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Physiopathologie de l’infection
La plupart des infections à HPV sont asymptomatiques et disparaissent spontanément dans les 12 à 24 mois suivant l’infection. Seule une petite portion de ces infections va persister et évoluer vers des lésions pré-cancéreuses puis cancéreuses. (5)
Les papillomavirus ne se répliquent que dans les épithéliums stratifiés (17) où ils pénètrent par l’intermédiaire de microlésions, jusqu’à la couche basale.
Ils infectent alors les cellules de cette couche basale, qui sont les seules à proliférer. Au niveau de la zone de jonction entre l’épithélium malpighien de l’exocol et l’épithélium glandulaire de l’endocol ou du canal anal, ces cellules sont accessibles directement, ce qui explique la localisation préférentielle des lésions à ce niveau. (1)
Le cycle viral va suivre la différenciation de l’épithélium, depuis la couche basale jusqu’aux couches superficielles (figure 3) :
– les gènes E6 et E7 sont exprimés précocement dans la couche basale puis en plus grande quantité dans la couche suprabasale.
– les gènes E1, E2, E4 et E5 sont exprimés en faible quantité dans la couche basale puis en grande quantité dans la partie supérieure de la couche suprabasale.
– les protéines de structure L1 et L2 sont exprimées, en grande quantité, uniquement au niveau des cellules les plus différenciées, dans les couches supérieures de l’épithélium.
Les cellules chargées de virions vont ensuite se lyser à la surface de l’épithélium, et permettre ainsi la diffusion du virus.
Ces cellules sont appelées koïlocytes et sont visibles sur le frottis cervico-utérin (FCU) signant ainsi de manière pathognomonique l’infection par un HPV.
Suite à l’infection, on observe une clairance virale dans la grande majorité des cas. En effet, selon les études, on estime que 60 à 70% des infections à HPV vont disparaître spontanément à 1 an et plus de 90% à 3 ans. (19)
Seul un faible pourcentage va donc évoluer vers des lésions histologiques, en fonction du type de HPV, de la réponse immunitaire ainsi que de facteurs intrinsèques et extrinsèques. (figure 4) L’accumulation de ces lésions histologiques va conduire à un remaniement de l’épithélium : lésions de bas grade ou lésions de haut grade.
Puis lorsque la membrane basale est franchie on parle de carcinome invasif.
Tous les HPV peuvent être à l’origine de lésions ou proliférations de bas grade.
A l’inverse, seuls les HPV à haut risque oncogène sont fortement associés aux lésions de haut grade et aux cancers invasifs.
La persistance d’une infection à HPV de haut risque (surtout HPV 16 et 18) est donc une condition nécessaire, mais non suffisante, au développement de lésions précancéreuses puis cancéreuses, généralement après un délai de 10 à 20 ans.
Néanmoins, une étude de cohorte anglaise a mis en évidence que certaines lésions peuvent évoluer beaucoup plus rapidement vers des lésions de haut grade, en 1 à 2 ans. (21)
Epidémiologie
Le HPV infecte à la fois les hommes et les femmes, même si la proportion des maladies imputables au virus est bien plus importante chez les femmes, du fait de la forte prédisposition des cellules cervicales à l’infection HPV. (22)
Le virus HPV a été identifié comme étant responsable de plus de 690 000 cancers dans le monde, soit plus de 30% des cancers attribuables à une infection et plus de 4% de l’ensemble des cancers. (23)
De plus, l’infection à papillomavirus humain (HPV) à tropisme muqueux est l’infection sexuellement transmissible la plus répandue dans le monde. (9)
L’infection à HPV est retrouvée dans la quasi-totalité des cancers du col de l’utérus ainsi qu’une proportion significative des cancers ano-génitaux (anus, vulve, vagin et pénis) et des cancers oropharyngés (langue, pharynx, gorge). (23)
Elle est également associée aux lésions de la peau et des muqueuses telles que les verrues et les papillomes bénins. (24)
Cette infection est responsable chaque année en France d’environ 6300 nouveaux cas de cancer. (Figure 5)
On compte, chez la femme, environ 3000 cas de cancers du col de l’utérus et 1100 cancers de l’anus.
