple les cellules musculaires ou glandulaires [fig. 2.2].Il existe deux classifications neuronales selon la structure ou la fonction.
Classification structurale
Cette classification tient compte du nombre de prolongement(s) qui émerge(nt) du corps cellulaire [3]. On retiendra trois groupes [fig. 2.3] :
— Les neurones multipolaires, ce sont les neurones les plus abondants dans le SNC, ils possèdent trois prolongements ou plus, tels que par exemple les neurones pyramidaux ou les interneurones.
— Les neurones bipolaires, ils possèdent deux prolongements, un axone et une dendrite. Ce sont des neurones rares, on les trouve au niveau de la rétine et dans la muqueuse olfactive où ils jouent le rôle de cellules réceptrices comme par exemple : les cônes et les bâtonnets.
— Les neurones unipolaires ou pseudo-unipolaires possèdent un seul prolongement, qui émerge du corps cellulaire à partir duquel va se former un prolongement périphérique dirigé vers les récepteurs sensoriels et un prolongement central pénétrant dans le SNC.
Classification fonctionnelle
Cette classification tient compte du sens de la propagation du potentiel d’action par rapport au
SNC, il y a de ce fait trois types de neurones [3] :
— Neurones sensitifs ou afférents, transmettent l’influx de la périphérie vers le SNC.
— Neurones moteurs ou efférents, transmettent l’information du cerveau vers l’organe effecteur (le muscle par exemple).
— Interneurones ou d’association, ils servent de relais entre les deux types de neurones précédents.
Les cellules gliales
Les cellules gliales ou névroglie ou neuroglie ou glie constituent la population cellulaire la plus abondante du système nerveux. Elle a été caractérisée, la première fois, par Rudolf Virchow en 1846, comme étant des cellules « gluantes », assurant principalement un rôle de soutien structurel et métabolique aux neurones, d’où le terme « glie » signifiant « gluant », auquel s’ajoute le terme « neuro » d’où neuroglie, la glue des neurones [16].
Les Oligodendrocytes
Les oligodendrocytes (OLs) sont les cellules myélinisantes du SNC par opposition aux cellules de Schwann, les cellules myélinisantes du SNP. Afin d’acquérir ce rôle essentiel de formation de myéline, ces cellules passent par trois stades distincts : prolifération, différenciation et migration [17].
Développement :
Au cours du développement, la majorité des OLs se développent à partir de leurs précurseurs oligodendrocytaires (OPCs) originaires d’un sous-ensemble de précurseurs neuroépithéliaux ventraux du domaine pMN sous l’influence des facteurs de transcriptions Olig1/2, NKx2.2 et Sox10 [18]. L’identification spatio-temporelle des OPCs est basée sur leur localisation anatomique et leur profil antigénique distinct.
Ces cellules subissent différentes vagues de prolifération pendant le développement embryonnaire. Par exemple, chez les souris, il a été démontré que la première vague d’OPCs provient du domaine pMN (motor neuron progenitor domain) du tube neural ventral au 12ème jour embryonnaire (E12.5) [19, 20]. Au 15ème jour embryonnaire, une seconde vague d’OPCs apparait de la partie dorsale du tube neural, régulée par les facteurs Dbx1 et Ascl1 [21]. Enfin, une troisième vague d’OPCs apparaît à la naissance. celle-ci représente 10 à 20% des OPCs retrouvés à l’âge adulte [17]. Chez une souris adulte, les OPC représentent 8 à 9% des cellules du la substance blanche et 2 à 3% des cellules de la substance grise [fig. 2.4].
Migration :
Les OPCs, nouvellement formés, migrent, guidés par une multitude de facteurs impliquant des molécules présentes dans leur environnement, afin d’atteindre leur destination finale [22]. Ces facteurs peuvent être des facteurs de croissance favorisant cette migration, tels que, platelet derived growth factor (PDGF), vascular endothelial growth factor (VEGF), fibroblast growth factor (FGF) et hepatocyte growth factor (HGF), ainsi que des protéines de la matrice extracellulaire telles que lamine, fibronectine, vitronectine. A cela, s’ajoute des signaux permissifs ou répulsifs de la guidance axonale influençant la direction de la migration des OPCs via des molécules d’adhésions telles que les sémaphorines ou la netrin-1 [fig. 2.5].
