Caractéristiques périnatales des 2 groupes d’enfants

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La dysplasie broncho-pulmonaire (DBP)

Le SDR évolue souvent vers une pathologie respiratoire chronique, la dysplasie bronchopulmonaire (DBP). Cette dernière est communément définie par la persistance d’une oxygénothérapie ou d’un support ventilatoire à 36 SA d’AC. Son incidence reste élevée en dépit d’importantes avancées dans la prise en charge périnatale aux termes très précoces, notamment la corticothérapie anténatale, l’administration de surfactant exogène et l’utilisation de plus en plus large d’un support ventilatoire non invasif (PPCN). Cela s’explique en partie par une prise en charge croissante et une amélioration parallèle de la survie d’enfants très immatures. Son incidence varie selon les centres et la définition utilisée, avec des chiffres pouvant aller de 25% à plus de 75% selon les cohortes. Selon l’étude française EPIPAGE 2, à 36 SA d’AC, r (6). La physiopathologie de la BDP est complexe, résultant de l’action de plusieurs facteurs anté- et post-nataux. De nombreux facteurs de risque sont décrits, tels que le sexe masculin, l’AG de naissance < 28 SA, le petit poids pour l’AG (PAG), l’origine caucasienne, la chorioamniotite, l’absence de corticothérapie anténatale, le tabagisme maternel (7). Une VM prolongée, une exposition prolongée à l’hyperoxie, la dénutrition néonatale, la persistance d’un canal artériel significatif, les évènements infectieux/inflammatoires (infection secondaire, entérocolite ulcéronécrosante (ECUN)) concourent également au développement de la DBP.
L’inflammation joue un rôle déterminant. Elle peut être précoce, dès la période périnatale (SDR sévère, naissance dans un contexte de chorioamniotite…) et/ou secondaire à l’hyperoxie, la VM prolongée et agressive, les épisodes infectieux. L’hyperoxie, avec notamment la production de radicaux libres, l’hypoxémie, le volotraumatisme entrainent l’apparition d’un infiltrat pulmonaire composé de neutrophiles, un oedème alvéolaire et une inflammation pulmonaire.
Cette inflammation entrave l’alvéolarisation et le développement de la vascularisation pulmonaire faisant le lit de la DBP (« neonatal lung injury » hypothesis) (8). La DBP a des conséquences à court et long terme. A court terme elle peut conduire au décès précoce de l’enfant, prolonge la durée d’hospitalisation et s’associe à une plus grande fréquence d’infections secondaires (notamment par le Virus Respiratoire Syncytial (VRS)) et de rétinopathie. A long terme, elle prédispose aux infections respiratoires durant l’enfance et altère de manière permanente les fonctions respiratoires à l’âge adulte. A long-terme, ces enfants sont plus à risque de développer des complications telles que l’hypertension artérielle, l’asthme, la Broncho Pneumopathie Chronique Obstructive (BPCO), ou une dysfonction ventilatoire. Ces complications peuvent conduire vers une insuffisance respiratoire chronique (9). Elle est également associée à un retard des acquisitions psychomotrices et augmente le risque de paralysie cérébrale (10)