Environ un quart des cancers HPV-induits sont retrouvés chez l’homme, soit près de 1800 cas par an en France. (25)
Les lésions HPV-induites
Les Condylomes
Parmi les lésions ano-génitales bénignes, les condylomes sont les plus fréquemment rencontrés. On estime aux Etats-Unis leur prévalence à plus de 1% de la population chez les 15-49 ans. (27) En France, on recense plus de 100 000 cas par an, avec une répartition équivalente entre les hommes et les femmes. (25)
On les retrouve principalement au niveau de la marge anale, de la verge, de la vulve et du vagin. Ce sont des lésions bénignes, indolores, mais dont les conséquences sur la qualité de vie ne sont pas nulles, surtout sur le plan psychologique. (28,29)
Ils apparaissent en moyenne 2 à 3 mois après l’infection et sont très contagieux. Les génotypes HPV 6 et 11 sont retrouvés dans 90% des cas. (30)
Les cancers du col de l’utérus
Le cancer du col de l’utérus (CCU) est le cancer HPV-induit le plus fréquent, et donc le mieux étudié.
Il représente à lui seul 3000 cas chaque année en France, soit près de la moitié de l’ensemble des cancers HPV-induits, tous sexes confondus. (26)
On dénombre plus de 1100 décès par an et la survie est de 63% à 5 ans, en France.
En Seine-Maritime et dans l’Eure, le taux d’incidence standardisé moyen du cancer du col de l’utérus est respectivement de 6,7 et 8,1 pour 100 000 personnes-années sur la période 2007 à 2016.
En comparaison, il est de 6,6 pour 100 000 personnes-année en France métropolitaine sur la même période, d’après les chiffres de Santé Publique France.
Ce sont principalement des carcinomes épidermoïdes qui sont liés dans près de 100% des cas à des HPV. (23)
Les HPV 16 et 18 sont notamment responsables de plus de 70% des CCU. (23,26)
Les lésions intra-épithéliales sont asymptomatiques mais le dépistage organisé en France permet de les détecter précocement grâce au frottis cervico-utérin (FCU).
A un stade plus avancé, les manifestations cliniques peuvent être des métrorragies, des dyspareunies ou des leucorrhées, en plus des signes généraux de cancer.
Les cancers de l’anus
Les cancers de l’anus représentent environ 1500 cancers par an en France, tous sexes confondus. La majorité de ces cancers concerne les femmes (environ 1100 cas par an).
Plus de 90% de ces cancers sont liés à un HPV.
Les HPV 16 et 18 sont responsables de plus de 87% de ces cancers de l’anus. (33) La survie moyenne à 5 ans est de 63% tous sexes confondus, mais plus élevée chez les femmes (65%). (34)
On note par ailleurs une augmentation de l’incidence annuelle de ces cancers, plus marquée chez les femmes (+3,4% annuel contre +2,6% chez les hommes, entre 2005 et 2012). Ceci peut s’expliquer en partie par des modifications de comportements sexuels. (34)
Chez les hommes, le risque de cancer de l’anus était multiplié par 10 chez les hommes ayant des rapports sexuels avec les hommes (HSH) et par 100 s’ils étaient séropositifs au VIH. (35)
Comme pour les CCU, les symptômes sont tardifs et peu spécifiques (rectorragies, prurit, douleurs…). L’âge moyen de diagnostic se situe vers 60 ans. (34)
Les cancers de la sphère ORL
Les cancers de la sphère ORL regroupent les cancers de la cavité orale (langue, bouche…) et les cancers de l’oropharynx (pharynx, palais, glandes salivaires…). Historiquement attribués à la consommation de tabac et d’alcool, on observe depuis quelques décennies une diminution de l’incidence de ces cancers éthylo-tabagiques. Parallèlement à ce phénomène, le nombre de cancers ORL HPV-induits est lui en forte augmentation. (36)
Il existe des variations importantes selon les régions, liées aux modes de vie et de consommation différents.
Une étude intercontinentale a montré une prévalence moyenne des cancers HPV-induits de 22,4% pour les cancers oro-pharyngés, 5,7% pour les cancers laryngés et 4,4% pour les cancers de la cavité orale. (37)
Aux Etats-Unis, on estime aujourd’hui que 71% des cancers oropharyngés sont attribués aux HPV. (38)
Cette augmentation des cancers ORL HPV-induits est lié aux modifications des comportements sexuels et notamment la pratique du sexe oral qui a été retrouvé comme le facteur de risque principal. (39)
En France, on dénombre chaque année plus de 1600 cancers ORL liés à HPV, dont plus de 70% chez les hommes. (40)
Les HPV 16 et 18 sont impliqués dans 85% de ces cancers. (33)
Même si le diagnostic précoce reste difficile, leur pronostic est meilleur que celui des cancers ORL non liés à HPV. La survie à 3 ans étant de l’ordre de 82% pour les cancers ORL liés à HPV contre 57% pour les cancers non liés. (41)
E. Les cancers du vagin et de la vulve
Les cancers du vagin et de la vulve sont rares, représentant à eux deux moins de 1% de l’ensemble des cancers de la femme. (23)
La majorité des cancers du vagin est associée aux HPV (78%) contre 25% environ pour les cancers de la vulve. (42)
En France, on dénombre moins de 200 cancers du vagin et de la vulve liés à HPV chaque année. (26)
Cliniquement, on retrouve des métrorragies, majorées après les rapports sexuels, des dyspareunies et même parfois des symptômes urinaires.
