Caractéristiques d’une cellule tumorale

Une cellule est dite « transformée » lorsqu’elle possède certaines caractéristiques spécifiques. L’apparition de telles particularités s’explique par l’altération de gènes (proto-oncogènes) qui habituellement régulent la prolifération et la croissance cellulaire. L’activation de ces gènes altérés aussi appelés oncogènes favorise l’apparition d’erreurs génétiques et donc de tumeur tout comme l’inactivation de gènes appelés « gènes suppresseurs de tumeurs ».

En effet, les cellules tumorales sont morphologiquement différentes des cellules saines, car elles sont arrondies avec un noyau plus volumineux et elles sont plus réfringentes à l’examen microscopique. De plus, ces cellules ont la capacité de proliférer même en l’absence de facteurs de croissance. Sur des modèles in vitro de culture cellulaire, les cellules perdent leurs capacités d’inhibition de contact et donc elles ne stoppent pas leurs proliférations au contact des autres cellules. De plus, ces cellules ont acquis la capacité d’induire des tumeurs chez des animaux immunotolérants.

Les cellules cancéreuses ont un phénotype dit « malin ». En effet, elles ont acquis des propriétés métastatiques et invasives ainsi qu’une capacité à la néovascularisation et à l’immortalisation. De plus, elles ont perdu leurs capacités à l’apoptose ainsi que leurs mécanismes de rétrocontrôle antiprolifératif donc elles peuvent croître de façon autonome indépendamment des signaux prolifératifs (20). Ces cellules tumorales ont ainsi acquis, par mutations génétiques, des avantages sélectifs de croissance et la faculté d’échapper au contrôle de prolifération cellulaire. Le patrimoine génétique de ces cellules est conservé de cellule mère en cellule fille.

Cancérogenèse

La cancérogenèse correspond à l’ensemble des étapes qui permettent de conduire à la transformation d’un tissu physiologiquement sain en tissu cancéreux. Une seule cellule modifiée peut engendrer la formation d’une tumeur. En revanche, dans la plupart des cas, plusieurs mutations d’un ou plusieurs gènes sont nécessaires pour aboutir à une tumeur et cela se produit au cours de nombreuses années. Ceci pourrait expliquer la prédominance des cancers chez les personnes âgées.

La première étape est appelée « initiation » et correspond à l’apparition d’une mutation non corrigée au sein d’une cellule, spontanée ou liée à l’exposition à un carcinogène chimique ou viral. Cela permet la transformation d’une cellule saine en cellule cancéreuse ayant les caractéristiques des cellules tumorales développées précédemment.

Ensuite, la cellule tumorale va se diviser et donner naissance à un clone de cellules altérées possédant toutes le même patrimoine génétique que la cellule d’origine. C’est la « promotion ». Au cours de cette étape débute également l’angiogenèse définie comme le développement de nouveaux vaisseaux à partir du réseau vasculaire existant. Elle sera développée dans la partie suivante car elle joue un rôle important dans le développement tumoral et la dissémination métastatique. L’étape qui se déroule ensuite est la « progression », correspondant à l’augmentation du nombre de cellules créées ce qui engendre une augmentation du volume de la tumeur. Cette étape ne peut se produire que si la tumeur est correctement irriguée et dépend donc de l’angiogenèse.

Enfin, après développement de la tumeur, des cellules tumorales migrent dans les néo-vaisseaux et envahissent de nouveaux territoires de l’organisme. Il y a formation de métastases : cela correspond à l’étape appelée « invasion » (figure 10).

Thérapies ciblées des cancers

Les premiers traitements anticancéreux mis en place datent de la plus haute Antiquité. En effet à cette époque, l’origine et le mécanisme d’action des tumeurs cancéreuses étaient encore inconnus mais des médecins effectuaient pourtant des exérèses, mettaient en place des emplâtres ou bien utilisaient la cautérisation pour tenter de traiter ces tumeurs. A partir de la seconde moitié du XIXème siècle, la radiothérapie fit ses débuts, puis la chimiothérapie émergea vers les années 1930.

