Caractéristiques pharmacocinétiques des antibiotiques

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Effet thérapeutique :

L’effet thérapeutique permet de distinguer les antibiotiques concentration- dépendants des antibiotiques temps-dépendants.
Les aminosides constituent l’exemple classique des antibiotiques concentration-dépendants. Leur effet bactéricide est en rapport avec la CMax. Le pourcentage de succès thérapeutiques dépend du rapport CMax/CMI qui doit être d’au moins 8 à12. La néphrotoxicité et l’ototoxicité sont liées à la concentration résiduelle et apparaissent après 3 jours en moyenne d’administration fractionnée. L’administration en dose unique journalière est préconisée et la durée du traitement doit être limitée à 3 à 5 jours en général.
Les bêtalactamines appartiennent au groupe des antibiotiques temps-dépendants. Pour obtenir une activité bactéricide efficace, la Css doit être supérieure à 4 fois la CMI. Il faut maintenir le plus longtemps possible les concentrations plasmatiques dans l’intervalle thérapeutique. Il est donc préconisé d’administrer en continu ces antibiotiques [15,39].
L’effet postantibiotique est la suppression de la croissance bactérienne, persistant après une exposition limitée dans le temps des bactéries à un antibiotique. Les antistaphylococciques exercent cet effet vis-à-vis de Staphylococcus aureus. Par contre les antibiotiques concentration-dépendants ont effet postantibiotique plus marqué sur les bacilles à Gram négatif [2].

Classification des antibiotiques : 

Les antibiotiques peuvent être classés selon le spectre d’activité. On considère plusieurs familles d’antibiotiques. Chaque sous-groupe d’antibiotiques se spécifie par son spectre d’activité.

Les bêtalactamines :

ƒ Les pénams :
a) Les pénicillines G et V :
Le spectre d’activité de ce groupe englobe les streptocoques,
méningocoques, gonocoques, pneumocoques, leptospires, Corynebacterium diphteriae, tréponèmes et clostridies. Les résistances concernent les staphylocoques producteurs de pénicillinases, les pneumocoques à sensibilité diminuée aux pénicillines, le gonocoque.
b) Les pénicillines M :
Le spectre d’activité est limité aux seuls staphylocoques.
c) Les pénicillines A :
Elles sont actives sur les cocci à Gram positif et les BGN. Certains BGN (E. coli et Hæmophilus influenzae) ont acquis la capacité de résister par sécrétion de pénicillinase.
d) Les pénicillines A et les inhibiteurs de bêtalactamases :
C’est l’association de l’amoxicilline ou de l’ampicilline à deux types d’inhibiteurs de bêtalactamases, respectivement l’acide clavulanique et le sulbactam. Le spectre est ainsi élargi aux BGN et aux cocci à Gram positif producteurs de pénicillinases. Cependant certaines bactéries restent résistantes aux inhibiteurs de bêtalactamases par développement de différents mécanismes de résistance (pneumocoque de sensibilité diminuée aux pénicillines, H. influenzae, E. coli).
e) Les carboxypénicillines et uréidopénicillines :
Les carboxypénicillines se caractèrisent par un spectre encore plus étendu que celui des pénicillines A sur les BGN englobant en particulier Pseudomonas æruginosa, Acinetobacter baumannii, ou des entérobactéries comme Proteus indole positif, Serratia spp, Enterobacter spp ou Citrobacter freundii.
Les uréidopénicillines ont un spectre très large qui regroupe celui des pénicillines A et celui des carboxypénicillines.
ƒ Les pénems :
Ce groupe a une stabilité plus importante vis-à-vis d’une grande variété de bêtalactamases et son activité par rapport aux espèces telles que P. æruginosa, Enterobacter spp, Serratia spp et Citrobacter spp est augmentée.
ƒ Les céphems :
Les céphalosporines sont classées en 1ère, 2ème et 3ème générations selon l’histoire. Ils sont actifs sur les cocci à Gram positif, les cocci à Gram négatif et les BGN. Le pneumocoque de sensibilité diminuée aux pénicillines reste sensible aux céphalosporines de 3ème génération (C3G) injectables. Il existe une résistance d’E. coli , de Klebsiella pneumoniae et de Salmonella aux C3G injectables.
ƒ Les monobactams :
Ils sont actifs uniquement sur les BGN, y compris le Pseudomonas aeruginosa.