La survie à 5 ans est estimée entre 50% et 70% pour ces deux cancers. (42)
Les cancers du pénis
Le cancer du pénis est une affection rare en France, on retrouve en effet une centaine de cas par an environ. (43)
Environ un tiers de ces cancers sont associés aux HPV. (44) Les HPV 16 et 18 étant encore les génotypes les plus fréquents.
Le diagnostic se fait principalement à l’inspection, avec des modifications éventuelles du gland et du prépuce, mais sans douleur associée. (44) La survie à 5 ans varie selon les études entre 65 et 82%. (43,45)
La prévention
En France, la prévention repose principalement sur le port du préservatif, le dépistage organisé et la vaccination anti-HPV.
Nous avons vu précédemment que le port du préservatif ne diminue pas complètement le risque de transmission des HPV, du fait notamment de leurs localisations dans les poils, les sécrétions et les draps. (14,46)
Nous approfondirons donc dans ce paragraphe uniquement le dépistage et la vaccination.
Le dépistage
Le dépistage est utilisé en France en prévention secondaire du CCU uniquement. Depuis mai 2018, la HAS a mis en place à l’échelle nationale un dépistage organisé, dont l’objectif est de diminuer de 30% à 10 ans l’incidence et les décès par CCU.
Il s’adresse à l’ensemble des femmes de 25 à 65 ans, qui sont contactées par courrier si elles ne se font pas dépister selon les recommandations en vigueur. Le dépistage est pris en charge à 100% par l’assurance maladie.
Deux tests sont actuellement utilisés :
– Un examen cytologique, qui analyse morphologiquement les cellules du col de l’utérus prélevées au moyen d’un frottis cervico-utérin (FCU).
Il est très spécifique (96-98%) mais peu sensible (51-53%).
– Un test HPV, qui est une méthode de détection moléculaire des génotypes HPV à haut risque (HPV-HR). Il n’identifie pas toutes les infections à HPV mais uniquement celles à haut-risque cancéreux. Il est réalisé à partir d’un prélèvement cervico-utérin ou par un autoprélèvement vaginal.
Selon la HAS, ce test est plus sensible (95-100%) pour la détection des lésions précancéreuses, mais sa spécificité est moindre (environ 90%).
S’appuyant initialement principalement sur l’examen cytologique, la HAS a modifié ses recommandations vis-à-vis du dépistage en juillet 2019.
A ce jour, les modalités principales de ces recommandations sont les suivantes :
– Entre 25 et 30 ans, les modalités sont inchangées et reposent sur la réalisation de deux examens cytologiques à un an d’intervalle, puis 3 ans après si les deux premiers sont normaux.
Il est recommandé de faire ce FCU en milieu liquide pour permettre la réalisation d’un test HPV-HR en cas d’anomalie cytologique.
– Entre 30 et 65 ans, le test HPV-HR est désormais recommandé. Il sera réalisé 3 ans après le dernier examen cytologique normal. Le rythme entre deux test HPV-HR sera ensuite espacé de 5 ans dès lors que le test est négatif.
En cas de test HPV-HR positif entre 30 et 65 ans, l’algorithme décisionnel de la HAS est reporté dans la figure 8.
La colposcopie orientera ensuite la prise en charge selon les lésions observées.
L’objectif du taux de couverture nationale du dépistage du CCU a été déterminé par les recommandations européennes à au moins 80% de la population. (47)
Santé Publique France (SPF) fait état d’une couverture nationale de 58,2% des femmes de 25 à 65 ans pour la période 2017-2019 en France, ce qui est bien inférieur aux objectifs fixés.
La couverture pour la Seine-Maritime et l’Eure était de respectivement 56,5% et 54,9% sur la période 2018-2020, ce qui est inférieur à la moyenne nationale.
La vaccination anti-HPV
Les vaccins disponibles :
Ils sont actuellement au nombre de 3 :
– un bivalent : Cervarix© (laboratoire GSK) dirigé contre HPV 16 et 18. (94,03€)
– un quadrivalent : Gardasil© (laboratoire MSD vaccins) dirigé contre HPV 6, 11, 16 et 18.
