Carcinomes épidermoïdes des VADS récidivants et/ou métastatiques

Épidémiologie

En France, les cancers des voies aérodigestives supérieures représentent 15 000 nouveaux cas par an (10e cancer de la femme et 4e chez l’homme). L’incidence baisse avec la diminution de la consommation de tabac et d’alcool à l’inverse des cancers de l’oropharynx et de la cavité buccale liés à l’HPV qui augmentent. Les hommes sont les plus touchés avec un ratio de 3 pour 1, bien que l’incidence chez les femmes soit en hausse ces dernières années du fait du tabagisme. Le taux de mortalité s’élève à 4000 décès par an et a aussi tendance à diminuer dans les 2 sexes .

Les deux principaux facteurs de risque sont le tabagisme et la consommation d’alcool avec un effet synergique de l’un sur l’autre (HR 6,5) . L’HPV est un facteur de risque de cancer de l’oropharynx (cause 40 à 50% de ces cancers), celui-ci est en augmentation depuis 20 ans, il touche préférentiellement des patients jeunes et est un facteur de bon pronostic . D’autres facteurs risques existent et sont plus anecdotiques tels que l’immunosuppression, le bétel à mâcher, les expositions professionnelles (amiante…), la consommation d’opium etc. A l’inverse, la consommation de fruits et légumes a un effet protecteur. La survie globale à 5 ans des cancers de la tête et du cou tout stade confondu est de 34-50% et des cancers du larynx de 60% .

Carcinomes épidermoïdes des VADS récidivants et/ou métastatiques

Au diagnostic, la moitié des patients sont atteints d’une maladie localement avancée (de stade III et IVA-B selon AJCC 2017 8e édition cf. annexe), ceux-ci présenteront dans 50 à 60% des cas une rechute locorégionale et dans 30 à 77% des cas une rechute à distance, maximum dans les deux ans . Les formes métastatiques de novo représentent 10 à 25%. Un traitement médical palliatif est indiqué pour les cancers métastatiques et les rechutes locorégionales et/ou métastatiques non accessibles à un traitement curatif. La médiane de survie de ces cancers de stade avancé est de 6 à 15 mois. Elle est conditionnée par des facteurs pronostiques péjoratifs tels que le mauvais état général, la dénutrition, l’absence de réponse à la chimiothérapie de première ligne, un délai de rechute de moins de 6 mois après un traitement curatif, les tumeurs HPV ou PD L1 négatives. Ainsi, la prise en charge reste essentiellement palliative .

Arsenal thérapeutique

Stratégie globale de prise en charge 

Concernant les traitements de première ligne, depuis 2008 le protocole dit « EXTREME » à base de platine, 5FU et cetuximab est le standard avec une médiane de survie globale de 10 mois et un taux de réponse de 36% . En 2019, le protocole « TPEx » à base de platine, taxotère et cetuximab a démontré sa non-infériorité par rapport au protocole « EXTREME » avec une médiane de survie globale de 14 mois, celui-ci avait moins d’effets secondaires graves et peut désormais être utilisé comme une alternative en première ligne . Enfin l’étude KEYNOTE 048, rend possible l’utilisation du pembrolizumab seul ou en association avec des platines et du 5FU en fonction du score CPS .

En deuxième ligne après un protocole de type « EXTREME » ou « TPEx » les monothérapies par anti PD1 sont utilisées. En effet le nivolumab dans l’étude Checkmate 141 et le pembrolizumab dans l’étude KEYNOTE 04019 sont supérieurs aux monochimiothérapies. A noter qu’en France, seul le nivolumab est actuellement remboursé dans cette indication.

Lorsqu’une rechute a lieu en cours de maintenance par cetuximab plus de 6 mois après la dernière administration de platines, un rechallenge en platine peut être envisagé .

Après utilisation de l’immunothérapie, les prises en charge sont moins établies et reposent sur des études de faible niveau de preuve. Selon l’état général et les molécules antérieurement reçues, les patients reçoivent des mono ou bithérapies , bien que les bithérapies aient des taux de réponses plus importants, elles n’améliorent pas la survie globale . En pratique, l’utilisation des taxanes en troisième ligne est la plus répandue, celle-ci n’est pas associée à un gain en survie et les taux de réponses sont modestes de l’ordre de 15-30% .

Focus sur l’immunothérapie 

L’immunothérapie dans les CEVADS R/M a apporté un bénéfice net dans le traitement de ces cancers, pour l’instant seuls les anti PD1 ont démontré leur efficacité. Depuis 2016 avec l’étude Checkmate 141, le nivolumab est utilisé en seconde ligne avec un bénéfice en survie de 2,5 mois (7,5 versus 5,1 mois ; HR 0,7 [0,51-0,96]) en comparaison avec les standards de traitement (monothérapie par taxanes ou méthotrexate ou cetuximab). Cette étude a abouti à une AMM. L’étude KEYNOTE 040 trouve les même résultats pour le pembrolizumab en monothérapie avec un gain en survie plus modeste de 1,5 mois (8,4 mois versus 6,9 mois ; HR 0,8 [0,65-0,98]), cependant l’objectif prédéfini n’était pas atteint, il n’a pas reçu d’AMM. Dans ces deux études, il n’existait pas de bénéfice en survie sans progression mais un gain sur la survie globale ; ce qui suggère une plus grande sensibilité des traitements ultérieurement reçus par les patients. Les autres immunothérapies testées n’ont pas démontré d’efficacité à ce jour, un essai randomisé de phase III (EAGLE) n’a pas établi de bénéfice au durvalumab (anti PDL1) seul ou associé au tremelimumab (anti CTLA4) en comparaison aux chimiothérapies standards.

Depuis 2019, l’étude KEYNOTE 048 permet l’utilisation du pembrolizumab en première ligne seul ou associé à la chimiothérapie à base de platine et 5FU en comparaison au schéma « EXTREME » selon le statut CPS (score positif combiné: nombre de cellules PD L1 positives divisé par le nombre total de cellules viables x100, ce score permet la représentation des cellules immunitaires et tumorales exprimant le PD L1) :

– Le pembrolizumab en monothérapie a démontré sa supériorité en survie globale pour les populations ayant un CPS >1 (13,3 versus 10,3 mois) et un CPS >20 (14,9 versus 10,7 mois) et sa non infériorité sur la population totale.
– Le pembrolizumab associé au platine et au 5FU a démontré sa supériorité sur toutes les populations étudiées (CPS>1, CPS>20 et totale).

Table des matières

INTRODUCTION
1. Épidémiologie
2. Carcinomes épidermoïdes des VADS récidivants et/ou métastatiques
3. Arsenal thérapeutique
Stratégie globale de prise en charge
Focus sur l’immunothérapie
Focus sur les taxanes
4. Réponses aux chimiothérapies après exposition à l’immunothérapie
Cancer pulmonaire
Mélanome
Carcinome urothélial
CEVADS R/M
MÉTHODES
1. Objectifs
2. Design de l’étude
3. Analyse statistique
4. Sélection des patients
5. Données recueillies
6. Considérations éthiques et réglementaires
7. Résumé et calendrier de l’étude
RÉSULTATS
1. Population
2. Taux de réponse et bénéfice clinique
3. Données de survie
DISCUSSION
CONCLUSION

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