Les aminosides :

Les aminosides sont des antibiotiques à large spectre rapidement bactéricides. Ils agissent sur les BGN aérobies et sur les bacilles à Gram positif. L’action sur les cocci est inconstante. Ils sont actifs sur les staphylocoques sécréteurs de pénicillinase et sur les cocci à Gram négatif et sont inactifs sur les streptocoques, les pneumocoques, les entérocoques et les anaérobies.

Les phénicolés :

Leur spectre d’activité est très grand englobant les BGN, les bacilles à Gram positif, les cocci à Gram positif et les cocci à Gram négatif. Il existe une résistance naturelle avec Pseudomonas æruginosa, Xanthomonas et Acinetobacter.

Les cyclines :

C’est avec les tétracyclines qu’est apparu le terme ‘’à très large spectre’’. Les cocci à Gram positif sont souvent résistants. L’activité sur les cocci à Gram négatif est inconstante. Par contre ils ont une bonne activité sur la majorité des bacilles à Gram positif aérobies, anaérobies sporulés et certaines BGN.

Les glycopeptides:

Cette famille est représentée par la vancomycine et la teicoplanine. La vancomycine et la teicoplanine sont uniquement actifs sur les bactéries à Gram positif et sont indiquées dans les infections sévères à Cocci Gram positif résistants aux bêta-lactamines. Ces antibiotiques ont une place de choix dans le traitment des infections à Staphylocoques méti-R, pathogène le plus préoccupant en réanimation, en particulier la teicoplanine qui est mieux tolérée, moins coûteuse et de meilleure diffusion tissulaire [40].

Les polypeptides

Les polymixines agissent sur le vibrion cholerae et les entérobactéries excepté Proteus, Serratia et Providencia.

Les macrolides, lincosamides et synergistines :

ƒ Les macrolides :
Ils ont un spectre d’action étroit limité à quelques cocci à Gram positif, cocci à Gram négatif, BGN, bacilles à Gram positif, germes anaérobies et germes intra-cellulaires.
ƒ Les lincosamides :
Ce groupe a un spectre d’action comparable à celui des macrolides en ce qui concerne les bactéries à Gram positif.
ƒ Les synergistines :
Leur spectre d’activité comprend les cocci et bacilles à Gram positif dont Staphylocoque Méti R, les cocci à Gram négatif, certaines BGN (Hæmophilus spp, Bordetella pertussis) et certaines bactéries à développement intra-cellulaire.

Les quinolones :

Les quinolones de 1ère génération ont un spectre d’activité couvrant essentiellement les bactéries à Gram négatif excepté Pseudomonas spp. Les fluoroquinolone ont un spectre élargi aux cocci à Gram positif.

Les sulfamides et association:

ƒ Les sulfamides :
Ils ont un large spectre d’action (Cocci à Gram positif, Bacilles à Gram positif, Cocci à Gram négatif) mais qui est actuellement plus réduit à cause des nombreuses résistances.
ƒ Sulfaméthoxazole-triméthoprime :
Le triméthoprime est un antibactérien et un antiparasitaire. L’intérêt de l’association est qu’elle est bactéricide et engendre moins d’émergence des mutants résistants.

Les nitrofuranes :

Le spectre d’action est large et englobe les BGN, les entérobactéries, les cocci à Gram positif.

Les imidazolés :

Ils ont un spectre étroit. Ils agissent sur les bactéries anaérobies et en particulier sur les BGN, les cocci à Gram négatif, Clostridium et quelques peptostreptocoques.

Les rifamycines :

Ce groupe est actif sur les germes à Gram positif. La rifampicine est réservée dans notre pays au traitement de la tuberculose.