Glucocorticoïdes et dysplasie broncho-pulmonaire

Les stratégies médicamenteuses limitant l’inflammation ont montré leur efficacité dans la prévention et le traitement des évènements aigus de la DBP. Les glucocorticoïdes de synthèse administrés par voie systémique sont les principales molécules étudiées. L’efficacité des corticoïdes par voie systémique sur l’inflammation pulmonaire, secondaire à la prématurité et la ventilation invasive, est indéniable mais son utilisation est limitée par ses effets secondaires à court et à long terme, notamment neurocognitifs et sensoriels (11). Les principaux effets secondaires décrits à court terme étant l’hyperglycémie, l’hypertension artérielle, le risque augmenté de perforation digestive et de sepsis secondaire, un ralentissement de la croissance staturo-pondérale, et notamment du périmètre crânien (12). A plus long terme, la corticothérapie est associée à un risque élevé de paralysie cérébrale, de cardiomyopathie hypertrophique et de retard de croissance staturo-pondérale. Les méta-analyses récentes montrent des effets bénéfiques de l’administration précoce de glucocorticoïdes (déxaméthasone ou béthaméthasone) durant la première semaine de vie avec une diminution des échecs d’extubation, une diminution du risque de DBP à 28 jours de vie et à 36 SA d’AC, une diminution du traitement pour persistance du canal artériel et de l’incidence de la ROP (13)..
Mais ce bénéfice est contrebalancé par des effets adverses à court et long terme tels qu’une augmentation des perforations intestinales, des épisodes d’hyperglycémie, de la fréquence de l’hypertension artérielle systématique, de cardiomyopathie hypertrophique et de retard de croissance staturo-pondérale. A long terme, ce traitement est associé à un risque accru de troubles neuro-cognitifs et de paralysie cérébrale (RR 1,42 ; IC 95 % [1,06 – 1,91]) (13). Ces effets sont moindres lors d’une administration tardive avec des doses limitées de glucocorticoïdes (20). En France, selon le rapport de l’AFSSAPS en 2010, la corticothérapie postnatale ne peut être envisagée qu’en traitement de secours, après les trois premières semaines de vie, chez les très grands prématurés dépendants d’une ventilation mécanique, dans le but d’aider à l’extubation ou d’éviter une réintubation secondaire liée à la sévérité de la DBP (14).
D’autres glucocorticoïdes ont été étudiés, tel que l’hémisuccinate d’hydrocortisone. Ce traitement, administré à faible dose, précocement dès le premier jour de vie, et durant environ 10 jours, a été proposé pour prévenir la DBP. Les méta-analyses récentes (15,16) montrent un effet bénéfique modéré sur la survie sans BDP (RR 1,13 ; IC 95 % [1,01 – 1,26]) avec toutefois une augmentation de la prévalence de sepsis secondaires et de perforations digestives (OR 2.50; IC 95% [1.33 – 4.69]); (RR 1,69 ; IC 95% [1.07 – 2.68]). Ses effets adverses, en particulier neurologiques, semblent néanmoins moins sévères que les glucocorticoïdes de synthèse (17).
Enfin, des glucocorticoïdes administrés par voie locale (aérosols) (budésonide, béclométhasone) ont également été évalué chez l’enfant prématuré (18). L’étude de Bassler et al., la dernière en date, , a comparé les effets d’une administration précoce et prolongée de budésonide inhalé dès les vingt-quatre premières heures de vie à un placébo chez 863 enfants d’AG compris entre 23 et 27+6 SA (19–21). Les auteurs ont montré une diminution de l’incidence de la DBP à 36 SA d’AC (RR 0.74; IC 95% [0.60 – 0.91]) mais également une augmentation inattendue de la mortalité chez les enfants ayant reçu du budésonide inhalé. A deux ans, il n’y avait pas d’augmentation des troubles du neuro-développement (21). Une métaanalyse de la Cochrane regroupant 11 essais randomisés ne montrait pas de diminution significative de l’incidence de la DBP chez les patients recevant une corticothérapie inhalée dans les deux premières semaines de vie et son utilisation n’est pas recommandée (22–24).
Dans la revue de la Cochrane publiée en 2017, les auteurs concluent qu’il n’existe aucune preuve que les corticostéroïdes inhalés confèrent des avantages nets par rapport aux corticostéroïdes systémiques. Les glucocorticoïdes inhalés n’ont donc pas leur place dans la prévention ni dans le traitement de la DBP en pratique courante. Parallèlement, les auteurs concluaient qu’il serait intéressant de trouver un meilleur système d’administration garantissant l’acheminement sélectif des corticoïdes inhalés vers les alvéoles distales. Et c’est en cela que l’association surfactant – budésonide est novatrice.