Complication
La lésion médullaire a des conséquences immédiates et dramatiques sur les grands systèmes physiologiques. La compréhension et le traitement des désordres induits par le traumatisme médullaire sont essentiels à la prise en charge immédiate de ces patients. Parmi ces complications immédiates couramment signalées, on mentionne :
— Les complications respiratoires, première cause de mortalité
— Les complications hémodynamiques (telles que les thromboemboliques)
— Les complications uro-néphrologiques, première cause de morbidité
— Les complications digestives
Ces complications immédiates sont suivies par des complications secondaires telles que [83] :
— Des douleurs
— Des troubles de décubitus (escarres)
Les traumatismes médullaires : une physiopathologie complexe et évolutive 58
— Des complications cardiovasculaires (hypotension, bradycardie, dysautonomie)
— Des souffrances psychologiques
— Des complications neuro-orthopédiques (cals vicieux – pseudarthrose)
Ces troubles dépendent du niveau et de la gravité de la lésion, en effet, plus celle-ci se situe en haut de la moelle spinale, plus les conséquences s’aggravent et plus le risque de décès augmente.
Évaluation clinique initiale
L’évaluation des troubles présents chez un lésé médullaire se base sur un examen clinique neurologique complet, qui détermine le niveau lésionnel, le caractère complet ou non de la LMT et une analyse des déficits moteurs et sensitifs.
On sait qu’en matière de pronostic, tout se joue au moment du choc pour les lésions traumatiques et dans les heures qui suivent l’installation de la paraplégie. Quant au diagnostic, les praticiens peuvent déterminer le degré d’atteinte en fonction de la classification internationale américaine de la lésion médullaire ASIA (American Spinal Injury Association). Ci-dessous sont présentées les caractéristiques de cette classification [fig. 3.2] :
— A = Complet : aucune sensibilité ou motricité dans le territoire S4-S5.
— B = Incomplet sensitif : la sensibilité est préservée mais pas la motricité au-dessous du niveau lésionnel, en particulier dans le territoire S4-S5.
— C = Incomplet moteur : la motricité est préservée au-dessous du niveau lésionnel et plus de la moitié des muscles testés au-dessous de ce niveau a un score < 3 (motricité non fonctionnelle).
— D = Incomplet moteur : la motricité est préservée au-dessous du niveau lésionnel et au moins la moitié des muscles testés au-dessous de ce niveau a un score ≤ 3.
— E = Normal : la sensibilité et la motricité sont normales. Des anomalies des réflexes peuvent pourtant persister.
Cette classification est aussi utilisée pour évaluer les changements (ou la réponse) obtenus grâce
à des interventions de réadaptation à la suite de la lésion. Elle comprend :
— Une échelle d’évaluation de la force motrice est effectuée comme suit :
1. Pas de contraction ou de mouvement
2. Mouvement minimal (visible ou palpable) sans déplacement perceptible
3. Mouvement actif mais pas contre la gravité
4. Mouvement actif contre la gravité du segment mobilisé
5. Mouvement actif contre la gravité avec résistance modérée
6. Mouvement actif contre la résistance complète
— Une échelle d’évaluation sensitive (toucher léger et piqûre)
1. un score de zéro est attribué si le patient ne peut pas faire de différence de sensation cutanée entre la pointe d’une épingle acérée et le bord plat de cette même épingle
2. Avec facultés affaiblies ou hyperesthésie (allodynie mécanique)
3. Intact
— Une évaluation de la contraction anale volontaire
— Une évaluation de la sensation anale
La prise en charge
L’objectif initial est de s’assurer de prendre en charge le patient lésé rapidement afin de garantir la stabilisation de ces fonctions vitales dans les meilleurs délais, et ceci en contrôlant la ventilation, la stabilisation du rachis, notamment après lésion cervicale, les paramètres hémodynamiques et l’hémostase, rechercher des éventuelles lésions associées et prévenir et traiter une éventuelle hypothermie. Tout cela afin de limiter le risque de la lésion secondaire de la moelle spinale.