L’acide fusidique :

C’est un antibiotique antistaphylococcique majeur. Il est actif sur les staphylocoques Méti S et Méti R.

La fosfomycine :

Le spectre de la fosfomycine est large. Il englobe les cocci Gram positif et négatif, les bacilles Gram négatif et positif. Son utilisation se fait toujour en association pour éviter l’apparition de mutatnts résistants.

Résistance aux antibiotiques :

Définitions:

ƒ Résistance naturelle :
C’est une insensibilité aux antibiotiques, existant naturellement chez tous les membres d’un genre ou d’une espèce bactérienne. Elle fait donc partie du patrimoine génétique normal du germe et permet de définir son spectre d’action [93].
ƒ Résistance acquise :
C’est l’acquisition de nouveaux gènes capables de rendre la bactérie insensible à un antibiotique ou à un groupe d’antibiotiques. Ce nouveau gène peut être obtenu soit par rares mutations au niveau du chromosome, soit fréquemment par transfert d’ADN de plasmides conjugatifs ou de transposons [93].
ƒ Résistance croisée :
C’est l’inactivation liée à un même mécanisme de résistance vis-à-vis de divers antibiotiques appartenant à la même famille ou sous-groupe. Cette notion est utilisée lors de la lecture interprétative de l’antibiogramme.
ƒ Résistance associée :
C’est la résistance bactérienne à des antibiotiques de familles différentes.
ƒ Plasmides
L’information génétique est portée par des plasmides, transférables à d’autres bactéries par conjugaison, transduction ou transformation [93].
ƒ Transposons :
Ce sont des fragments d’ADN ‘’sauteurs’’ qui peuvent s’intégrer soit dans le chromosome soit dans des plasmides, en allant de l’un à l’autre [93].

Mécanismes de résistance :

Il existe principalement quatre mécanismes de résistance aux antibiotiques [12]:
ƒ Modification de la cible des antibiotiques:
Les mécanismes enzymatiques et/ou la diminution de la perméabilité, responsables de la résistance bactérienne naturelle, sont les plus fréquents. L’exemple de modification de cible des antibiotiques responsable d’une résistance acquise est celui du Staphylococcus aureus résistant à la méticilline [93].
ƒ Synthèse d’enzymes inactivant les antibiotiques :
La production de pénicillinase ou de céphalosporinase confère une résistance naturelle connue à certaines espèces bactériennes. C’est le cas d’une part des klebsielles vis-à-vis des pénicillines, de l’Enterobacter, Proteus Indole (+), Serratia et d’autre part de Citrobacter freundii vis-à-vis des pénicillines A et des céphalosporines de 1ère génération. Les exemples de sécrétion de pénicillinase responsable de résistance acquise sont ceux des souches d‘entérobactéries, d’hæmophilus et de gonocoques résistantes aux pénicillines [93].
ƒ Diminution de la perméabilité bactérienne :
Les streptocoques et les entérocoques présentent une résistance naturelle aux aminosides par diminution de la perméabilité bactérienne. Les BGN sont ainsi résistantes à la vancomycine et à la Teicoplanine. Il existe par ailleurs une résistance acquise de 10% de Pseudomonas æruginosa à l’imipénème [93].
ƒ Efflux actif hors de la cellule bactérienne :
Ce mécanisme a été observé chez les bactéries à Gram positif tels que les staphylocoques [12].

Choix d’un antibiotique:

La prescription des antibiotiques en réanimation doit intégrer cinq principes : elle doit être efficace, tenir compte du terrain, présenter le meilleur rapport bénéfice/risque, éviter l’émergence des bactéries résistantes et intégrer la notion de coût.
L’objectif de l’antibiothérapie est de réduire la densité de l’inoculum bactérien au site d’infection et d’éviter la diffusion de l’infection à d’autres sites. Cela requiert que l’antibiotique soit adapté au germe, à la localisation de l’infection et qu’il soit rapidement bactéricide. Elle est inadéquate si la molécule choisie n’a pas d’action sur l’agent pathogène ou si les caractéristiques pharmacologiques de la molécule ne sont pas adaptées aux bonnes conditions thérapeutiques [2]. La démarche thérapeutique se fait par étapes successives. Il faut tenir compte de 6 critères de choix de l’antibiotique: il s’agit de critère bactériologique, pharmacologique, individuel (critère lié au patient), toxicologique, écologique et économique. Les 3 premiers critères doivent être impérativement respectés.