Budésonide combiné au surfactant : morbidité respiratoire à court et moyen terme

Le tableau 2 rapporte les données concernant la morbidité respiratoire à court et moyen terme de ces enfants. La première dose de surfactant était administrée en moyenne entre la 30 et la 40ème minute de vie, et le recours à une deuxième dose de surfactant chez les enfants du groupe « Surfactant + Budésonide » était moins fréquente (p < 0,05).
A court terme : les taux de VM à J3 et à J7 étaient réduits de 49 % et 32 % respectivement (p < 0,05) chez les enfants du groupe « Surfactant + Bud » . La durée de VM durant la 1ère semaine de vie était également plus basse (p < 0,05) (Figure 2). Les paramètres de ventilation et l’évolution de la FiO2 n’étaient pas différents entre les groupes, en revanche les valeurs de pCO2 à J1, J3 et J7 étaient significativement plus basses dans le groupe ayant reçu du budésonide (p < 0,05). (Tableau 3) (Figures 3, 4, 5).
A moyen terme, il n’a pas été mis en évidence de différence concernant la prévalence et la sévérité de la DBP, bien que les résultats tendent vers une diminution des formes sévères de DBP, sans que cela ne soit statistiquement significatif. Néanmoins, les enfants du groupe « Surfactant + Bud » ont reçu moins de corticothérapie post-natale (3,9 % versus 21,6 %, p = 0,01).

Budésonide combiné au surfactant : tolérance

Durant la première semaine, les niveaux de pression artérielle étaient inchangés, sans incidence sur l’utilisation d’agents inotropes, de remplissage vasculaire ou d’hémisuccinate d’hydrocortisone à visée tensionnelle. Le recours à l’insulinothérapie pour l’hyperglycémie de l’enfant prématuré était également comparable (51 versus 41%, p 0,55) (Tableau 4, Figure 6).
Les principales complications de la prématurité sont rapportées dans le tableau 4. Il n’existait pas de différence significative entre les deux groupes d’enfants, notamment pour les hémorragies intra-ventriculaires sévères, les infections secondaires, la rétinopathie sévère, et les pathologies digestives. Le taux de décès était le même. Enfin, sur le plan de la croissance staturo-pondérale, il n’était pas noté de différence significative à 36 SA d’AC, tout au plus un périmètre crânien plus grand dans le groupe « Surfactant + Budésonide » (p 0,02).

Population étudiée

Tous les enfants prématurés nés vivants, entre le 1er août 2017 et le 31 juillet 2020 avec un AG compris entre 23 SA et 27 SA+6, dans le centre périnatal de type III, CHU Conception, Marseille (APHM), et admis dans le service de Réanimation néonatale étaient éligibles. L’ensemble des données de cette étude a été anonymisé. L’étude étant rétrospective, il n’a pas été nécessaire de demander l’avis d’un comité de protection des personnes. Les parents étaient informés et pouvaient s’opposer à tout moment au recueil des données. Cette étude a été soumise à un avis éthique et a reçu un avis favorable du comité d’éthique local.
Les enfants présentant une anomalie chromosomique, une pathologie congénitale ou une malformation broncho-pulmonaire, un RCIU sévère (Z-score < -2DS, selon les courbes de croissance de Fenton), ou une pathologie grave avec instabilité des fonctions vitales (hypotension artérielle sévère, hypoxie sévère, asphyxie périnatale sévère…) ont été exclus des analyses.

