Soutenance mémoire
Généralités
Épidémiologie
Le glioblastome est la tumeur cérébrale maligne la plus fréquente chez l’adulte. Son incidence est en hausse (1) et représente environ 3000 nouveaux cas par an en France, soit 4 cas pour 100 000 habitants, et 250000 nouveaux cas par an dans le monde. Cette tumeur peut survenir chez l’enfant comme chez l’adulte, mais l’incidence augmente avec l’âge, avec un âge médian au diagnostic de 65 ans chez l’homme et 67 ans chez la femme en 2018. Les glioblastomes prédominent chez l’homme avec un sex-ratio de 1.6. Son pronostic est sombre avec une survie médiane d’environ 14 mois (2)(3) et une survie à 5 ans de 10% (4,5). Les facteurs de risque sont aujourd’hui peu connus ; l’exposition aux rayonnements ionisants est actuellement le seul qui a pu être démontré (6) mais certains facteurs génétiques semblent également impliqués, comme les syndromes de prédisposition génétique héréditaire tels que la Neurofibromatose de type 1 (NF1), le syndrome Li-Fraumeni ou la sclérose tubéreuse de Bourneville (6). Le glioblastome est une tumeur agressive, de croissance rapide, dont le diagnostic doit être réalisé le plus précocement possible.
Diagnostic
Le diagnostic est le plus souvent réalisé au décours de la survenue de symptômes neurologiques, tels que l’apparition d’une crise d’épilepsie inaugurale, d’un déficit moteur ou sensitif, de céphalées ou de la survenue d’un syndrome d’hypertension intracrânienne. L’examen de référence pour caractériser au mieux la tumeur est l’IRM cérébrale, réalisée avec plusieurs séquences d’acquisition (T1,T1 avec injection de gadolinium, T2 et T2 Flair), et d’autres séquences plus spécifiques telles que la perfusion, la diffusion ou la spectroscopie. Elle permet de spécifier la localisation de la tumeur, sa taille, l’envahissement des structures neurologiques adjacentes ainsi que la présence d’une composante hémorragique ou d’un œdème cérébral. Les principales caractéristiques radiologiques du glioblastome sont celles d’une lésion hémisphérique, de densité et de signal spontanément hétérogène, avec la présence d’un œdème péri-lésionnel et d’une composante nécrotique intra-tumorale.
Il existe une prise de contraste quasi constante, ainsi qu’un hypersignal intense en séquence de perfusion, témoignant de la néoangiogenèse tumorale. L’IRM cérébrale et les caractéristiques radiologiques de la tumeur permettent d’évoquer le diagnostic de glioblastome mais pas d’éliminer avec certitude un diagnostic différentiel tel qu’une métastase cérébrale ou un lymphome cérébral, devant certaines caractéristiques radiologiques pouvant être communes. Le diagnostic repose systématiquement sur un examen anatomopathologique et une analyse en biologie moléculaire du tissu tumoral. Cela nécessite une prise en charge neurochirurgicale et peut être réalisée soit par biopsie cérébrale, soit par exérèse partielle ou totale de la tumeur. Le choix de l’une ou l’autre des techniques dépend de la localisation tumorale et de l’envahissement des structures adjacentes. La prise en charge par exérèse sera décidée si elle est réalisable sans entrainer de séquelles neurologiques irréversibles au décours de l’intervention.
Caractéristiques histologiques et moléculaires du glioblastome
Le glioblastome, qui se développe à partir de cellules astrocytaires, fait partie des tumeurs dites gliales ou gliomes, qui se développent aux dépens des cellules gliales, astrocytes ou oligodendrocytes. Les tumeurs gliales ne métastasent que très rarement en dehors du système nerveux central. Les principales caractéristiques permettant de définir les différents grades histologiques sont le caractère infiltrant des cellules, la présence ou non d’une prolifération endothélio-capillaire, la présence ou non de nécrose et le nombre le nombre de mitoses cellulaires. Le glioblastome, tumeur de plus haut grade (grade 4) est caractérisé spécifiquement par la présence de nécrose, et d’une prolifération endothélio-capillaire (7). L’essor de la biologie moléculaire, et l’identification des altérations génomiques impliquées dans la genèse du glioblastome, ont permis l’émergence d’une nouvelle classification histomoléculaire WHO 2021 CNS5 (8). Les principales altérations moléculaires recherchées telles que les mutations des gènes IDH1/2, la délétion 1p/19q et CDKN2A, la perte d’ATRX et l’amplification EGFR, permettent aujourd’hui de classer les gliomes (astrocytomes versus oligodendrogliomes) et d’en établir le grade. En effet, la présence d’au moins une des trois altérations parmi une mutation du promoteur du gène TERT, une amplification du gène EGFR ou, le gain du chromosome 7 associée à une perte du chromosome 10, permet d’établir le diagnostic de glioblastome dit moléculaire en l’absence des critères histomorphologiques du glioblastome.