Critère bactériologique :

ƒ Pari bactériologique :
Il consiste à présumer avec une forte probabilité de la (ou des) bactérie (s) en cause. Le pari sur le germe et sa sensibilité est un pari qu’il faut gagner impérativement. Les germes responsables sont variables en fonction du site d’infection, des facteurs liés au patient et éventuellement de l’écologie locale. Ce pari implique qu’il faut s’appuyer sur toutes les données cliniques (interrogatoire, examen clinique), paracliniques (examen bactériologique direct) et épidémiologiques. Le site d’infection est sans doute le premier critère qu’il faut considérer. Les agents pathogènes qui sont généralement responsables des infections nosocomiales sont identifiés et classés dans le tableau V selon le site d’infection et leur fréquence globale [2, 65].

Types d’association

Certains antibiotiques doivent toujours être associés en raison du risque élevé de sélection de mutants résistants propre à leur
utilisation: acide fusidique, fosfomycine, rifampicine, fluoroquinolones. Cependant les fluoroquinolones peuvent être utilisées seules dans les infections urinaires non compliquées.

Modes d’administration

La voie d’administration est conditionnée par plusieurs facteurs: la présentation disponible de la molécule, l’urgence thérapeutique, la nature du site infectieux, la possibilité de l’administration orale et le traitement associé (anticoagulants).

Voie orale :

Il existe une très grande variabilité de la biodisponibilité des antibiotiques en fonction des molécules, de l’individu (certains individus sont de mauvais absorbeurs) et, chez un même individu, en fonction de la plénitude ou de la vacuité gastrique (exemple : pénicillines A, macrolides, cyclines). Il faut également tenir compte des possibles interférences d’autres médicaments (anti-acides).
Cette voie est habituellement réservée aux infections peu sévères ou au relais de la voie parentérale [22]. Ses avantages sont : le coût moindre, le respect du capital veineux, l’absence de complication liée au cathétérisme veineux etc.)

Voie parentérale :

Elle est utilisée de préférence pour les infections sévères ou pour des sites particuliers d’infection (os, méningite, cardiovasculaire) ou quand la voie orale n’est pas possible (vomissement, aspiration gastrique, troubles de la conscience). Les doses administrées doivent être maximales d’emblée [14, 50].
ƒ Bolus intraveineux directe :
Il correspond à une injection intraveineuse directe rapide en moins d’une minute. Il donne un pic sérique, mais la décroissance des concentrations sériques est rapide. Les pénicillines G, M et A sont souvent administrées en bolus IVD.
ƒ Injection intraveineuse lente :
C’est une injection qui dure 30 à 60 minutes. Elle est réalisée au moyen d’une seringue électrique. C’est le mode le plus utilisé pour l’administration intraveineuse d’antibiotiques.
ƒ Voie intramusculaire :
La voie intramusculaire est contre-indiquée en cas d’association de traitement anticoagulant à dose curative et de pathologies avec troubles de l’hémostase.
ƒ Voie sous-cutanée :
Son utilisation est exceptionnelle. Elle peut être utilisée pour les aminoglycosides.