Les résultats obtenus n’étant cependant pas totalement satisfaisants, la recherche continua et s’orienta tout particulièrement vers des thérapies dites « ciblées ». L’idée générale étant de rechercher des gènes ou des fonctions responsables d’apparitions de tumeurs cancéreuses et de les cibler à l’aide d’un traitement afin d’en bloquer les effets. Les premiers médicaments utilisant le ciblage au niveau moléculaire sont le 5-FU®, inhibant la thymidilate synthétase, et le Méthotréxate®, inhibant de son côté la dihydrofolate réductase. Dans les deux cas, la synthèse de l’ADN s’en voit ainsi bloquée mais ces cibles sont malheureusement communes à toutes les cellules, même si elles sont présentes en plus grand nombre dans les cellules fortement engagées dans la prolifération comme les cellules tumorales.

Cependant ce critère reste faiblement sélectif pour épargner les tissus sains notamment ceux ayant une intensité mitotique intense comme l’intestin, la moelle osseuse, la peau et les muqueuses, etc. Des cibles plus spécifiques des types de tumeur sont donc recherchées (figure 11). Nous pouvons citer notamment le récepteur HER-2 reconnu par un anticorps monoclonal : Herceptin® trastuzumab. Le récepteur HER-2 n’est présent qu’à la surface des cellules du sein et de l’ovaire et il est surexprimé dans environ 20 % des cancers du sein d’après l’étude de Salmon 1989 (51). L’inhibiteur de tyrosine kinase Glivec® imatinib inhibe, quant à lui, l’activité tyrosine kinase d’une protéine oncogénique n’existant que dans la leucémie myéloïde chronique.

Les molécules anti-angiogéniques ciblent, de leur côté, les vaisseaux sanguins néoformés indispensables aux cellules tumorales afin de couvrir leurs besoins métaboliques anormalement élevés. On peut nommer notamment Avastin® bevacizumab, un anticorps monoclonal dirigé contre le VEGF et largement utilisé dans les cancers coliques métastasés.

Mécanismes d’action

Le vandétanib (figure 23), également nommé ZD 6474, est un inhibiteur de tyrosine kinase ciblant le VEGFR-2 et 3, rearranged during transfection receptor ou RET et EGFR. Il a été approuvé en 2011 par la FDA pour la prise en charge des cancers médullaires de la thyroïde métastatiques ou avancés non éligibles à la chirurgie. Le cancer de la thyroïde est fréquent, 60 000 nouveaux cas diagnostiqués par an aux Etats-Unis d’Amérique.

Cependant les décès sont rares. Dans un essai clinique de phase III ZETA impliquant 331 patients en 2012, le vandétanib a montré une différence de survie sans progression hautement significative: une réponse positive a été observée chez 45 % des patients recevant vandétanib contre 13% recevant le placebo. La voie du VEGF joue un rôle important dans le cancer de la thyroïde et de nombreuses autres tyrosines kinases sont activées dans cette maladie d’où l’intérêt d’utiliser des inhibiteurs de protéine kinase multiples. Le cancer médullaire de la thyroïde (CMT) représente 5 à 8 % des cancers de la thyroïde et a pour origine les cellules C de la thyroïde produisant une hormone « la calcitonine ». Environ 75% des cas sont sporadiques et 25 % héréditaires.

Ces derniers sont également appelés « Néoplasie Endocrinienne Multiple de type 2 » ou NEM2. Les mutations du gène RET somatiques sont présentes dans près de 6 % des cas sporadiques et on retrouve dans 95 % des cancers héréditaires des mutations germinales de RET (105). L’activité thérapeutique de vandétanib est probablement due à l’inhibition de RET, une tyrosine kinase hyperactivée par des mutations dans le cancer médullaire de la thyroïde.