Une fois stabilisé, le patient est dirigé vers un centre hospitalier où aura lieu un examen neurologique détaillé. L’équipe médicale évaluera alors la nécessité d’une intervention neurochirurgicale. Cette intervention consiste à la décompression médullaire afin de limiter la propagation de la lésion du fait notamment de la compression ischémique [84]. Des études cliniques montrent qu’une intervention chirurgicale moins de 12h après la LMT améliore le pronostic neurologique [85].
La physiopathologie de la lésion médullaire traumatique
Chronologiquement, la lésion médullaire se divise en deux grandes phases :
La phase primaire
Elle se caractérise par la destruction (déchirure ou altération) tissulaire induite par un traumatisme mécanique telle qu’une contusion, compression, lacération ou transsection de la moelle. Cette lésion initiale se traduit par une destruction cellulaire qui engendre une rupture des faisceaux axonaux et des vaisseaux sanguins médullaires. Cette phase primaire est le début d’un ensemble d’évènements physiopathologiques complexes conduisant à une lésion secondaire [fig. 3.3].
La phase secondaire
Plusieurs facteurs moléculaires et cellulaires participent à cette série d’évènements que constitue la phase secondaire et qui se traduit par l’amplification des dégâts initiaux et l’aggravation des déficits neurologiques et fonctionnels. Elle se divise en plusieurs phases, chacune d’elles se caractérisant par des évènements majeurs [fig. 3.4].
La phase immédiate (≤ 2h)
Lésion vasculaire, Œdème et ischémie :
Cette phase commence quelques minutes après la lésion primaire et correspond aux deux premières heures qui suivent le traumatisme. Elle est caractérisée par une nécrose cellulaire rapide, en particulier des cellules endothéliales, causant ainsi une rupture des vaisseaux sanguins, donnant lieu à une hémorragie.
Les dommages vasculaires, et en particulier l’ischémie, conduisent à une accumulation des fluides interstitiels provoquant des œdèmes peu après l’impact initial. À ce stade, on observe 3 types d’œdèmes : cytotoxique, ionique et vasogénique ; principalement suite à la rupture de la barrière hémato-spinale [87, 88]. En effet, la sécrétion de certains médiateurs inflammatoires telles que les cytokines TNF et IL-1β, provoque l’altération de la perméabilité de la barrière hémato-spinale. Tout cela va être accompagné par un événement particulier nommé « spinal shock » qui est un choc spinal transitoire, défini comme un état clinique temporaire de sidération médullaire, avec des atteintes motrices, sensitives et du système nerveux végétatif survenant quelques heures après la lésion.
La phase aigüe (2h – 2 semaines)
Cette phase est subdivisée en deux stades lésionnels : aigue précoce et subaiguë.
La phase aiguë précoce (2h – 48h) :
Elle s’étend de la deuxième heure à la quarante-huitième heure après la lésion primaire. A ce stade, suite à la destruction vasculaire et à l’hémorragie ; la zone des dommages primaires s’élargit considérablement en aggravant les lésions tissulaires et en perturbant l’homéostasie cellulaire. Excitotoxicité, Trouble ionique, Dysfonctionnement mitochondrial :
Cette phase est caractérisée par une dérégulation ionique, métabolique et mitochondriale contribuant à des dommages cellulaires, causant ainsi une mort cellulaire par un phénomène d’excitotoxicité [89].
Cette excitotoxicité est une augmentation massive du taux de glutamate extracellulaire due à une suractivation de ces récepteurs ionotropiques NMDA, AMPA et métabotropiques kaïnate [90] présents sur les neurones et également sur les astrocytes et les oligodendrocytes [91, 92].
Cette suractivation induit un influx massif de calcium et de sodium dans les cellules, provoquant un déséquilibre osmotique, conduisant à la mort cellulaire. à la suite de l’activation de système protéolytique de la calpaine ainsi que par la production de radicaux libres et de la peroxydation lipidique [93, 94].