Durée de l’antibiothérapie :

Le délai de prise en charge constitue un facteur déterminant du pronostic des états septiques [55].
La réduction de la durée de l’antibiothérapie en réanimation a pour but de diminuer l’émergence des bactéries résistantes par la réduction de la pression de sélection, de limiter les effets secondaires et le coût du traitement. Le risque demeure une rechute de la pathologie. En dehors de certaines situations influant sur la durée de l’antibiothérapie (terrain immunodéprimé, site de l’infection, matériel étranger, virulence du germe), le traitement court est préconisé par la majorité des recommandations [90].
Ainsi pour les pneumopathies communautaires admises en réanimation, l’ATS et la Société européenne de pneumologie préconisent une durée de 7 à 10 jours [66, 88] en dehors des pneumopathies dues à Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae ou Chlamydia pneumoniae.
Les pneumonies nosocomiales sont responsables environs de la moitié des infections acquises dans les services de réanimation et représentent l’une des principales raisons de la prescription d’antibiotiques dans ces unités [23, 11]. La durée optimale du traitement antibiotique qu’elles nécessitent reste mal documentée. Un consensus assez large depuis 1996 recommande de poursuivre les antibiotiques pendant 14 à 21 jours pour certains patients. Il s’agit de patients ayant une atteinte multilobaire, un abcès du poumon, une débilité sévère du terrain, ou lorsque les germes responsables sont associés à de forts taux d’échecs thérapeutiques et de rechutes, en particulier Pseudomonas æruginosa et Acinetobacter baumannii. [74]. Pour la grande majorité des cas le traitement antibiotique limité à 8 jours semble être suffisant [46].
Les péritonites communautaires selon les recommandations de la conférence de consensus de la Société française d’anesthésie réanimation de 2000 doivent être traitées par antibiothérapie pendant 24h à 7 jours. Le traitement des péritonites stercorales généralisées ou diagnostiquées tardivement est le plus long (7 jours). Les péritonites diagnostiquées et opérées précocement sont traitées pendant 5 jours et les péritonites par plaie abdominale avec ouverture du tube digestif opérées précocement sont traitées pendant 24 à 48 heures. [24]. La durée optimale de l’antibiothérapie pour les péritonites nosocomiales n’est pas bien déterminée et varie entre 5 à 15 jours.
Les infections urinaires hautes notamment les pyélonéphrites aigües avec sepsis sévère sont généralement traitées pendant 14 jours.
La durée de traitement des méningites communautaires à Neisseria meningitidis peut être limitée à 5 à 7 jours. Des recommandations récentes issues d’un consensus nord-américain préconisent une durée de traitement de 10 à 14 jours pour une méningite à Streptococcus pneumoniae et de 21 jours pour une méningite à Listeria monocytogenes. [86]. Les méningites post opératoires sont en générale traitées pendant 8 à 15 jours voire 21 jours s’il existe un risque de rechutes particulièrement en cas de présence de streptocoques ou de P. æruginosa [90]. Le traitement médical habituellement recommandé pour les suppurations intracrâniennes se fait en 6 à 8 semaines dont 3 semaines par voie parentérale [85].
L’antibiothérapie des fasciites nécrosantes est fonction du terrain, du site et de la sévérité de l’infection. Elle doit être poursuivie jusqu’à l’arrêt des reprises chirurgicales, l’amélioration clinique et après une apyrexie de 48 à 72 heures [83].
Le traitement des infections liées au cathéter par Staphylococcus aureus est généralement de 14 jours y compris pour les formes non compliquées [90].

Surveillance de l’antibiothérapie :

La surveillance de l’antibiothérapie est systématique au bout de 48-72 heures et porte sur les paramètres cliniques, biologiques, radiologiques et bactériologiques liés à l’infection. Son intérêt est d’optimiser l’utilisation des antibiotiques en réduisant leur impact sur l’écologie locale et sur la flore bactérienne du patient tout en assurant une efficacité sur le germe sensible. Une deuxième réévaluation est préconisée au dixième jour pour apprécier l’efficacité du traitement. La conduite à tenir est fonction de l’évolution clinique et paraclinique au décours de l’évaluation.

Evolution favorable :

En cas de régression des signes cliniques, radiologiques et biologiques d’infection et de négativation des résultats bactériologiques, l’antibiothérapie doit être poursuivie. L’obtention d’une documentation bactériologique doit faire adapter le traitement dans le but de réduire le nombre ou le spectre d’activité des antibiotiques utilisés. La durée d’antibiothérapie indiquée pour la pathologie infectieuse doit être respectée même après la disparition des signes d’infection [2].