Le proto-oncogène RET code pour un récepteur de tyrosine kinase activé par les ligands de la famille de facteur neurotrophique dérivés de la lignée des cellules gliales (GDNF) comme neurturine, artémine et perséphine. Des mutations aboutissant à une hyperactivation de RET sont impliquées dans le CMT comme la mutation M918T RET impliquée dans des CMT sporadique et des NEM2. La voie de signalisation RET est essentielle pour le développement, la survie, et la régénération de nombreuses cellules neuronales notamment pour le système nerveux entérique et sympathique et les reins.

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Table des matières

INTRODUCTION
I. GENERALITES
I.1. Physiopathologie générale
I.1.1. Cycle cellulaire d’une cellule saine
I.1.1.1. Phases du cycle de division cellulaire
I.1.1.2. Régulation du cycle cellulaire
I.1.1.3. Points de contrôle du cycle cellulaire
I.1.1.4. Transition G0/G1
I.1.1.5. Voie de signalisation PI3k/AKT/mTOR
I.1.1.6. Apoptose
I.1.2. Cellules tumorales
I.1.2.1. Caractéristiques d’une cellule tumorale
I.1.2.2. Cancérogenèse
I.1.2.3. Angiogenèse
I.1.3. Les gènes impliqués dans le développement des cancers
I.1.3.1. Oncogènes
I.1.3.2. Gènes suppresseurs de tumeurs
I.2. Facteurs de risque et prévention
I.2.1. Tabac
I.2.2. Alimentation et activité physique
I.2.2.1. Alimentation
I.2.2.2. Surpoids et obésité
I.2.2.3. Activité physique
I.2.2.4. Les recommandations pour la prévention du cancer
I.2.3. Alcool
I.2.4. Infections virales et bactériennes
I.2.5. Expositions aux cancérogènes
I.2.6. OEstrogènes
II. TRAITEMENTS
II.1. Thérapies ciblées des cancers
II.2. Inhibiteurs de tyrosine kinase
II.2.1. Récepteurs à activité tyrosine kinase
II.2.1.1. Mécanismes moléculaires des récepteurs à activité tyrosine kinase
II.2.1.2. Les récepteurs de facteurs de croissance épidermique : HER
II.2.1.3. Les récepteurs du facteur de croissance des cellules souches : KIT
II.2.1.4. Les récepteurs du facteur de croissance dérivé des plaquettes : PDGFR
II.2.1.5. Les récepteurs des facteurs de croissance des endothéliums vasculaires : VEGFR
II.2.1.6. Les tyrosines kinases Janus Kinases : JAK
II.2.2. Pharmacologie des inhibiteurs de tyrosine kinase et effets secondaires
II.2.2.1. Glivec® imatinib
II.2.2.2. Sprycel® dasatinib
II.2.2.3. Tasigna ® nilotinib
II.2.2.4. Sutent® sunitinib
II.2.2.5. Nexavar ® sorafénib
II.2.2.6. Caprelsa® vandétanib
II.2.2.7. Tarceva® erlotinib
II.2.2.8. Iressa® géfitinib
II.2.2.9. Tyverb® lapatinib
II.2.2.10. Jakavi® ruxolitinib
II.3. Effets secondaires des inhibiteurs de tyrosine kinase
III. APPLICATION A L’OFFICINE : PRISE EN CHARGE DES EFFETS SECONDAIRES DES ITK
III.1. Affections du tissu cutané et du tissu sous-cutané
III.1.1. Syndrome main-pied ou syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire
III.1.2. Stomatite et mucite
III.1.3. Eruption cutanée, prurit, rash photosensibilisation
III.1.4. Ongles
III.1.5. Alopécie
III.1.6. Sécheresse oculaire et conjonctivite
III.1.7. Sécheresse buccale et dysgueusie
III.2. Affections gastro-intestinales
III.2.1. Diarrhée
III.2.2. Nausée et vomissement
III.3. Troubles généraux
III.3.1. Fatigue, asthénie et insomnie
III.3.2. Douleurs musculosquelettiques et crampes
CONCLUSION
ANNEXES
BIBLIOGRAPHIE