Protocole

Deux groupes d’enfants ont été comparés : les enfants nés entre le 1er août 2017 et le 31 décembre 2018 qui recevaient du surfactant seul (groupe « Surfactant »), et ceux nés entre le 1er janvier 2019 au 31 juillet 2020 qui recevaient du surfactant combiné au budésonide (groupe « Surfactant + Bud ») pour la prise en charge du SDR.
En dehors de l’ajout de budésonide, la prise en charge du SDR de l’enfant prématuré dès la salle de naissance ne différait pas d’un groupe à l’autre (37). Celle-ci était en accord avec les recommandations européennes de 2019 (38). En salle de naissance, l’enfant présentant une ventilation spontanée suffisante est stabilisé par une pression positive continue nasale (PPCN), avec un niveau de pression positive de fin d’expiration (PEEP) compris entre 6 et 8 cmH2O. Une ventilation mécanique (invasive) est indiquée selon la sévérité de la pathologie respiratoire, si l’enfant présente une hypoventilation alvéolaire ou si les troubles respiratoires s’aggravent.
Le surfactant est administré dans différentes situations cliniques : (I) état respiratoire nécessitant une intubation naso-trachéale et une VM initiale dès la salle de naissance, (II) enfant initialement pris en charge par une PPCN dont la FiO2 atteint une valeur seuil de 30 % pour maintenir une saturation transcutanée en oxygène (SpO2) cible comprise entre 90 et 94 % ou (III) aggravation rapide avec des apnées > 1/h, acidose respiratoire (pH sanguin < 7.20, pCO2 > 65 mmHg), ou augmentation rapide de la fraction inspirée en oxygène (FiO2). Les modalités d’administration du surfactant (surfactant porcin Poractant alfa (Curosurf® (Chiesi Farmaceutici, Parma, Italie), 200 mg/kg) sont laissées à l’appréciation de l’équipe médicale : de manière classique (intubation naso-trachéale puis ventilation mécanique), par méthode INSURE (Intubation SURfactant et Extubation), ou LISA/MIST (Less ou Minimally Invasive Surfactant Therapy) par un cathéter intra-trachéal. Une administration supplémentaire de surfactant (Curosurf® 100 mg/kg) pouvait être réalisée dans un second temps, à l’appréciation de l’équipe médicale.
A partir du 1er janvier 2019, le protocole incorporait l’addition de budésonide au surfactant administré par voie endotrachéale pour SDR. Le budésonide (1 mg/2 mL, Pulmicort® nebulizing suspension, Astra Zeneca, Lund, Sweden) était administré à une posologie de 0,150 mg/kg (soit 0,3 mL/kg) combiné au surfactant (Curosurf®, 200 mg/kg). Le mélange était réalisé par le personnel médical quelques minutes avant l’administration, au lit du patient. La solution de budésonide est incolore et le mélange surfactant-budésonide est homogène et stable.
Ce traitement n’était pas indiqué pour les enfants présentant un RCIU sévère, ou une instabilité clinique sévère. Une deuxième dose de budésonide combiné au surfactant était proposée dans les formes respiratoires sévères.

Effets pulmonaires de la combinaison surfactant et budésonide dans la prise en charge du SDR de l’enfant prématuré : mécanismes physiopathologiques

Les effets respiratoires de la combinaison surfactant et budésonide chez l’enfant prématuré confirment les données expérimentales utilisant des modèles animaux de SDR (Tableau 6). Dans des modèles d’inhalation méconiale (42–44) et de déficit en surfactant (28), l’ajout de budésonide au surfactant améliore les fonctions respiratoires à H6 chez le lapin. Chez l’agneau prématuré, cette combinaison améliore également les fonctions respiratoires à court terme quel que soit le support ventilatoire (34,41,45,46). Ainsi, en présence d’une VM à haut volume courant (VT 15 ml/kg) et une administration de surfactant (surfactant porcin), l’addition de budésonide améliore la physiologie pulmonaire, réduit l’inflammation pulmonaire et diminue la production de cytokines pro-inflammatoires dans les poumons, le foie et le cerveau en comparaison au placebo (sérum physiologique) (31). Le type de support ventilatoire utilisé semble également influencer les résultats avec un effet potentialisateur du budésonide associé à un support ventilatoire non-invasif : le budésonide induit de meilleures fonctions pulmonaires, une nette diminution du poids des poumons (signe indirect d’oedème pulmonaire), une moindre synthèse de protéines inflammatoires et une élévation des marqueurs de maturation pulmonaire (expression d’aquaporine 5 intervenant dans la résorption du liquide pulmonaire) par rapport aux animaux ventilés de façon invasive. Ces résultats étaient identiques quelle que soit la posologie de budésonide utilisée (0,250 ou 1 mg/kg) (31). Enfin, chez le lapin prématuré, une administration combinée de surfactant et de budésonide (0,250 mg/kg) prévient les lésions broncho-pulmonaires (évaluées à 1 semaine de vie) et préserve le développement  pulmonaire dans un modèle de DBP induite par exposition à une oxygénothérapie prolongée à haute dose (47). Il est à préciser que les doses de budésonide évaluées dans ces protocoles expérimentaux étaient majoritairement de 0,250 mg/kg/dose et que les effets pulmonaires étaient essentiellement évalués à court terme. Il existe ainsi peu de données à moyen terme sur les effets pulmonaires et extra-pulmonaires de ce traitement à moyen terme. De plus, ces protocoles de recherche n’incluaient pas la corticothérapie anténatale alors qu’elle est reconnue comme facteur protecteur de la DBP et qu’elle est effectuée pour la majorité des nouveau-nés prématurés pris en charge actuellement.
Les effets pulmonaires du budésonide résultent de divers processus. L’addition de budésonide au surfactant diminue la synthèse de cytokines pro inflammatoires (IL1β, IL6, IL8…), diminue l’inflammation tissulaire et limite le stress oxydatif. L’ajout de budésonide au surfactant artificiel dans une préparation cellulaire issue de tissu pulmonaire humain (19-23 SA) réduit de manière significative l’expression de gènes et la synthèse de certaines cytokines proinflammatoires (CCL2, IL6, IL8, IL1β) ainsi que d’autres facteurs, connus pour altérer le développement et les fonctions pulmonaires tels que le TGFβ (inhibiteur de la synthèse de surfactant) (33). Ces propriétés anti-inflammatoires ont également été observées chez l’enfant prématuré avec une persistance de la baisse de certaines cytokines à la fin de la première semaine de vie (27). Le budésonide augmente la synthèse de surfactant et accélère certains marqueurs de maturation pulmonaire (AQ5, ENAC,…). Ces effets moléculaires, structurels et fonctionnels semblent liés à la dose de budésonide : en-dessous de 0,100 mg/kg très peu d’effets significatifs sont observés et des doses ≥ 0,500 – 1 mg/kg sont sans effets additionnels. Ces divers processus concourent à une diminution de l’oedème pulmonaire et de meilleurs échanges  alvéolo-capillaires et ainsi de meilleures fonctions respiratoires. La structure et le développement pulmonaire semblent également mieux préservés après administration de budésonide.