Évolution défavorable :

En cas de persistance ou d’aggravation des signes d’infection, de nouveaux prélèvements doivent être réalisés et les bonnes conditions thérapeutiques vérifiées (posologie, voie d’administration, modalités d’administration etc.). Si les prélèvements initiaux restent négatifs, une antibiothérapie de large spectre est entreprise, éventuellement associée à un traitement antifongique et antiviral. Si les prélèvements initiaux étaient positifs, il faut éliminer une erreur d’interprétation de l’antibiogramme ou un résultat bactériologique affecté par une souillure ou un germe colonisant et adapter le traitement. Après 48 heures de traitement, si les résultats reviennent toujours positifs au même germe que celui isolé antérieurement, il faut penser à une résistance. Dans le cas d’un germe différent, il peut s’agir d’une surinfection [2].

Table des matières

Introduction
1ére partie
1. Bases de l’antibiothérapie
1.1. Caractéristiques pharmacocinétiques des antibiotiques
1.1.1. Biodisponibilité
1.1.2. Diffusion tissulaire
1.1.3. Fixation protéique
1.1.4. Demi-vie d’élimination
1.1.5. Métabolisation et voies d’élimination
1.2. Modes d’action, activité antibactérienne et effet thérapeutique
1.2.1. Modes d’action
1.2.2. Activité antibactérienne
1.2.3. Effet thérapeutique
1.3. Classification des antibiotiques
1.3.1. Les bêtalactamines
1.3.2. Les aminosides
1.3.3. Les phénicolés
1.3.4. Les cyclines
1.3.5. Les glycopeptides
1.3.6. les polypeptides
1.3.7 Les macrolides, lincosanides et synergistines
1.3.8. Les quinolones
1.3.9. Les sulfamides et association
1.3.10. Les nitrofuranes
1.3.11. Les imidazoles
1.3.12. Les rifamycines
1.3.13. L’acide fusidique
1.3.14. La fosfomycine
1.4. Résistance
1.4.1. Définitions
1.4.2. Mécanismes de résistance
1.5. Antibiogramme
1.5.1. Définition
1.5.2. Méthodologies
1.5.3. Réponses et interprétation
2. Conduite de l’antibiothérapie
2.1. Indications
2.2. Choix d’un antibiotique
2.2.1. Critère bactériologique
2.2.2. Critère pharmacologique
2.2.3. Critère individuel
2.2.4. Critère toxicologique
2.2.5. Critère écologique
2.2.6. Critère économique
2.3. Association d’antibiotiques
2.3.1. Objectifs de l’association
2.3.2. Indications de l’association d’antibiotiques
2.3.3. Types d’association
2.4. Modes d’administration
2.4.1. Voie orale
2.4.2. Voie parentérale
2.5. Durée de l’antibiothérapie
2.6. Surveillance de l’antibiothérapie
2.6.1. Evolution favorable
2.6.2. Évolution défavorable
2ème partie
1. Patients et méthodes
1.1. Patients
1.1.1. Type d’étude
1.1.2. Durée d’étude
1.1.3. Population étudiée
1.2. Cadre de l’étude
1.3. Méthodologie
1.3.1. Recueil des données
1.3.2. Paramètres étudiés
2. Résultats
.1. Nombre de patients
2.2. Age des patients
2.3. Sexe des patients
2.4. Motif d’hospitalisation
2.5. Bilan infectieux
2.5.1. Données cliniques et biologique
2.5.2. Données de l’imagerie médicale
2.5.3. Infections communautaires et nosocomiales
2.5.4. Données bactériologiques
2.6. Terrains
2.7. Antibiothérapie
2.7.1. Antibiotiques utilisés
2.7.2. Durée de l’antibiothérapie
2.7.3. Adéquation
2.8. Evolution
2.8.1. Evolution à 48-72 H
2.8.2. Evolution à la sortie de la réanimation
3. Discussion
Conclusion
Bibliographie

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