Cette nouvelle classification a également redéfini le « glioblastome IDH muté » en « astrocytome de grade 4 IDH muté » associant le caractère muté du statut IDH à un meilleur pronostic. Le glioblastome est aujourd’hui, par définition au niveau moléculaire, IDH sauvage et associé à un moins bon pronostic.
Facteurs pronostics ou prédictifs
Les paramètres cliniques démontrés comme étant de bon pronostic sont un âge < 60 ans, un Indice Performance Karnofsky > 70% et l’absence de déficit neurologique ou cognitif au moment du diagnostic (10). D’un point de vue moléculaire, certaines altérations sont elles aussi associées à un pronostic différent et sont intégrés dans la nouvelle classification 2021 des tumeurs cérébrales, comme la délétion CDKN2A, associée à un moins bon pronostic (11). Le statut MGMT, méthylation ou non du promoteur du gène MGMT, est lui corrélé à une meilleure prédiction de réponse au traitement par témozolomide (alkylant) ou lomustine (alkylant nitrosourée) en cas de méthylation (11) (12). L’enzyme MGMT annihile l’effet des alkylants, ce qui explique une meilleure efficacité de ceux-ci lorsque son promoteur est méthylé et l’expression du gène diminuée.
Prise en charge thérapeutique
Le traitement standard de première intention du glioblastome est aujourd’hui basé sur une prise en charge chirurgicale optimale, suivie d’une association de radiothérapie cérébrale et d’une chimiothérapie par témozolomide (13). Celui-ci a démontré une supériorité de l’association de la radiothérapie à la chimiothérapie en comparaison avec la radiothérapie seule. Le traitement est décidé lors d’une Réunion de Concertation Pluridisciplinaire et dépend de différents paramètres cliniques et radiologiques.
La chirurgie
L’exérèse tumorale complète, lorsqu’elle est réalisable, représente la prise en charge initiale optimale du glioblastome (14) . Celle-ci est décidée en fonction de critères cliniques tels que l’âge, l’état général du patient et ses comorbidités mais surtout de l’opérabilité de la tumeur selon des critères anatomiques. Il s’agit de permettre une exérèse la plus large possible, sans léser les zones cérébrales fonctionnelles. La réalisation d’une exérèse en marge saine reste difficile à obtenir compte tenu de la difficulté d’évaluation de l’infiltration tumorale dans le parenchyme cérébral en per-opératoire. La chirurgie est considérée complète en cas de disparition de la prise de contraste sur l’IRM réalisée en post-opératoire et comme partielle lorsque moins de 90% de la tumeur a été réséquée. La prise en charge chirurgicale initiale ainsi que la qualité de l’exérèse constituent un critère pronostique majeur pour les patients traités pour un glioblastome. Il a été démontré un bénéfice en survie d’une prise en charge initiale par exérèse tumorale, d’autant plus lorsqu’elle est complète (15,16). Lorsque l’exérèse tumorale n’est pas envisageable, une biopsie cérébrale à visée diagnostique est réalisée.
La radiothérapie
La radiothérapie doit être débutée entre 2 et 6 semaines après l’intervention chirurgicale. Elle consiste en l’irradiation d’un volume préalablement définit après réalisation d’une IRM cérébrale. Sont définis des volumes dits volume tumoral macroscopiques (GTV) et volume cible anatomique (CTV), délinéés à l’aide de l’IRM pré-thérapeutique. La technique d’irradiation de référence pour le traitement du glioblastome est l’irradiation par modulation d’intensité (IMRT), délivrant un total de 60 Gy en 30 séances de 2 Gy (13) sur le volume CTV définit, qui prend en compte l’infiltration tumorale microscopique.
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Table des matières
INTRODUCTION
1. GENERALITES
A. Epidémiologie
B. Diagnostic
C. Caractéristiques histologiques et moléculaires du glioblastome
D. Facteurs pronostics ou prédictifs
E. Prise en charge thérapeutique
a. La chirurgie
b. La radiothérapie
c. La chimiothérapie
d. Traitement par Tumor Treatment Fields
e. Modalités de suivi
f. Définition et prise en charge de la progression carcinologique
g. Les limites de la pratique actuelle
2. BIOPSIE LIQUIDE EN ONCOLOGIE MEDICALE
A. Modalités de la biopsie liquide en oncologie médicale
B. Applications de la biopsie liquide en oncologie médicale
3. BIOPSIE LIQUIDE EN NEURO-ONCOLOGIE
A. Modalités et applications
B. Objectifs de l’étude
ARTICLE
INTRODUCTION
METHODS
RESULTS
DISCUSSION
CONCLUSION
SUPPLEMENT DATA
PUBLICATIONS
REFERENCES DE L’INTRODUCTION
RESUME