– un nonavalent : Gardasil 9© (laboratoire MSD vaccins) dirigé contre HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 et 58. (135,68€)
La commercialisation du Gardasil© quadrivalent a été arrêtée le 31 décembre 2020. Les vaccins ne sont pas interchangeables et il faut donc poursuivre avec le même vaccin lorsqu’une vaccination a été débutée. Ils sont pris en charge à 65%.
Efficacité des vaccins :
➢ Cervarix© :
Plusieurs études randomisées ont démontré l’efficacité du Cervarix© sur les lésions de haut grade du col de l’utérus liées à HPV16 et HPV18. Elle est évaluée à plus de 90%, et est d’autant plus élevée que la vaccination est précoce. (48,49)
➢ Gardasil© :
Une importante revue de la littérature sur 10 ans, publiée en 2016, a montré une réduction d’environ 90% des infections à HPV6/11/16/18, de 90% des verrues génitales et de 85% des lésions cervicales de haut grade avec le Gardasil© quadrivalent. (50)
Une étude randomisée a montré une efficacité de plus de 90% sur les lésions génitales liées à HPV6/11/16/18 chez les hommes. (51)
Pour le Gardasil 9©, une autre étude randomisée en double aveugle de 2019 a mis en évidence une diminution de l’incidence des lésions cervicales de haut grade de 98,2% sur les 9 génotypes HPV couverts par le vaccin. (52) Globalement, la protection du Gardasil 9© est estimée à 90% des CCU et 80 à 95% des autres cancers ano-génitaux liés à HPV, à la fois chez l’homme et chez la femme. (53)
D’un point de vue plus global, une méta-analyse regroupant plus de 60 millions de patients dans 14 pays, sur le suivi vaccinal jusqu’à 8 ans post-vaccination, a montré une diminution significative de la prévalence des HPV16 et 18 de 83% et 66% chez les filles de 13 à 19 ans et de 20 à 24 ans, respectivement. Des diminutions significatives ont également été mises en évidence sur la prévalence des HPV31, 33, 45 ainsi que sur les verrues anogénitales dans les deux sexes. (54)
Sécurité des vaccins :
Il existe de nombreuses données rassurantes sur la sécurité des vaccins dans la littérature, notamment concernant les maladies auto-immunes. (55,56)
Une étude de cohorte française, menée par l’ANSM et la CNAMTS en 2015 sur plus de 2,2 millions de filles, n’a pas mis en évidence d’augmentation significative du risque de maladie auto-immune chez les filles vaccinées par rapport aux filles non vaccinées. (57) Dans cette étude, une augmentation du risque de syndrome de Guillain-Barré (SGB) après vaccination anti-HPV était probable, mais avait déjà été identifiée lors de l’AMM et restait très rare (1 à 2 cas pour 100.000 filles vaccinées), ne remettant pas en cause la balance bénéfice-risque des vaccins. En 2017 l’OMS a confirmé qu’aucune association entre le vaccin anti-HPV et le SGB n’a été identifiée après des études internationales portant sur plus de 70 millions de doses. (58)
Depuis leurs AMM respectives en 2006 et 2007, les vaccins Gardasil© et Cervarix© font l’objet d’un suivi renforcé de leur tolérance dans le cadre d’un plan de gestion de risque au niveau européen, et d’un suivi national renforcé de pharmacovigilance demandé par l’ANSM.
Concernant le vaccin nonavalent, plus récent, plusieurs études ont montré qu’il était également bien toléré et que le profil de sécurité était similaire au vaccin quadrivalent. (59,60)
Recommandations françaises :
Les premières recommandations concernant la vaccination anti-HPV en France datent de 2007. Elles ne concernaient que les filles à partir de 14 ans, avec un rattrapage possible jusqu’à 23 ans pour les filles qui n’avaient jamais eu de rapport sexuel, ou au plus tard dans l’année suivant le premier rapport sexuel. Le schéma vaccinal complet comprenait alors 3 doses en 6 mois.
En 2012, l’âge de vaccination des filles est abaissé à 11 ans et jusqu’à 14 ans, avec un rattrapage vaccinal possible entre 15 et 19 ans révolus. Cette modification vient du fait que la couverture vaccinale avait tendance à baisser et qu’en permettant une injection concomitante avec le rappel du vaccin dTP à 11 ans, la couverture vaccinale serait améliorée. De plus, les différentes études de l’époque ont démontré une efficacité vaccinale plus forte si la vaccination est effectuée plus jeune. En 2014, l’AMM du vaccin Gardasil© quadrivalent est modifiée et permet désormais l’administration du vaccin en deux doses seulement, de 9 à 13 ans.