Surfactant combiné au budésonide dans la prise en charge du SDR de l’enfant prématuré : tolérance

Dans notre cohorte, l’ajout de budésonide à faible dose au surfactant n’a pas entrainé d’effets indésirables significatifs, notamment sur le plan tensionnel, glycémique et infectieux. Durant les 7 premiers jours de vie, les niveaux de tension artérielle systolique, diastolique et moyenne quotidienne et le recours à un support aminergique (dopamine, noradrénaline, hémisuccinate d’hydrocortisone) n’étaient pas modifiés par l’administration de budésonide. Le recours à une insulinothérapie pour contrôle glycémique n’était pas plus important chez ces enfants également. Les complications néonatales de la prématurité en particulier les infections et les hémorragies cérébrales n’étaient pas augmentées dans le groupe « Surfactant + Bud ». Enfin, la croissance staturopondérale était conservée.
Nos résultats sont en accord avec la littérature. Dans leur étude, Yeh et al (27) ne rapportaient aucun effet délétère à court terme (28 jours) sur la glycémie, la tension artérielle, l’équilibre hydro-électrolytique et la croissance. Pour rappel, dans leur étude pilote publiée en 2008, ils avaient décrit une hausse transitoire des tensions artérielles (25). Heo et al. (48) ne retrouvaient pas de modification de la prévalence des complications de la prématurité mais ils n’avaient pas relevé les glycémies, ni les tensions artérielles. Moschino et al. décrivaient une diminution du recours au soutien aminergique durant les 5 premiers jours de vie dans le groupe ayant reçu du budésonide (11,1% vs 50%, p 0,03).
Concernant le devenir à plus long terme, les quelques données disponibles dans la littérature portent sur 2 études cliniques qui ne retrouvaient pas de différence sur le développement psychomoteur à 4-6 mois et 18-22 mois d’AC (27,49).

Table des matières

ABSTRACT
I. INTRODUCTION
I.1. Le syndrome de détresse respiratoire (SDR)
I.2. La dysplasie broncho-pulmonaire (DBP)
I.3. Glucocorticoïdes et dysplasie broncho-pulmonaire
I.4. Combinaison surfactant et Budésonide
II. OBJECTIF DE L’ÉTUDE
III. MATÉRIEL ET MÉTHODE
III.1. Population étudiée
III.2. Protocole
III.3. Définition des variables
III.4. Statistiques
IV. RÉSULTATS
IV.1. Caractéristiques périnatales des 2 groupes d’enfants
IV.2. Budésonide combiné au surfactant : morbidité respiratoire à court et moyen terme
IV.3. Budésonide combiné au surfactant : tolérance
V. DISCUSSION
VI. CONCLUSION
VII. ANNEXES
VIII. RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES

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