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Table des matières
Introduction
1 Organisation générale de la moelle spinale
1.1 Morphogenèse spinale
1.2 Anatomie spinale
1.2.1 Morphologie externe
1.2.2 Morphologie interne
1.2.2.1 La substance grise
1.2.2.2 La substance blanche
1.2.2.3 Le canal central
1.2.3 Vascularisation médullaire
1.2.3.1 La vascularisation artérielle
1.2.3.2 La vascularisation intraspinale
2 Cartographie cellulaire de la moelle spinale
2.1 Cytogenèse de la molle spinale
2.1.1 La neurogenèse au cours du développement spinal
2.1.2 Le neurone
2.1.2.1 Classification structurale
2.1.2.2 Classification fonctionnelle
2.1.3 Les cellules gliales
2.1.3.1 Les Oligodendrocytes
2.1.3.2 Les astrocytes
2.1.3.3 Les cellules épendymaires
3 Les traumatismes médullaires : une physiopathologie complexe et évolutive
3.1 La Lésion médullaire
3.1.1 Complication
3.1.2 Évaluation clinique initiale
3.1.3 La prise en charge
3.2 La physiopathologie de la lésion médullaire traumatique
3.2.1 La phase primaire
3.2.2 La phase secondaire
3.2.2.1 La phase immédiate (≤ 2h)
3.2.2.2 La phase aigüe (2h – 2 semaines)
3.2.2.3 La Phase Intermédiaire (2 semaines – 6 mois)
3.2.2.4 La phase chronique (≥ 6 mois)
4 La réactivité cellulaire en réponse à un traumatisme médullaire
4.1 La cicatrice médullaire
4.2 La composition cellulaire de la cicatrice médullaire
4.2.1 La cicatrice fibrotique : le cœur de la lésion
4.2.2 La cicatrice gliale
4.2.2.1 L’astrogliose
4.2.2.2 Les précurseurs oligodendrocytaires : OPC -NG2
4.2.3 La zone neurale réactive : le tissu sain
4.3 Le double rôle de la cicatrice médullaire
4.3.1 Le rôle inhibiteur
4.3.1.1 La cicatrice médullaire : une barrière physique à la repousse axonale
4.3.1.2 La cicatrice gliale, principal producteur des protéoglycanes
4.3.1.3 Le caractère neurotoxique des populations astrocytaires formant la cicatrice
4.3.2 Le rôle permissif
4.3.2.1 Le rôle immunomodulateur de la cicatrice gliale
4.3.2.2 Blocage de la propagation de la zone fibrotique
4.4 La cicatrice médullaire : potentielle cible thérapeutique
4.5 La réactivité des cellules souches endogènes à la suite de la lésion
5 Les stratégies thérapeutiques et leurs cibles
5.1 Approche neuroprotectrice
5.2 Approches neurorégénératives
5.2.1 Approche pharmacologique
5.2.2 La thérapie cellulaire
5.2.2.1 Les cellules gliales olfactives (CGO)
5.2.3 La neurostimulation
5.2.3.1 Les techniques de stimulation à caractère invasif
5.2.3.2 Les techniques de stimulation à caractère non invasif
6 Les mécanismes neurobiologiques sous-tendants à l’effet thérapeutique de la stimulation électromagnétique
6.1 Les effets neurobiologiques de la stimulation électromagnétique
6.1.1 L’effet neurotrophique de la SEM
6.1.1.1 L’effet de la stimulation sur les cellules souches neurales
6.1.2 L’effet neuroprotecteur de la SEM
6.1.2.1 L’effet de la SEM sur la survie et la maturation des oligodendrocytes :
6.1.2.2 L’effet anti-apoptotique de la stimulation électromagnétique
6.1.2.3 L’effet immunomodulateur de la SEM sur le stress oxydatif et la neuroinflammation
6.1.3 L’effet neurorégénératif de la SEM au niveau médullaire
Objectifs de Thèse
Article de thèse
Publications et discussions
6.2 Préambule
6.3 Article I
6.4 Article II
6.5 Projet III
Discussion de thèse
Conclusion et perspectives
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