Le HCSP modifie alors ses recommandations pour que les filles âgées de 11 à 13 ans lors de la première injection de Gardasil© puissent bénéficier du schéma à 2 doses (0 et 6 mois). Le schéma à 3 doses persiste pour les filles de 14 à 19 ans.
En 2016, le HCSP recommande d’étendre la vaccination aux HSH jusqu’à 26 ans. Cette extension s’explique par la fréquence plus importante des infections à HPV dans cette population, ainsi que l’absence de protection indirecte par la vaccination des filles.
Il recommande également qu’un accès au vaccin soit proposé dans les centres gratuits d’information, de dépistage et de diagnostic (CeGIDD).
En 2019, la HAS élargit la vaccination anti-HPV par Gardasil 9© à l’ensemble des garçons, avec un schéma identique à celui des filles. Elle maintient également la vaccination des HSH jusqu’à 26 ans.
Au 1er janvier 2021, les recommandations en vigueur concernant la vaccination anti-HPV sont les suivantes (25):
– Vaccination des filles et des garçons de 11 à 14 ans, selon un schéma à 2 doses (0 et 6 mois).
– Rattrapage vaccinal pour les filles et les garçons de 15 à 19 ans révolus, selon un schéma à 3 doses (0, 2 et 6 mois).
– Vaccination des HSH jusqu’à 26 ans révolus, selon un schéma à 3 doses (0, 2 et 6 mois).
– Vaccination des filles et des garçons de 11 à 19 ans, séropositifs au VIH, selon un schéma à 3 doses (0, 2 et 6 mois).
– Vaccination des filles et des garçons de 9 à 19 ans, transplantés d’organes solides ou en attente de transplantation, selon un schéma à 3 doses (0,2 et 6 mois).
– Vaccination des filles de 9 à 19 ans, à partir de 6 mois post greffe de cellules souches hématopoïétiques, selon un schéma à 3 doses (0,2 et 6 mois).
Le vaccin Cervarix© n’est pas recommandé chez l’homme.
Il est désormais recommandé de débuter toute nouvelle vaccination par le vaccin Gardasil 9©, aussi bien chez les hommes que chez les femmes.
Couverture vaccinale en France :
En 2020 en France, la couverture vaccinale chez les jeunes filles est estimée à 40,7% pour une dose chez les filles âgées de 15 ans et seulement 32,7% pour le schéma vaccinal complet chez les filles âgées de 16 ans.
Ces chiffres, même s’ils sont en augmentation de près de 5 points par rapport à l’année précédente, sont très inférieurs à l’objectif de 60% de couverture vaccinale, qui avait été fixé pour 2019 dans le cadre du plan cancer 2014-2019.
On note également de fortes disparités au sein du territoire, variant pour le schéma complet, de 9,7% en Guyane à 41,7% pour la région Pays de la Loire. (Figure 9)
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Table des matières
TABLE DES MATIÈRES
LISTE DES ABREVIATIONS
INTRODUCTION
Le papillomavirus humain (HPV)
Classification
Structure
Transmission
Physiopathologie de l’infection
Epidémiologie
Les lésions HPV-induites
Les Condylomes
Les cancers du col de l’utérus
Les cancers de l’anus
Les cancers de la sphère ORL
Les cancers du vagin et de la vulve
Les cancers du pénis
La prévention
Le dépistage
La vaccination anti-HPV
Les vaccins disponibles
Efficacité des vaccins
Sécurité des vaccins
Recommandations françaises
Couverture vaccinale en France
La vaccination à l’étranger
La vaccination anti-HPV chez les garçons
La problématique
MATERIEL ET METHODE
Caractéristiques de l’étude
Type d’étude
Critères d’inclusion et population cible
Critères de jugement
Elaboration du questionnaire
Recueil des données
Analyse des données
Recherche bibliographique
Accords éthiques
RÉSULTATS
Caractéristiques sociodémographiques des médecins
Connaissances vis-à-vis des HPV
Connaissances vis-à-vis de la vaccination
Pratique concernant la vaccination
Vaccination anti-HPV des garçons
DISCUSSION
Résultats principaux
Objectif principal
Objectifs secondaires
Autres résultats
Forces et faiblesses de l’étude
Points forts
Points faibles
Comparaison à la littérature existante
Perspectives
BIBLIOGRAPHIE
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